Immuunrespons bij COVID-19: wat is het volgende?

De coronavirusziekte 2019 (COVID-19) is al meer dan twee jaar een wereldwijde pandemie en heeft nog steeds op ongekende wijze invloed op onze dagelijkse levensstijl en kwaliteit. Een beter begrip van immuniteit en de regulering ervan als reactie op SARS-CoV-2-infectie is dringend nodig. Op basis van de huidige literatuur beoordelen we hier de verschillende virusmutaties en de evoluerende ziektemanifestaties, samen met de veranderingen van de immuunresponsen, met specifieke aandacht voor de aangeboren immuunrespons, extracellulaire neutrofielenvallen, humorale immuniteit en cellulaire immuniteit. Verschillende soorten vaccins werden vergeleken en geanalyseerd op basis van hun unieke eigenschappen om specifieke immuniteit op te wekken. Verschillende therapeutische strategieën zoals een antilichaam, antivirale medicijnen en ontstekingsbeheersing werden besproken. We voorspellen dat met de beschikbare en voortdurend opkomende nieuwe technologieën, krachtigere vaccins en toedieningsschema's, effectievere medicijnen en betere volksgezondheidsmaatregelen de COVID-19 pandemie binnenkort onder controle zal zijn.

voordelen van cistanchesupplement - hoe het immuunsysteem te versterken

FEITEN

1. SARS-CoV-2-infectiegerelateerde immuunreacties staan ​​centraal in de pathogenese van COVID-19.

2. Aangeboren immuunsystemen detecteren viraal RNA via TLR3, TLR7 en RIG-1 en hyperactiveren aangeboren immuunreacties.

3. Ontregelde formaties van extracellulaire neutrofielen (NET) veroorzaken immuuntrombose en verergeren ontstekingen in de longen van patiënten met COVID-19.

4. Lymfocytopenie veroorzaakt door apoptose en vorming van syncytie bevordert de progressie van COVID-19. 5. SARS-CoV-2-vaccins konden infecties vaak niet blokkeren, maar bieden immuniteit om de ernst van de ziekte te verminderen.

OPEN VRAGEN

1. Hoe kan het belang van specifieke CD8+ T-cellen in de immuniteit tegen SARS-CoV-2 worden bepaald?

2. Hoe zal de COVID-19 pandemie eindigen? Zal COVID-19 endemisch worden?

3. Hoe zal de Omicron-variant evolueren? Welke immuuneigenschappen zal de volgende variant hebben?

4. Zal de door vaccinatie en natuurlijke infecties opgebouwde kudde-immuniteit de overdracht van het SARS-CoV-2-virus beëindigen?

Pandemische infectieziekten hebben de menselijke samenleving meerdere malen verwoest, waaronder de tijden van de ‘Pest van Athene’ (meer dan 100.000 sterfgevallen in 430 v.Chr.), Yersinia pestis (50 miljoen doden in 1340) of de ‘Spaanse griep’. "(50 miljoen doden in 1918). Deze omvatten ook verschillende virusziekten zoals HIV (40 miljoen sterfgevallen in 1980–2000), H1N1 "varkensgriep" (300.000 sterfgevallen in 2009), gele koorts, zika, ebola, SARS, MERS en het huidige coronavirus. ziekte 2019 (COVID-19) veroorzaakt door Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2 (SARS-CoV-2). Desondanks zijn er meer dan twee jaar verstreken sinds de eerste verschijning van COVID-19, en worden de levensstijl, de economische activiteiten en het sociale gedrag van onze wereld nog steeds beïnvloed door deze pandemie [1]. Met ruim 500 miljoen bevestigde gevallen van COVID-19 (meer dan 6% van de wereldbevolking) en ongeveer 6,5 miljoen sterfgevallen wereldwijd vertoont het veroorzakende virus, SARS-CoV-2 [2–6], een snel groeiende genealogie rechtvaardigt nu een classificatie voor ten minste 13 varianten en lijkt endemisch te worden, met mutaties aan de N-terminus en het receptorbindende gebied, waaronder p.Glu484Lys, gevonden in de gevaarlijkste varianten [7], figuur 1. De varianten van zorg (VoC) waren Alpha, Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2) en Omicron (B.1.1.529), waarbij Delta en Omicron de meest alarmerende waren degenen [8]. Vreselijk genoeg is er een nieuwe variant met de Delta-backbone en Omicron-spike ontstaan ​​[9]. Er is grote vooruitgang geboekt bij het beheersen van de COVID-19-pandemie, maar veel van de inspanningen zijn nog steeds gericht op het verminderen van de infectie en de ernst van de ziekte door vaccinatie (meer dan 11 miljard toegediende vaccindoses) [10–12], die af en toe enkele nadelige effecten [13]. In de tussentijd neigt het virus te evolueren naar varianten met hoge transmissie en lage pathogeniteit [14]. Helaas is het vrijwel zeker dat het virus nieuwe mutaties zal krijgen, mogelijk met een hogere pathogeniteit. Hier bespreken we de yin en yang van aangeboren en adaptieve immuniteit van acute SARS-CoV-2-infectie en leggen we de nadruk op openstaande vragen.

Fig. 1 Het mutatielandschap van de spike-eiwitten van geselecteerde SARS-CoV-2-varianten. Het bovenste paneel toont de mutatieprofilering en de prevalentie van spike-eiwitten in 13 SARS-CoV-2-lijnen die een Griekse aanduiding hebben gekregen, en 7 onlangs opduikende SARS-CoV-2-varianten met publieke aandacht. De ouderlijnen van de nieuwe SARS-CoV-2-varianten worden weergegeven in de tabel. De onderste afbeeldingen tonen het zij- en bovenaanzicht van de 3-dimensionale structuur voor het Omicron-spike-eiwit met in kaart gebrachte mutatie-aminozuren [170]. Opmerking: De invoegmutaties zijn niet geprofileerd.

ONDERLIGGENDE ONTSTEKINGSOMSTANDIGHEDEN EN ERNST VAN DE INFECTIE

De meerderheid van de mensen die besmet zijn met SARS-CoV-2 ervaart milde tot matige luchtwegaandoeningen, waaronder koorts, hoesten, kortademigheid, spierpijn, hoofdpijn, verlies van smaak en reuk, keelpijn, congestie of loopneus; terwijl sommigen ernstig ziek worden en medische hulp nodig hebben, vooral ouderen en mensen met onderliggende medische aandoeningen zoals hart- en vaatziekten, diabetes, chronische luchtwegaandoeningen of kanker [15]. Het is duidelijk dat de ontstekingsaandoeningen, evenals de immuunstatus van patiënten, van cruciaal belang zijn bij het bepalen van het verloop van de ziekteprogressie [12]. De overledenen onder COVID-19-patiënten vertoonden een sterke associatie met leeftijd [1]. De groep van 30 jaar of jonger had minder sterfgevallen, terwijl de groep van 65 jaar of ouder een dramatisch hoge sterfte vertoonde (Data.CDC.gov). In de meeste landen werden meer sterfgevallen waargenomen bij geïnfecteerde mannen dan bij geïnfecteerde vrouwen [16]. Een hoger sterftecijfer voor COVID-19 werd ook waargenomen bij rokers, zwaarlijvige personen en patiënten die leden aan chronische nierziekten, hart- en vaatziekten of kanker [17]. De grootste verandering in het sterftecijfer houdt verband met de recente verschijning van de Omicron-variant, die zeer overdraagbaar is met een sterftecijfer dat lager is dan bij andere VoC [18, 19]. Uiteraard kan deze verandering in het sterftecijfer te wijten zijn aan het succes van de vaccinatie. Er is zelfs gerapporteerd dat onder de niet-gevaccineerden, vooral degenen ouder dan 75 jaar, de sterfte nog steeds zeer hoog is [20]. Als vliegende zoogdieren zijn vleermuizen een superdierenriemreservoir van virussen, vooral coronavirussen. Vleermuizen hebben echter een uniek immuunsysteem dat goed uitgebalanceerd is tussen verdediging en immuuntolerantie, waardoor ze geen pathologische veranderingen kunnen ontwikkelen na een virale infectie. Ze hebben de constitutieve expressie van interferonen (IFN's), door interferon gestimuleerde genen en verschillende hitteschokeiwitten verbeterd. Aan de andere kant hebben vleermuizen de stimulator van interferongenen (STING) verminderd en het pyrinedomein van de NLR-familie met 3 (NLRP3) inflammasoom onderdrukt [21]. In tegenstelling tot vleermuizen zijn mensen niet volledig resistent tegen bepaalde coronavirusinfecties [21]. Het is interessant om op te merken dat, in tegenstelling tot infecties met andere virussen zoals pokken, mazelen of hondsdolheid, de blootstelling aan SARS-CoV-2, vooral met de Omicron-variant, van personen die een vaccin hebben gekregen of zijn hersteld van een eerdere infectie met andere varianten zou ziekte tot gevolg kunnen hebben, maar met mildere of geen symptomen [22]. Een dergelijke ontduiking van het immuunsysteem maakt de eliminatie van het virus moeilijker. Genetische variatie in het SARS-CoV-2-virus draagt ​​zeker in belangrijke mate bij aan onvolledige immuunbescherming. De meeste onderzoeken tot nu toe ondersteunden krachtig het idee dat SARS-CoV-2 de circulerende bloedleukocyten niet infecteert, omdat deze de SARS-CoV-2-receptor, het angiotensine-converting enzyme 2 (ACE2), niet tot expressie brengen. Een zeer recente studie [23] suggereerde dat tot 6% van de bloedmonocyten met het virus geïnfecteerd kan zijn, maar dit vereist verdere bevestiging. Een andere belangrijke factor is dat de mucosale SARSCoV-2-specifieke IgM en IgA zeer snel vervallen [24]. Het is ook mogelijk dat virusneutralisatie alleen kan worden bereikt door de receptorbindende domein (RBD)-specifieke antilichamen en dat de RBD verborgen wordt door eiwitvouwing tot vlak voor binding aan ACE2 [25].

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

AANGEBOREN IMMUNITEIT

Uit talloze onderzoeken van de afgelopen twee jaar is gebleken dat het aangeboren immuunsysteem een ​​cruciale verdediger is tegen SARSCoV-2. In de beste gevallen elimineert aangeboren immuniteit SARS-CoV-2 zonder activering van het adaptieve immuunsysteem, waardoor een zogenaamd ‘nooit-COVID’-cohort ontstaat. Dit idee wordt sterk ondersteund door een onlangs gelanceerde humane SARS-CoV-2 challenge-studie (NCT04865237), waarin 36 jonge gezondheidsvrijwilligers intranasaal werden toegediend met 10 TCID50 SARS-CoV-2/ human/GBR/ 484861/2020 (een D614G die pre-alfa wildtype virus bevat; Genbank toegangsnummer OM294022). Verrassend genoeg bleven 16 vrijwilligers (~44,4%) niet geïnfecteerd na de opzettelijke blootstelling aan SARS-CoV-2. Hun C-reactieve proteïne (CRP), SARS-CoV-2 neutraliserend antilichaam en piek-specifiek IgG blijven negatief, met uitsluiting van de bijdrage van adaptieve immuuncellen aan dergelijke bescherming [26]. De aangeboren immuunverdedigers kunnen echter ook schadelijk worden als ze op ongepaste wijze worden geactiveerd tijdens SARSCoV-2-infecties [27].

CELLULAIRE AANGEBOREN IMMUNITEIT

Genetisch bewijs geeft aan dat celgemedieerde aangeboren immuniteit een sleutelrol speelt bij de resistentie tegen COVID-19 en bij de pathogenese van ernstige ziekten [28-30]. Genen die een sleutelrol spelen, zijn onder meer chemokinen en hun verwante receptoren en leden van de IFN-route. Cellulaire en aangeboren immuunreceptoren die SARS-CoV-2 herkennen, behoren tot verschillende klassen [31]. Genetische gegevens van muizen en mensen bewijzen ondubbelzinnig dat GU-rijke RNA-sequenties worden herkend door Toll-like receptor 7 (TLR7) in plasmacytoïde dendritische cellen (pDC) en TLR8 in conventionele DC- en myeloïde cellen [32]. Deze TLR-receptoren bevinden zich in het endosomale compartiment en veroorzaken IFN-productie (pDC), antigeenpresentatie en ongecontroleerde ontstekingen in latere stadia. In overeenstemming met deze in vitro en in vivo muisgegevens werd genetische deficiëntie van TLR7 geassocieerd met ernstige ziekte [33]. Er is ook gesuggereerd dat cytosolische receptoren, waaronder het door retinoïnezuur induceerbare gen-1 (RIG-1)-complex SARS-CoV-2-nucleïnezuren detecteren [31]. Tenslotte suggereert recent bewijsmateriaal dat oppervlak-C-type lectines een interactie aangaan met de glycosidische componenten van spike en een belangrijke rol spelen bij het binnendringen van virussen [34-37]. Pro-inflammatoire macrofagen zijn het belangrijkste immuunceltype dat hoge niveaus van ACE2 tot expressie brengt [38]. Bij SARS-CoV-2-infectie geven deze macrofagen inflammatoire cytokinen en chemokinen vrij, waaronder CC-motief chemokineligand 7 (CCL7), CCL8 en CCL13 om T-cellen te rekruteren en te activeren. Op hun beurt produceren T-cellen IFN- en andere cytokinen om macrofagen verder te activeren [39]. Deze positieve feedbacklus drijft de verhoging en voortzetting van de pathologische ontsteking aan. Uit epidemiologische gegevens blijkt dat oudere volwassenen en mensen met onderliggende gezondheidsproblemen een dramatisch hoog percentage ernstige ziekten en sterfgevallen vertoonden [17]. Samen met het ouder worden is er een tendens om het aantal inflammatoire macrofagen te vergroten [40]. Dit verklaart niet alleen waarom chronische ontstekingsziekten vaker voorkomen, maar biedt ook een mogelijkheid die verantwoordelijk is voor de hoge incidentie van ernstige COVID-19 gevallen bij ouderen. Samen met dit scenario is het redelijk om te begrijpen waarom SARS-CoV-2-infectie bij mensen met onderliggende medische aandoeningen ook een hogere prevalentie van ernstige ziekten en sterfte vertoonde [12]. Eencellige sequencing in combinatie met cytometrie op basis van vluchttijd (CyTOF), Cite-Sequencing of meerkleurige collega-cytometrie is bijzonder informatief geweest bij het beschrijven van de afwijkingen van aangeboren immuuncellen bij COVID-19-patiënten. Al vroeg werd aangetoond dat granulocyten en monocyten dramatisch veranderd waren bij patiënten met een ernstig ziekteverloop, terwijl matige en milde ziekteverlopen tamelijk regelmatige inflammatoire celactivatieprogramma’s vertoonden met hoog niveau menselijk leukocytenantigeen-DR (HLA-DR) en CD11c-expressie. 27]. Bij ernstige COVID-19 worden monocyten gekenmerkt door een hoge expressie van alarmines en CD163, terwijl de belangrijkste histocompatibiliteitscomplexmoleculen (MHC) verminderd zijn. Binnen het neutrofielencompartiment worden celtoestanden waargenomen die doen denken aan van myeloïde afgeleide suppressorachtige cellen bij ernstige COVID-19, en tegelijkertijd komen cellulaire programma's die nodig zijn voor de vorming van extracellulaire neutrofielen (NET) tot overexpressie. Verder is het verschijnen van voorlopers van neutrofielen in het bloed duidelijk bij noodmyelopoëse bij patiënten met ernstige COVID-19. Mononucleaire fagocyten zijn extreem plastisch en divers en ondergaan verschillende vormen van activering en tolerantie [41, 42]. De functie van macrofagen heeft een adaptieve component die ook wel "training" wordt genoemd. Getrainde aangeboren immuniteit ligt ten grondslag aan pathogeen-agnostische bescherming geassocieerd met geselecteerde vaccins, infecties en cytokines zoals interleukine-1 (IL-1) [43]. Er zijn aanwijzingen dat getrainde aangeboren immuniteit kan bijdragen aan de weerstand tegen COVID-19. Als moeders bijvoorbeeld indirect werden blootgesteld aan het levende poliovaccin vanwege vaccinatie, bleek dat hun baby’s een verminderde symptomatische infectie met COVID hadden-19 [44]. De relevantie van getrainde aangeboren immuniteit tegen COVID-19 en tegen vaccins die momenteel worden gebruikt, moet nog worden gedefinieerd. Een groot klinisch probleem van ernstige COVID-19 is de ontwikkeling van een ‘acute respiratoire distress syndroom’ (ARDS) dat gepaard gaat met langdurige ademhalingsinsufficiëntie en hoge mortaliteit. Ook hier zijn aangeboren immuuncellen gerelateerd aan deze pathofysiologische reactie bij ernstige COVID-19 [45]. Bij ARDS-patiënten accumuleren CD163-monocyt-afgeleide macrofagen die een profifibrotisch transcriptioneel fenotype tot expressie brengen [45]. De profibrotische programma's van longmacrofagen bij COVID-19 doen denken aan cellulaire herprogrammering die eerder werd geïdentificeerd bij idiopathische longfibrose. Opvallend is dat de in vitro blootstelling van monocyten aan SARS-CoV-2 voldoende een dergelijk profifibrotisch fenotype induceerde [45]. Andere aangeboren immuuncellen worden ook veranderd bij COVID-19 [46]. Bij ernstige COVID-19-patiënten vertoonden Nature killer (NK)-cellen bijvoorbeeld een langdurige expressie van door IFN gestimuleerde genen (ISG's), terwijl door tumornecrosefactor (TNF) geïnduceerde genen werden waargenomen bij milde en matige ziekten. Verder vertoonden NK-cellen bij ernstige COVID-19 een verminderde werking tegen met SARS-CoV-2 geïnfecteerde cellen en verminderde antifibrotische activiteit [46]. Andere studies suggereerden dat vroegtijdige transformerende groeifactor (TFG)-reacties de antivirale functies van NK-cellen bij ernstige ziekten beperken [47]. Verrassend genoeg werden andere van bloed afgeleide cellen, waaronder megakaryocyten en erytroïde cellen, ook gekenmerkt door een verhoogde expressie van ISG’s bij ernstige maar niet milde COVID, wat de verlengde IFN-respons verder ondersteunt, omdat deze rechtstreeks verband houdt met de ernst van de ziekte [48]. Verder lijkt SARS-CoV-2 een aangeboren functionaliteit te activeren in een subset van T-cellen, namelijk sterk geactiveerde CD16+ T-cellen, die voornamelijk voorkomen bij ernstige COVID-19 in de CD4, CD8- en δ T-celcompartimenten [49]. Er werd aangetoond dat de verhoogde aanmaak van C3a bij ernstige COVID dit eigenaardige T-celfenotype induceerde. Functioneel maakte CD16 immuuncomplex-gemedieerde, T-celreceptor (TCR)-onafhankelijke degranulatie en cytotoxiciteit mogelijk, die tot nu toe specifiek lijkt te zijn voor SARS-CoV-2.

Deze functies werden verder in verband gebracht met het vrijkomen van chemoattractanten van neutrofielen en monocyten en schade aan microvasculaire endotheelcellen, waarbij laatstgenoemde verantwoordelijk werd gesteld voor de heterogene en veelvuldige klinische symptomen waarbij veel verschillende organen betrokken zijn bij ernstige COVID-19. Zorgelijk is de persistentie van het cytotoxische fenotype van CD16+ T-celklonen na acute ziekte, die mogelijk ook betrokken zijn bij pathofysiologische mechanismen die verband houden met langdurige COVID. Dit vergt echter duidelijk verder onderzoek. Aangeboren functionaliteit van CD16+ T-cellen lijkt niet alleen een belangrijke pathofysiologische rol te spelen, maar het aandeel van deze cellen samen met plasmaniveaus van complementeiwitten stroomopwaarts van C3a bleek geassocieerd te zijn met fatale gevolgen.

voordelen van cistanche-supplementen: verhoging van de immuniteit

Klik hier om de producten van Cistanche Enhance Immunity te bekijken

【Vraag om meer】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats-app: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

HUMORAL AANGEBOREN IMMUUNRESPONS OP SARS-COV-2 INFECTIE

Aangeboren immuniteit bestaat uit een cellulaire en een humorale arm [50]. Componenten van de humorale arm van aangeboren immuniteit zijn een diverse reeks moleculen, zoals complementcomponenten, verzamelingen (bijv. Mannose-bindend lectine, MBL), ficolines en pentraxines (bijv. C-reactief proteïne, CRP en PTX3) [50 , 51]. Deze vloeistoffasepatroonherkenningsmoleculen hebben functies die vergelijkbaar zijn met antilichamen (auto-antilichamen). Van deze ante-antilichamen bleek MBL aan piek te binden door de glycosidische delen ervan te herkennen en SARSCoV te remmen-2 [36]. Alle VoC's inclusief Omicron werden erkend door MBL. MBL-haplotypes bleken geassocieerd te zijn met de ernst van de ziekte [36]. Pentraxine 3 (PTX3), maar niet zijn verre relatieve CRP, bond het SARS-CoV-2-nucleoproteïne, maar het moet nog worden opgehelderd of de herkenning ervan de ontsteking versterkt [36]. PTX3 is inderdaad naar voren gekomen als een belangrijke biomarker voor de ernst van ziekten, met bijvoorbeeld de dood als eindpunt [52-56]. De resultaten zijn uitgebreid tot lange COVID [57], waarbij PTX3 deel uitmaakt van de ernst van de ziekte. Complement is naar voren gekomen als een pad van versterking van ontstekingen en weefselschade [58]. De lectineroute kan een rol spelen bij complementactivatie. Kleine pilotstudies suggereren dat het richten op complement door het remmen van de C3-convertase of door het blokkeren van mannose-geassocieerd serineprotease (MASP) en de lectineroute gunstig kan zijn bij COVID-19 [49, 59-63]. Of deze therapeutische benaderingen ook van invloed kunnen zijn op de functionaliteit van de sterk geactiveerde CD16+ T-cellen met aangeboren immuunfunctie vereist verder onderzoek [49]. Humorale aangeboren immuniteit (ante-antilichamen) speelt dus een belangrijke rol bij COVID-19. MBL vertegenwoordigt een niet-redundante route van resistentie tegen SARS-CoV-2 VoC. De pentraxines CRP en PTX3 bieden belangrijke prognostische indicatoren, waarbij PTX3 myeloïde cel- en endotheelcelactivatie integreert. Het zal belangrijk zijn om de waarde en betekenis van ante-antilichamen als biomarkers (PTX3), kandidaat-therapeutica (MBL) en therapeutische doelen (complement) verder te onderzoeken. Macrofagen en monocyten brengen een verscheidenheid aan patroonherkenningsreceptoren (PRR's) tot expressie, waaronder TLR's, (NOD)-achtige receptorfamilie-eiwitten (NLR's), afwezig in melanoom 2 (AIM2) en de cyclische GMP-AMP-synthase (cGAS)-STING-route. Deze kunnen aangeboren immuunreacties op virale infecties veroorzaken door directe infectie en detectie van SARS-CoV-2 of door het detecteren van schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP's) of pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's) die vrijkomen door geïnfecteerde cellen en die fungeren als een feedforward-mechanisme dat de systemische ontstekingsreactie propageert. Single-cell sequencing en collega-cytometrische analyses hebben de aanwezigheid van SARS-CoV-2 RNA in menselijke longmacrofagen [30, 39] en bloedmonocyten [64] vastgesteld. Noch menselijke longmacrofagen, noch monocyten brengen de primaire SARS-CoV-2- 2 internalisatiereceptor ACE2 tot expressie, en als zodanig zijn alternatieve mechanismen voor virale internalisatie voorgesteld, waaronder Fcreceptor-gemedieerde opname [23, 65]. Longmyeloïde cellen geïnfecteerd met SARS-CoV-2 induceren de transcriptionele programma's en signaalcascades van aangeboren immuunrespons. SARS-CoV-2-geïnfecteerde cellen verhogen de chemokines, cytokines, de IFN-route en TNF-geassocieerde genen [30, 39]. Deze remmen de virale expansie en rekruteren monocyten en T-cellen naar de plaats van infectie. Een overmatige afgifte van pro-inflammatoire cytokines werd echter al vroeg vastgesteld bij ernstige COVID-19-patiënten [66]. De detectie van viraal RNA stimuleert mogelijk de activering van deze transcriptionele respons door endosomaal TLR3 en TLR7, evenals de detectie van SARS-CoV-2 E-eiwit op het celmembraan door TLR2 [67]. Recente rapporten hebben de aanwezigheid aangetoond van een geoligomeriseerd apoptose-geassocieerd vlekachtig eiwit dat naast NLRP3 een caspase-activerend en rekruteringsdomein (CARD) bevat in monocyten en longmacrofagen van COVID-19-patiënten [68]. De monocyten vertoonden een gelijktijdige activering van caspase-1 en splitsing en translocatie van het gastrine D-poriecomplex naar het plasmamembraan, een stroomafwaartse gebeurtenis van ontstekingsactivatie die de afgifte van cytokine vergemakkelijkt en voorafgaat aan het inflammatoire lytische celdoodproces dat bekend staat als pyroptose. . Sera van COVID-19-patiënten zijn inderdaad verrijkt voor IL-1, IL-18 en lactaatdehydrogenase (LDH), wat wijst op aanhoudende pyroptose [68]. In de longen van COVID-19-individuen is ontstekingsactivatie niet exclusief voor met SARS-CoV-2-geïnfecteerde cellen, wat erop wijst dat paracriene signalen veroorzaakt door SARS-CoV-2-infectie pyroptose in naburige cellen kunnen veroorzaken , waardoor de ontstekingsreactie en de ernst van de ziekte worden versterkt [64]. Remmers die zich richten op componenten van de ontstekingsroute, waaronder caspase-1 en NLRP3, verminderden de pathologie in een gehumaniseerd muismodel van SARS-CoV-2-infectie [65], wat suggereert dat therapeutische targeting van het NLRP3-inflammasoom translationele voordelen kan opleveren naarmate de samenleving vordert om naast SARSCoV te leven-2. Het is echter belangrijk om in gedachten te houden dat de meeste onderzoeken bij menselijke patiënten gebaseerd zijn op postmortemweefsel en daarom de ernstigste vorm van de ziekte vertegenwoordigen. Het valt daarom nog te bezien of remming van ontstekingen effectieve resultaten kan opleveren bij milde vormen van COVID-19. De aangeboren immuunrespons op SARS-CoV-2-infectie beperkt zich niet tot macrofagen en monocyten en wordt vaak geassocieerd met abnormale activering en rekrutering van neutrofielen. Er is gemeld dat er een dramatische toename is van van myeloïde afkomstige suppressorachtige cellen (MDSC-achtig) [69], vooral bij cellen in ernstige stadia van COVID-19, wat bijdraagt ​​aan de pathogenese van SARS-CoV{ {106}} infectie. MDSC's kunnen de klaring van het SARS-CoV-virus vertragen en de proliferatie en functies van T-cellen remmen. Het is bekend dat neutrofielen NET vrijgeven en de onbalans tussen NET-vorming en -afbraak speelt een centrale rol in de pathofysiologie door ontstekingscellen op te vangen en de rekrutering van weefselherstellende cellen te voorkomen. Strategieën die de vorming van NET ontregelen of NET vernietigen met middelen als DNase zouden nieuwe therapieën kunnen zijn voor COVID-patiënten, vooral voor degenen die aan een ernstige ziekte lijden [2], zie hieronder.

NETGEDREVEN VASCULAIRE OCCLUSIES VEROORZAKEN PATHOLOGIE BIJ ERNSTIGE COVID-19

Tijdens de membraanbreuk van granulocyten tijdens het proces van NET-vorming worden de voorgevormde pro-inflammatoire cytokinen (bijv. IL-6) en chemokinen (bijv. IL-8, CCL3) evenals antimicrobiële peptiden (bijv. bacteriedodende/permeabiliteitsverhogende eiwitten en histonen), serineproteasen (bijv. neutrofiele elastase en proteïnase 3), andere enzymen (bijv. myeloperoxidase, lactoferrine, lysozym en fosfolipase A2) en reactieve zuurstofsoorten (ROS) worden in de omgeving vrijgegeven van NET. De activiteit van de oplosbare mediatoren neemt af naarmate NET gevormd in hoge neutrofielendichtheden de neiging heeft te aggregeren. Deze aggregaten werken ontstekingsremmend omdat door NET overgedragen proteasen proteolytisch ontstekingsmediatoren en toxische histonen afbreken [70, 71]. Belangrijk is dat DNA-gebonden proteasen niet worden tegengewerkt door antiproteasen [72]. De vorming van NET wordt dus beschouwd als een tweesnijdend zwaard dat aanvankelijk ontstekingen in gang zet en later helpt de oplossing ervan te orkestreren. De onbalans tussen NET-vorming en -afbraak kan ook ontstekingen veroorzaken, bijvoorbeeld door bloedvaten en kanalen af ​​te sluiten [73]. De eerste rapporten over de rol van NET bij patiënten met COVID-19 werden al kort na het begin van de pandemie gepubliceerd, waarin verhoogde niveaus van NET-markers worden beschreven, zoals celvrij DNA, gecitrullineerd Histone H3 (citH3) en myeloperoxidase-DNA (MPO-DNA)-complexen in de sera van deze patiënten [74]. Eencellige sequentiebepaling van uit bloed afkomstige neutrofielen uit perifeer bloed ondersteunde een herprogrammering van een subset van neutrofielen in de richting van NET-vormingsgerelateerde transcriptieprogramma's, vooral bij ernstige COVID-19 [27]. Serum van patiënten met COVID-19 en het virus zelf zouden naar verluidt NET-vorming kunnen veroorzaken, gepaard gaande met toenemende niveaus van intracellulaire ROS [74-76]. Deze ROS-NET-route vormt samen met de activering van neutrofielen, de vorming van neutrofiele bloedplaatjesaggregaten en intravasculaire aggregatie van NET verrijkt met complement- en weefselfactoren occlusieve, NET-afgeleide immunotrombose, figuur 2. Dit is vooral gevaarlijk in de microvasculatuur. waar ernstige orgaanschade optreedt als gevolg van een verstoorde microcirculatie [72, 77-79]. Vanwege hun centrale rol in de pathofysiologie van COVID-19 is NET een belangrijk doelwit voor therapeutische interventie. Er is aangetoond dat therapeutische doses heparine de aggregatie van NET door nano- en microdeeltjes voorkomen en de efficiëntie van deze therapie bij COVID-19-patiënten is onlangs aangetoond [80, 81]. Bovendien is bekend dat heparine de door DNase I gemedieerde afbraak van NET versnelt, en de eerste proeven met Dornase Alfa, een recombinant DNase, zijn uitgevoerd [82, 83]. Disulfiram was naar verluidt ook succesvol in het verminderen van NET, het verhogen van de overleving en het verbeteren van de bloedoxygenatie in diermodellen, wat het een nieuwe veelbelovende kandidaat maakt voor de behandeling van NET-gerelateerde pathologieën bij patiënten met COVID-19 [84 ]. Ten slotte worden remmers van peptidyl-argininedeiminasen (PAD's) besproken als therapieën voor de behandeling van NET-gerelateerde trombotische complicaties bij patiënten met COVID-19, maar er is nog geen klinisch onderzoek uitgevoerd [85].

Fig. 2 NETose. Immuunfluorescentie detecteert de NET-componenten gecitrullineerde Histone H3 en neutrofiele elastase (beide groen) evenals extranucleair DNA (DAPI; rood) in de bloedvaten van een centrale menselijke long. Merk op dat de intravasculaire DNA-enzym-histone-complexen het hele lumen van veel bloedvaten vullen (sommige van de verstopte bloedvaten zijn gemarkeerd met sterretjes).

GERICHT OP DE TYPE I IFN-PRODUCTIE DOOR SARS-COV-2

Hoewel aangeboren immuniteit de eerste verdedigingslinie van de gastheer tegen virusinfectie vormt, is de type-I IFN-reactie de kern die antivirale activiteiten aan gastheercellen verleent, die uit twee belangrijke opeenvolgende stappen bestaat, waaronder IFN-productie en de expressie van ISG's [{{1 }}]. Hier concentreren we ons specifiek op de regulatie van type-I IFN-productie, wat de eerste en cruciale stap is voor een effectieve aangeboren immuunrespons en daarom primair het doelwit is van SARS-CoV-2-eiwitten voor onderdrukking.

Zoals weergegeven in figuur 3 wordt de productie van type I-interferon geïnitieerd door de herkenning van het dubbelstrengs RNA (dsRNA) dat tijdens de levenscyclus van het virus wordt gegenereerd door de RIG-1-achtige receptoren (RLR's), waaronder de RIG -1 en/of melanoomdifferentiatiegen 5 (MDA5) in het cytoplasma, of de TLR's in het endosoom [87]. Na laden met dsRNA kunnen RIG-1 en MDA5 een interactie aangaan met het mitochondriale antivirale signaaleiwit (MAVS) van de adapter, wat leidt tot de vorming van een signaalcomplex bestaande uit TANK-bindend kinase 1 (TBK1) en induceerbaar IκB-kinase (IKKi) . Het TBK1/IKKi-complex fosforyleert vervolgens de interferon-regulerende factor 3/7 (IRF3/7), waardoor de translocatie ervan naar de kern wordt bevorderd om IFN-/-expressie aan te sturen. Ondertussen zouden de TLR's, zoals TLR3, ook PAMP's in het endosoom kunnen herkennen om de productie van cytokinen en chemokinen te induceren, waardoor de aangeboren immuunrespons wordt versterkt [87].

Tijdens dit proces werd gerapporteerd dat SARS-CoV-2 voor minstens 14 eiwitten codeerde, goed voor ongeveer de helft van de totale eiwitten die door het virus worden gecodeerd, om de IFN-productie te verstoren [88-90]. Deze eiwitten omvatten de structurele membraaneiwitten (M), nucleocapside-eiwitten (N), de hulpeiwitten (3, 6, 8 en 9b) en de niet-structurele eiwitten (NSP1, 3, 5, 6, 12,13, 14 en 15) gegenereerd uit een groot open leesraam (ORF) dat codeert voor 1ab door papaïne-achtige proteïnase (NSP3, NLpro) en 3C-achtige proteïnase (NSP5, 3CLpro)-gemedieerde splitsing. Onderdrukking van IFN-productie door de SARS-CoV-2-eiwitten werd voornamelijk uitgevoerd via vier soorten mechanismen, waaronder het ontsnappen aan virale RNA-herkenning (door N, ORF9b, NSP1 en NLpro), waardoor RIG-1 of TLR's in gevaar werden gebracht signalering (door M, N, 3CLpro, NSP12, ORF3b, ORF6, ORF7b en ORF9b), gericht op het TBK1-complex (door M, N, NSP13, ORF9b), en interfererend met IRF3-activering (door M, N, NLpro, 3CLpro, NSP1, NSP12–15, ORF3b, ORF6 en ORF8), Fig. 3. Overeenkomstig de uitgebreide interferentie van IFN-productie door SARS-CoV-2-gecodeerde eiwitten, vertoonden patiënten met COVID-19 gewoonlijk een vertraagde type I IFN-reactie [90], dwz de IFN-productie werd geremd in het vroege stadium van de SARS-CoV-2-infectie, waardoor het virus succesvolle replicatie in de gastheercellen kan bereiken, waardoor de asymptomatische infectie wordt ondermijnd. Het verbeteren van de IFN-respons in dit stadium bleek de SARS-CoV-2-infectie te helpen beperken [91-93].

Cistanche voordelen voor mannen versterken het immuunsysteem

Na een latente IFN-reactie vertoonden de patiënten met COVID-19, vooral degenen in ernstige vormen, een aanzienlijk overdreven IFN-reactie, die zich manifesteerde in een ongecontroleerde cytokinestorm en ontsteking, overeenkomend met een andere arm van de vertraagde type-I IFN-reactie op het late stadium [90], waarop recente studies licht werpen. Zhao et al. rapporteerden dat een op expressieniveau gebaseerde dubbele rol van het structurele N-eiwit gedeeltelijk verantwoordelijk kan zijn, waarbij het lage dosis N-eiwit onderdrukkend was terwijl de hoge dosis bevorderend was, voor de activering van IFN-signalering. Dit kwam tot stand door de fosforylatie en nucleaire translocatie van IRF3 dubbel te reguleren [94]. Als alternatief geven Ren et al. ontdekte dat SARS-CoV-2 de IFN-respons onverwacht kan activeren via de cGAS-STING-signaleringsroute, die werd geïnduceerd door de cytoplasmatische micronuclei die worden geproduceerd in de multinucleaire syncytia tussen cellen die spike en ACE2 tot expressie brengen [95]. De resultaten werden verder onafhankelijk bevestigd door Zhou et al., die aantoonden dat cel-celfusie voldoende was om cytoplasmatisch chromatine te induceren, en dat de cytoplasmatische chromatine-cGAS-STING-route, maar niet de MAVS-gemedieerde virale RNA-detectieroute, bijdraagt ​​aan interferon. en pro-inflammatoire genexpressie na celfusie [96]. Interessant is dat verschillende SARS-CoV-2-eiwitten (3CLpro, ORF3a en ORF9) zich ook konden richten op STING om de IFN-respons te reguleren [97], wat waarschijnlijk wijst op een complexe feedbackinteractie tussen SARSCoV-2 en de aangeboren immuniteit, en daarom is een goed uitgebalanceerde immuuninterferentie gericht op de IFN-reactie vereist voor COVID-19-therapie.

Afb. 3 Gericht op type I IFN-productie door SARS-CoV-2. Een schematische demonstratie van de virale eiwitten. Van degenen gemarkeerd met asterisken werd gemeld dat ze de IFN-productie reguleren. b Signaalroutes voor IFN-productie waarop SARS-CoV-2-eiwitten zich richten. SARS-CoV-2-infectie induceert een vertraagde type-I IFN-reactie, die wordt ondersteund door de geremde RIG-I/MDAS-MAVS-signalering in het vroege stadium en de cytoplasmatische micronuclei-geactiveerde cGAS-STING-signalering in het late stadium .

ADAPTIEVE IMMUNITEIT: HUMORAL IMMUNITEIT VOOR SARS-COV-2

Adaptieve immuniteit biedt pathogeenspecifieke immuniteit, die infecties uitroeit en zorgt voor een lang geheugen en herinnering aan de immuunreacties, figuur 4. Door antilichamen te produceren spelen B-cellen een cruciale rol in de antivirale immuniteit. Verschillende klassen antilichamen zoals IgM, IgA, IgG en IgE zijn betrokken bij humorale immuunreacties op virale infecties. Deze antilichaamklassen worden gekenmerkt door hun intrinsieke eigenschappen, functies, weefselverdelingen en halfwaardetijden. Na een SARS-CoV-2-infectie of vaccinatie zijn IgD en IgM de eerste antilichaamtypen die worden geproduceerd. De positieve test op IgM-antilichamen geeft aan dat het virus mogelijk aanwezig is of dat een patiënt onlangs hersteld is van de infectie en dat de specifieke immuunrespons van het virus is begonnen [98]. Tijdens een SARS-CoV-2-infectie beginnen de symptomen rond dag 5 en begint het lichaam ongeveer 7-8 dagen na de infectie IgM-antilichamen te produceren [99]. Als gevolg van onvoldoende rijping van de affiniteit hebben IgM-antilichamen een relatief lage affiniteit in vergelijking met IgG. Aan de andere kant hebben IgM-antilichamen vanwege hun pentamere aard een grote belangstelling voor antigenen en spelen ze een cruciale rol bij opsonisatie.

IgG-antilichamen verschijnen gewoonlijk later tijdens een immuunrespons vanwege de tijd die nodig is voor de rijping van hun affiniteit om een ​​hoge aviditeit en een krachtiger vermogen te verwerven om pathogenen te neutraliseren, de complementroute te activeren en geïnfecteerde cellen te doden via antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC). IgG-antilichamen hebben een relatief lange halfwaardetijd in serum en zijn geassocieerd met B-celgeheugen. IgG-antilichamen tegen SARS-CoV-2 ontwikkelen zich pas ongeveer 14 dagen na infectie [100]. Een positieve test op IgG is een goede indicatie dat u besmet of gevaccineerd bent. Interessant genoeg zijn de detecteerbare IgG-antilichamen onder degenen die zijn geïnfecteerd met SARS-CoV-2 voornamelijk IgG1 en IgG3 [101]. IgA-antilichamen worden direct na IgM geproduceerd met serumniveaus hoger dan IgM en vormen de belangrijkste antilichaamklasse in slijmvliesoppervlakken en secreties. Er is gerapporteerd dat het SARS-CoV-2--specifieke IgA kan worden gedetecteerd vóór het verschijnen van IgM en de vroege neutraliserende reacties domineert [102]. IgA vormt dimeren bij uitscheiding om de aviditeit te vergroten. IgA-antilichamen die in de luchtwegen worden uitgescheiden, spelen een sleutelrol bij de mucosale immuniteit tegen SARSCoV-2-infectie door aggregatie te vergemakkelijken en de initiële infectie van gastheercellen te voorkomen. Het is belangrijk op te merken dat de detecteerbare niveaus van neutraliserende antilichamen tegen SARS-CoV-2 binnen drie maanden na milde en asymptomatische infecties beginnen te dalen. Dit zou een voorbijgaande immuniteit en een verhoogd risico op herinfectie kunnen voorspellen. Intrigerend genoeg hebben verschillende groepen een duidelijk verband gerapporteerd tussen de mate van T-celimmuniteit en de humorale respons bij herstellende individuen [103-105]. Patiënten met ernstige COVID-19 bleken in de eerste weken na infectie lage mutatiefrequenties te hebben in hun genen voor het variabele gebied van de zware keten, met name in de antilichamen tegen het spike-eiwit [106], wat wijst op een suboptimale rijping van het immunoglobuline. Bovendien is er ook een vertraging waargenomen in de opkomst van antilichamen, waaronder de anti-SARSCoV-2 neutraliserende antilichamen, bij ernstige vormen vergeleken met mildere vormen van COVID-19 [107, 108]. Deze komen overeen met het feit dat CD4+ T-cellen essentieel zijn voor het in stand houden van de vorming van kiemcentra (GC) en B-celdifferentiatie, leidend tot isotype-switch en rijping van immunoglobulinen, twee kenmerken van T-cel-afhankelijke humorale respons. Het is consistent dat een defecte GC-vorming geassocieerd wordt met depletie van CD4+ T-cellen in de lymfeklieren van ernstige COVID-19-patiënten [109]. Dit defect en de vertraging in de ontwikkeling van antilichamen tegen spike-eiwit kunnen bijdragen aan de virale verspreiding en langere persistentie van SARS-CoV-2 bij patiënten [110]. Bovendien was voortijdige uitputting van T-cellen als gevolg van apoptose geassocieerd met een lagere B-celrespons bij individuen geïnfecteerd met filovirus [111] of retrovirus [112, 113]. Daarom verdient verder onderzoek de mate waarin de dood van CD4+ T-cellen door apoptose [114] kan correleren met een vertraging in het opbouwen van een efficiënte humorale respons en in het ontwikkelen van gevolgen.

cistanche plantverhogend immuunsysteem

ADAPTIEVE IMMUNITEIT: CELLULAIRE IMMUNITEIT EN WEERSTAND TEGEN SARS-COV-2

Specifieke cellulaire immuniteit tegen SARS-CoV-2 wordt gemedieerd door T-cellen. Deze cellen zijn naïef en circuleren in de bloedbaan en perifere lymfoïde organen totdat ze hun specifieke antigeenpeptide tegenkomen, gepresenteerd door MHC. Het SARS-CoV-2-virus zelf of naakte virale peptiden konden de T-cellen niet activeren. Interactie met hoge affiniteit tussen zelf-MHC gepresenteerde SARS-CoV-2-peptiden en TCR induceert de proliferatie en differentiatie van T-cellen in cellen die kunnen bijdragen aan de verwijdering van met virus geïnfecteerde cellen of kunnen bijdragen aan de productie van antilichamen. Klasse I MHC presenteerde endogene antigeenpeptiden die CD8+ T-cellen activeren, terwijl klasse II MHC exogene antigeenpeptiden presenteerde die CD4+ T-cellen activeren. SARS-CoV-2-specifieke T-cellen zijn van cruciaal belang voor de immuniteit tegen infecties en er is gemeld dat de gevoeligheid voor ernstige ziekten correleert met HLA-allelen [115]. Het is bekend dat ontstekingsmonocyten en macrofagen, evenals DC, ACE2 tot expressie brengen, waardoor SARS-CoV-2 deze professionele antigeenpresenterende cellen kan binnendringen om T-cellen te activeren, vooral CD8+ T-cellen. Hoewel de ACE2-expressie op macrofagen en DC zich slechts op een gemiddeld niveau bevindt, zou de co-expressie van CD209 (DC-SIGN) de toegang van SARS-CoV tot DC dramatisch kunnen vergemakkelijken [116]. Er moet op worden gewezen dat SARS-CoV-2-infecties in de meeste gevallen geen dramatische ontstekingsreactie uitlokken in macrofagen en DC. IL-6 is vrijwel niet detecteerbaar en andere cytokines zoals IL-1 zijn zeer laag [117]. Dit kan hun migratie naar lokaal lymfoïde weefsel beperken en de rijping naar cellen met de expressie van co-stimulatiemoleculen die zeer effectief zijn in het presenteren van antigeen aan recirculerende T-cellen, wat erop wijst dat een robuuste T-celreactie op SARS-CoV lastig te realiseren kan zijn. induceren en dus de ontwikkeling van immuniteit beperken. Het is belangrijk op te merken dat B-cellen ook kunnen dienen als SARS-CoV-2 antigeenpresenterende cellen, vooral cellen met oppervlakte-immunoglobuline die specifiek is voor SARS-CoV-2 antigenen. Patiënten met COVID-19 in het ernstige stadium manifesteerden zich met verminderde perifere lymfocyten, lymfopenie of lymfocytopenie genoemd, waarvan werd aangenomen dat dit de ziekteprogressie bevorderde [118]. Omdat lymfocyten nauwelijks ACE2 tot expressie brengen, is het onwaarschijnlijk dat het een direct doelwit is van het SARS-CoV-2-virus [119]. Er werden twee belangrijke indirecte mechanismen voorgesteld die het verlies van lymfocyten verklaren. Eén daarvan is de verhoogde cel-autonome dood, voornamelijk door apoptose. T-cellen geïsoleerd uit patiënten met ernstige COVID-19 vertoonden een verhoogde neiging om te sterven via apoptose, zoals blijkt uit een hoger niveau van caspase-activatie en blootstelling aan fosfatidylserine, en een hoog percentage spontane apoptose [114]. Dit was sterk geassocieerd met een verhoogde oplosbare Fas-ligand in sera, en met een verhoogde expressie van Fas/CD95 op T-cellen, vooral op CD4+ T-cellen [114, 120]. Hoewel zowel extrinsieke als intrinsieke apoptose, maar niet necroptose, hierbij betrokken bleken te zijn, beschermde behandeling met Q-VD, een pan-caspaseremmer, de geïsoleerde T-cellen tegen celdood en verhoogde de expressie van Th1-transcripten [114]. Consequent werden TNF- en IFN- prominent opgereguleerd in de sera van patiënten met ernstige COVID-19, wat verband hield met een fenomeen dat cytokinestorm of virale sepsis wordt genoemd [31]. Dit fenomeen wordt op zijn minst gedeeltelijk veroorzaakt door een inflammatoire celdood PANoptosis, afgekort voor de gemengde celdood van pyroptose, apoptose en necroptose. Belangrijk is dat de door TNF-/IFN- -geïnduceerde dodelijkheid bij dieren kon worden gered, samen met het verhoogde niveau van T-cellen, in Ripk3‒/‒ Casp8‒/‒ muizen, waarbij PANoptosis werd onderdrukt [121]. Een ander mechanisme dat verantwoordelijk is voor het verlies van lymfocyten wordt niet-autonoom gemedieerd door syncytia, dat efficiënt zou kunnen worden geïnduceerd door SARS-CoV-2 via het fusogene piekeiwit dat wordt gedicteerd door een ingebed bi-argininemotief [122]. De meerkernige syncytia bleken in staat geïnfiltreerde levende lymfocyten, bij voorkeur de CD8+ T-cellen, te internaliseren om cel-in-cel-structuren te vormen, een uniek fenomeen dat veel voorkomt in tumorweefsels [123] en een belangrijke rol speelt. bij klonale selectie en immuunhomeostase en dergelijke [124-126]. Standaard resulteerde de vorming van de cel-in-cel-structuur, zoals plaatsvindt in kankercellen, voornamelijk in de dood van de geïnternaliseerde lymfocyten binnen syncytia, wat leidde tot een snelle eliminatie, die gered kon worden door ofwel de vorming van syncytia te blokkeren ofwel door cel-in-cel-vorming te blokkeren. in-cel-gemedieerde dood, waardoor een nieuw doelwit wordt geboden voor COVID-19-therapie [127–130]. Interessant is dat de twee lymfopeniemechanismen een voorkeur lijken te hebben voor de beoogde lymfocyten, waarbij het autonome mechanisme voor CD4+ T-cellen is, terwijl het niet-autonome mechanisme voor CD8+ T-cellen [114, 122], of de voorkeur ook geldt voor andere soorten lymfocyten en de biologische eigenschappen en mogelijke implicaties ervan rechtvaardigen verder onderzoek. Naast het rechtstreeks reguleren van de cellulaire eigenschappen van lymfocyten, is onlangs aangetoond dat syncytia in staat is de cGAS-STING-signalering te activeren via het induceren van de naakte cytoplasmatische micronuclei [95, 96], en inflammatoire celdood te initiëren [131], die beide, hoewel het kan helpen een anti-infectie-immuniteit op te bouwen, zou het uiteindelijk ontstekingen en weefselbeschadiging bevorderen, wat tot ernstigere klinische aandoeningen kan leiden. Toevallig vertoonde de minder pathogene Omicron-variant van SARS-CoV-2 een aangetast vermogen om syncytiavorming te induceren in cellen die menselijk ACE2 tot expressie brengen [132–134]. Samen kunnen syncytia en verschillende soorten celdood dienen als een belangrijk knooppunt voor pathogenese veroorzaakt door SARS-CoV-infectie. Hoewel algemeen wordt erkend dat T-celimmuniteit een centrale rol speelt bij de controle van SARS-CoV-2, wordt het belang ervan nog steeds onderschat en mechanisch gezien onduidelijk. Een goede T-celreactie is belangrijk om infectie te beperken. In tegenstelling tot antilichamen, die minder lang aanhouden en alleen antilichamen die specifiek zijn voor RBD kunnen neutraliseren, reageren T-cellen op ten minste 30 epitopen van virale eiwitten en vertonen ze een aanhoudend geheugen. Dat CD4+ T-cellen gevoeliger zijn voor apoptose kan ook bijdragen aan de ontwikkeling van 'hulpeloze' CD8+ T-cellen, dit zijn uitgeputte cellen met een kortere levensduur [135, 136], wat leidt tot defecte T-celtoxiciteit [137] en dood van CD8+ T-cellen [114] bij patiënten met ernstige COVID-19. Bovendien dragen de bovengenoemde sterk geactiveerde CD16+ T-cellen ook bij aan de pathofysiologie van COVID-19 [49]. Het voorkomen van lymfopenie, de dood van T-cellen en de ongepaste functionaliteit van CD16+ T-cellen zou dus van belang kunnen zijn om de pathogeniteit en waarschijnlijk de gevolgen op de lange termijn te beperken. Consequent heeft het gebruik van caspase-remmers in de vroege fase van de infectie bescherming geboden aan apen die het verworven immuundeficiëntiesyndroom (AIDS) ontwikkelden [138]. Daarom kunnen vergelijkbare strategieën interessant zijn voor SARS-CoV-infectie. Hoewel COVID-19 bij kinderen zelden ernstig is, ontwikkelde een subgroep van patiënten intussen een multisysteeminflammatoir syndroom bij kinderen met robuuste type II interferon- en NF-kB-reacties, wat zich manifesteert door een voorbijgaande expansie van TRBV11-2 T-cel clonotypes en tekenen van inflammatoire T-celactivatie [139]. Een associatie met HLA A*02-, B*35- en C*04-allelen suggereert een genetische aanleg, die nog gevalideerd moet worden in grotere cohorten [139]. Hoewel fysieke en mentale stress, zowel acuut als chronisch, een dramatische impact hebben op het immuunsysteem, kunnen zowel de aangeboren als de adaptieve immuuncomponenten worden aangetast. Mensen en dieren die aan stressomstandigheden werden blootgesteld, vertoonden een significante afname van het aantal lymfocyten [140], een toename van de productie van IL-6 [141], een afname van IFN- [142], een toename van het aantal regulerende T-cellen [142] en verandering in de darmmicrobiota [143]. De inductie van Fas-expressie op lymfocyten door chronische stress [144] zou, op zijn minst gedeeltelijk, verantwoordelijk kunnen zijn voor de hierboven genoemde ontwikkeling van lymfopenie bij COVID-patiënten. Het is absoluut noodzakelijk om te benadrukken dat de prevalentie van stress die gepaard gaat met angst, depressie, angst en ontoereikende sociale steun tijdens de COVID-pandemie niet mag worden genegeerd. Er is een sterke behoefte om de impact van stress op COVID-ervaringen te begrijpen en stressmanagement moet onderdeel zijn van de zorg voor patiënten, vooral degenen die lijden aan mentale en psychische stoornissen.

Fig. 5 De figuur toont het SARS-CoV-2 spike-eiwitreceptorbindende domein (RBD) gebonden door klasse 1/2 (blauw), klasse 3 (oranje) en klasse 4 (groen) neutraliserende antilichamen. De kracht en reikwijdte van de neutralisatie van SARS-CoV-2-varianten worden voor elke antilichaamklasse aangegeven [171–173].

THERAPEUTISCH ANTILICHAAM TEGEN SARS-COV-2

Monoklonalen, zowel van dierlijke als van menselijke oorsprong, zijn gebruikt voor de ontwikkeling van de meeste op niet-polymerasekettingreacties (PCR)--gebaseerde diagnostische tests. Ze richten zich meestal op het nucleocapside, het meest voorkomende eiwit van het virus. Tijdens de pandemie zijn ze gebruikt in honderden miljoenen sneltests. Hierin zullen we onze aandacht richten op het gebruik van menselijke monoklonale antilichamen (kookplaten). Vóór de SARS-CoV-2 pandemie werden hmAbs op grote schaal gebruikt voor de behandeling van kanker, ontstekings- en auto-immuunziekten [145]. Met uitzondering van een antilichaam tegen het respiratoir syncytieel virus dat in 1998 voor klinisch gebruik werd goedgekeurd [146], werden hmAbs niet gebruikt voor infectieziekten omdat hiervoor grote hoeveelheden intraveneus moesten worden toegediend en ze te duur waren in vergelijking met de standaardbehandeling voor infectieziekten. Het spel begon te veranderen met baanbrekend werk van Antonio Lanzavecchia tijdens de uitbraak van SARS-CoV in 2002-2003-1 [147]. Voor het eerst kon zijn laboratorium van een herstellende patiënt een B-celproducerend antilichaam klonen dat het virus neutraliseerde. Sindsdien zijn er veel andere technologieën beschikbaar gekomen om hmAbs te isoleren, uitgaande van de B-cellen van herstellende of gevaccineerde donoren. Veel antilichamen werden ontwikkeld en getest in de kliniek voor HIV, en de verbeterde technologie maakte het mogelijk om antilichamen te isoleren die meer dan 1000-voudig krachtiger waren dan de antilichamen die aanvankelijk tegen deze ziekteverwekker werden geïsoleerd [148]. In deze omgeving publiceerde de Wellcome Trust in 2019 een rapport waarin werd gesteld dat de tijd om hmAbs voor infectieziekten te ontwikkelen rijp was (Wellcome Trust. "Expanding Access to Monoclonal Antibody-Based Products." (2020)).

Zodra de SARS-CoV-2-pandemie uitbrak, isoleerden meerdere academische en industriële laboratoria B-cellen van herstellende mensen en genereerden ze talloze publicaties in prestigieuze tijdschriften waaruit bleek dat hmAbs in staat waren het virus in vitro te neutraliseren en tegelijkertijd te beschermen en het in vivo behandelen van muizen, hamsters en niet-menselijke primaten tegen virale uitdaging [149]. De neutraliserende antilichamen worden gewoonlijk verdeeld in vier klassen die verschillende delen van de piek binden, figuur 5. Naast het preklinische bewijsmateriaal hebben verschillende klinische onderzoeken aangetoond dat hmAbs, wanneer ze kort na de infectie werden gebruikt, een zeer hoge werkzaamheid hadden bij het voorkomen van ernstige ziekten [ 150]. Gezien hun werkzaamheid, en aangezien dit de eerste therapeutische moleculen waren die tijdens de pandemie werden ontwikkeld, werden talrijke hmAbs in noodgevallen gebruikt in de VS en Europa: REGN COV2 (Casirivimab en Imdevimab), Bamlanivimab (LYCoV555), Sotrovimab (VIR 7831 of S309), Evusheld (tixagevimab en cilgavimab) en Bebtelovimab (LY-CoV1404) [150]. Meer dan een jaar lang bleven hmAbs het enige echte therapeutische instrument dat we hadden tegen SARS-CoV-2. Helaas werkten hmAbs niet in een therapeutische setting tijdens een gevorderde ernstige ziekte bij gehospitaliseerde patiënten en velen van hen schoten tekort door de opkomst van SARSCoV-2-varianten met verschillende mutaties op het spike-eiwit, het belangrijkste doelwit voor het neutraliseren van hmAbs. Met de opkomst van de SARS-CoV-2 Omicron-variant verloor 85% van de huizen die waren goedgekeurd voor klinisch gebruik zelfs hun kracht tegen dit virus [151]. Tegenwoordig hebben we nog steeds drie goedgekeurde hmAbs die redelijk goed werken tegen Omicron en nieuwe krachtige monoklonale middelen tegen deze variant worden beschreven in de literatuur [151]. Concluderend kan worden gesteld dat de COVID-19-pandemie het preventieve en therapeutische potentieel van hmAbs voor infectieziekten heeft aangetoond, en dat dit potentieel sneller kan worden ontwikkeld dan welk ander medicijn dan ook. Bovendien is het nu mogelijk om extreem krachtige kruiden te ontwikkelen die intramusculair kunnen worden toegediend in plaats van intraveneus, waardoor de toediening ervan buiten het ziekenhuis wordt vergemakkelijkt. Daarom kunnen mensen worden beschouwd als een koploper bij medische interventies op het gebied van infectieziekten, omdat hun kenmerken hen tot essentiële instrumenten maken om opkomende ziekteverwekkers en pandemieën aan te pakken.

DE SARS-COV-2 VACCINATIE

Blootstelling aan verzwakte ziekteverwekkers of delen van de ziekteverwekkers om specifieke immuniteit tegen een ziekteverwekker op te wekken, begon meer dan 1,000 jaar geleden met pokkenvariolatie in China [152]. Edward Jenner gebruikte 800 jaar later koepokken om mensen tegen de pokken te beschermen. Omdat het woord Vacca in het Latijn voor koe staat, werd de term vaccinatie later in 1800 aangepast door Jenners vriend Richard Dunning. In de afgelopen 200 jaar zijn er verschillende benaderingen ontwikkeld om mensen door middel van vaccinatie tegen verschillende infecties te beschermen. Een van de meest indrukwekkende resultaten van de moderne geneeskunde is de ontwikkeling van zeer effectieve vaccins tegen SARS-CoV-2 in minder dan een jaar na het begin van de pandemie, Afb. 6. Sinds de opkomst van SARSCoV{{9} } hebben wetenschappers verschillende manieren geprobeerd om vaccins te ontwikkelen, en de belangrijkste daarvan zijn onder meer gemodificeerd mRNA dat codeert voor S-eiwit (Moderna en BioNTech), de replicatie-defecte virale vector die de S-eiwitsequentie bevat (Ad5-nCov-CanSino , op ChAdOx1 gebaseerde AZD1222-A-AstraZeneca, GRad-COV2-Reithera), geïnactiveerde pathogene SARS-CoV-2 (SinoVac, SinoPharm) en recombinante virale subeenheideiwitten (volledig S-eiwit of RBD), Tabel 1. Van de 10 miljard afgeleverde doses bezetten tot nu toe de mRNA-vaccins van BioNTech en Moderna, evenals het op virale vectoren gebaseerde vaccin van AstraZeneca en de geïnactiveerde vaccins van Sinovac en Sinopharm meer dan 95% van de markt.

Vanwege de noodsituatie van de COVID-19-pandemie hadden wetenschappers minimaal voldoende tijd om de effectiviteit van de ontwikkelde vaccins te evalueren, en er is nog veel ruimte voor verbetering. Het interval tussen de doses (21 dagen voor Pfifizer; 28 dagen voor Moderna) lijkt bijvoorbeeld te kort, en het begrip van de kortstondige antilichaamrespons (6 maanden) is nog steeds ongrijpbaar. De kruisreactiviteit met SARS en MERS zou de mogelijkheid van een universeel pan-coronavirusvaccin kunnen suggereren. Bovendien bestaat er, net als bij andere vaccinaties, de mogelijkheid dat specifieke commensale microbiota, helminten, voedingsstoffen (galzuren, butyraten) of antibiotica, om nog maar te zwijgen van een immuunonderdrukkende status, de immuunrespons kunnen aantasten. Tot nu toe zijn er twee meest populaire methoden: antilichaamniveaus en bescherming tegen infecties in de echte wereld, om de effectiviteit van een vaccin te evalueren. Het is duidelijk dat het antilichaam een ​​goede voorspeller is en er zijn epidemiologische gegevens die een goede correlatie tussen het antilichaamniveau en de ziektegevoeligheid ondersteunen [153], vooral gezien de complexiteit van antilichaamklassen en hun kinetiek. Omdat de vaccins alleen maar voor een vermindering van de ernst kunnen zorgen, bestaan ​​er geen goed model en goede specificaties om de beschermbaarheid kwantitatief te analyseren en nauwkeurig te bepalen.

We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >90% van de volwassenen is eerder blootgesteld aan verkoudheidsvirussen. Of de cellulaire immuniteit tegen andere coronavirussen zoals SARS-CoV-1 standhoudt, is nog steeds een vraag, hoewel is aangetoond dat T-celreacties na 17 jaar kunnen worden opgewekt [155]. Bij sommige met MERS geïnfecteerde patiënten zijn aanhoudende T-celreacties waargenomen, maar dit moet nog worden geverifieerd met longitudinale onderzoeken bij meer patiënten. Gezien de brede verspreiding van hoefijzervleermuizen in Zuidoost-Azië en het lage SARS-CoV-2-besmettingspercentage in het gebied (3,1% in Zuidoost-Azië, 14,9% in Amerika en 22,5% in Europa volgens de gegevens van de WHO COVID-19 Dashboard vanaf februari 2022), is het suggestief dat sommige vleermuiscoronavirus(sen) natuurlijke immuniteit kunnen bieden aan inheemse bewoners. Zoals Edward Jenner deed met het koepokkenvirus om mensen tegen de pokken te beschermen, kunnen we proberen een vleermuiscoronavirus te identificeren om mensen tegen SARS-CoV te beschermen-2. Een succesvol vaccin is afhankelijk van verschillende factoren, zoals de identificatie van de effectieve epitopen of virale componenten, de toedieningsvectoren, het juiste adjuvans, toedieningsroutes en de fysieke en medische omstandigheden van de ontvangers [156]. Zelfs als we effectieve vaccins hebben, kunnen de vaccinatiegraad in een bepaalde tijd, de sociale aanvaardbaarheid/resistentie en de ontoereikende sociale afstand ervoor zorgen dat het virus voldoende lang in een populatie aanwezig kan zijn om te muteren [157]. Zoals het er nu voor staat, lijkt geen van de beschikbare vaccinformuleringen in staat om virusinfectie volledig te voorkomen, tenminste als het gaat om zeer infectieuze varianten zoals de Omicron-variant. Waar onder deze omstandigheden, met vaak slechts gedeeltelijke immuunbeschermende omstandigheden, rekening mee moet worden gehouden, is dat het virus wordt blootgesteld aan een ongunstige situatie die het virus kan dwingen te muteren.

Fig. 6 Heterologe prime-boost-strategieën met geïnactiveerd vaccin (1e) en mRNA-vaccin (2e) bieden sterke bescherming tegen SARS-CoV-2. Het geïnactiveerde SARS-CoV-2-vaccin reserveert alle virale eiwitten voor immuunherkenning. Eenmaal geïmmuniseerd, zouden deze antigenen een T-helperpool kunnen opwekken die zich breed richt op SARS-CoV-2-eiwitten. Het mRNA-vaccin daarentegen lokt sterke humorale en cellulaire immuunreacties uit tegen de SARS-CoV-2-varianten bij personen die eerder het geïnactiveerde vaccin kregen. Onze hypothese was dat de T-helperpool die door het geïnactiveerde vaccin wordt geprimed, zou kunnen worden geactiveerd na vaccinatie met mRNA, wat de opbouw van een sterkere immuunrespons en geheugen vergemakkelijkt.

WAT ZAL VOLGEN OMICRON

Van alle varianten van SARS-CoV-2 brengt Omicron de meeste zorgen, verwarring en verwachtingen met zich mee. De snelle overdrachtssnelheid van de Omicron-variant heeft tot ernstige zorgen geleid onder epidemiologen, politici en deskundigen op het gebied van ziektebestrijding sinds de eerste melding vanuit Zuid-Afrika op 24 november 2021 [158]. Veel factoren dragen bij aan de snelle verspreiding. Het is mogelijk dat het virus zich kort na de eerste infectie en lang voordat de symptomen optreden, begint te verspreiden. Omicron is ongeveer 10 keer besmettelijker dan wildtype SARS-CoV-2 of 2,8 keer zo besmettelijk als Delta. De nieuw verschenen Omicron BA.2 is zelfs nog besmettelijker [159]. Mutatieanalyse van Omicron en zijn BA.2-varianten geeft aan dat hun spike-eiwitten grote hoeveelheden mutaties bevatten, veel meer dan de vorige VoC, figuur 1. Van de mutaties is D614G een bekende mutatie die verhoogde infectiviteit verleent door meerdere mechanismen, waaronder een bimodulaire impact op de stabiliteit van piektrimeer [160, 161]; Er werd aangenomen dat de mutaties in K417 en E484 van het RBD-gebied de piekaffiniteit voor ACE2 zouden veranderen [162]; Er is aangetoond dat de N501Y-mutatie het virustropisme verandert door overdracht van soorten naar muizen mogelijk te maken [163], waardoor een potentiële tussengastheer ontstaat die de verspreiding van virussen helpt [164]. De laatste onderzoeken identificeerden inderdaad een Omicron-infectie bij ratten en muizen [165–167], wat de zoönotische overdracht van de nieuwe zorgwekkende SARS-CoV-2 variant ondersteunt. Er wordt verwacht dat de mutaties in de Omicron RBD samen de affiniteit voor ACE2 veranderden, maar structurele eiwitanalyse vond geen hogere affiniteit [168]. De factoren die bijdragen aan de zeer besmettelijke aard blijven een mysterie. Niettemin hebben het hoge verspreidingsvermogen en de schijnbaar minder pathogeniteit de hoop op kudde-immuniteit en het einde van de pandemie doen ontstaan. De vraag is of Omicron nu inderdaad minder pathogeen is, maar door verdere mutaties een verhoogde pathogeniteit kan verwerven.

Er is geen garantie dat de volgende variant milder zal zijn. Het meest zorgwekkend is het uiterlijk van Deltacron, dat de ruggengraat heeft van de Delta-variant en de piek van Omicron. Informatie over de transmissiesnelheid en pathogeniteit van Deltacron is dringend nodig. Er is veel discussie over de effectiviteit van de bestaande vaccins tegen Omicron. Bijna alle door vaccins geïnduceerde immuniteit zou kunnen worden aangetast door de Omicron-variant. Vanwege hun lagere vermogen om antilichamen te induceren, wordt aangenomen dat de geïnactiveerde vaccins niet zo effectief zijn in het bieden van bescherming tegen infecties. Wetenschappers wachten op de recente informatie over de ernst van de ziekte van met Omicron geïnfecteerde patiënten uit het vasteland van China, waar bijna 90% geïnactiveerde vaccins heeft gekregen, en uit Hong Kong, waar de meerderheid van de mensen is geïmmuniseerd met de RNA-vaccins. Opgemerkt moet worden dat uit een multinationaal onderzoek is gebleken dat ontvangers die eerst waren geïmmuniseerd met een geïnactiveerd vaccin, gevolgd door een RNA-vaccin, de hoogste RBD-specifieke antilichamen en Omicron-specifieke T-cellen vertoonden in vergelijking met twee immunisaties met één enkel vaccintype. Het geïnactiveerde vaccin induceert meer T-helpercellen omdat het wordt gepresenteerd door MHC klasse II, figuur 6. Er is gerapporteerd dat heterologe immunisatie met een geïnactiveerd vaccin gevolgd door een mRNA-booster sterke humorale en cellulaire immuunreacties tegen SARS-CoV opwekt. {6}} Omicron-variant [169]. Hoe zal de COVID-19 pandemie eindigen? Zal Omicron de laatste variant zijn? Zo niet, welke eigenschappen zal de volgende variant hebben? De grootste vraag is of COVID-19 endemisch zal worden. We hopen alleen dat, met de immuniteit die is opgebouwd door vaccinatie en infectie in de bevolking, de endemische ziekte niet zo dodelijk is. Het is duidelijk dat we de nieuwe routines van SARS-CoV moeten leren-2.

REFERENTIES

1. Chen J, Lu H, Melino G, Boccia S, Piacentini M, Ricciardi W, et al. COVID-19-infectie: de perspectieven van China en Italië. Celdood Dis. 2020;11:438.

2. Ackermann M, Anders HJ, Bilyy R, Bowlin GL, Daniel C, De Lorenzo R, et al. Patiënten met COVID-19: in de donkere NET's van neutrofielen. Celdood verschilt. 2021;28:3125–39.

3. Goubet AG, Dubuisson A, Geraud A, Danlos FX, Terrisse S, Silva CAC, et al. Langdurige uitscheiding van SARS-CoV-2 RNA-virussen en lymfopenie zijn kenmerken van COVID-19 bij kankerpatiënten met een slechte prognose. Celdood verschilt. 2021;28:3297–315.

4. Matsuyama T, Kubli SP, Yoshinaga SK, Pfeffer K, Mak TW. Een afwijkend STAT-pad staat centraal bij COVID-19. Celdood verschilt. 2020;27:3209–25.

5. Matsuyama T, Yoshinaga SK, Shibue K, Mak TW. Comorbiditeitsgeassocieerde glutaminedeficiëntie is een predispositie voor ernstige COVID-19. Celdood verschilt. 2021;28:3199–213.

6. Verkhratsky A, Li Q, Melino S, Melino G, Shi Y. Kan de COVID-19 pandemie de epidemie van neurodegeneratieve ziekten stimuleren? Bio direct. 2020;15:28.

7. Murray CJL, Piot P. De potentiële toekomst van de COVID-19 pandemie: zal SARSCoV-2 een terugkerende seizoensinfectie worden? JAMA. 2021;325:1249–50.

8. Buonvino S, Melino S. Nieuw consensuspatroon in Spike CoV-2: mogelijke implicaties voor het stollingsproces en cel-celfusie. Celdood Disco. 2020;6:134.

9. Colson P, Fournier PE, Delerce J, Million M, Bedotto M, Houhamdi L, et al. Cultuur en identificatie van een "Deltamicron" SARS-CoV-2 in een cluster met drie gevallen in Zuid-Frankrijk. J Med Virol. 2022. Online vóór print.

10. Forni G, Mantovani A. Covid-19 Commissie van de Accademia Nazionale dei Lincei R. COVID-19 vaccins: waar we staan ​​en de uitdagingen voor de toekomst. Celdood verschilt. 2021;28:626–39.

11. Lin L, Wang Y, Li Q, Hu M, Shi Y. Nieuwe SARS-CoV-2 therapeutische doelen: RNA-proefleescomplex en virus-geïnduceerde veroudering. Celdood verschilt. 2022; 29: 263–5.

12. Shi Y, Wang Y, Shao C, Huang J, Gan J, Huang X, et al. COVID-19-infectie: de perspectieven op immuunreacties. Celdood verschilt. 2020;27:1451–4.

13. Mauriello A, Scimeca M, Amelio I, Massoud R, Novelli A, Di Lorenzo F, et al. Trombo-embolie na COVID-19-vaccin bij patiënten met reeds bestaande trombocytopenie. Celdood Dis. 2021;12:762.

14. Telenti A, Arvin A, Corey L, Corti D, Diamond MS, Garcia-Sastre A, et al. Na de pandemie: perspectieven op het toekomstige traject van COVID-19. Natuur. 2021; 596: 495–504.

15. Sacco G, Briere O, Asfar M, Guerin O, Berrut G, Annweiler C. Symptomen van COVID-19 bij oudere volwassenen: een systematische review van biomedische literatuur. Geriatr. Psychol Neuropsychiatr Vieil. 2020;18:135–9.

16. Dehingia N, Raj A. Geslachtsverschillen bij dodelijke slachtoffers van COVID-19: weten we genoeg? Lancet. Glob Gezondheid. 2021;9:e14–e5.

17. Flaherty GT, Hession P, Liew CH, Lim BCW, Leong TK, Lim V, et al. COVID-19 bij volwassen patiënten met reeds bestaande chronische hart-, ademhalings- en stofwisselingsziekten: een kritisch literatuuronderzoek met klinische aanbevelingen. Trop Dis Travel Med-vaccins. 2020;6:16.

18. Karim SSA, Karim QA. Omicron SARS-CoV-2 variant: een nieuw hoofdstuk in de COVID-19 pandemie. Lancet. 2021;398:2126–8.

19. De zwakke aanval van Kozlov M. Omicron op de longen zou het minder gevaarlijk kunnen maken. Natuur. 2022;601:177.

20. Wolter N, Jassat W, Walaza S, Welch R, Moultrie H, Groome M, et al. Vroege beoordeling van de klinische ernst van de SARS-CoV-2 omicron-variant in Zuid-Afrika: een datakoppelingsonderzoek. Lancet. 2022; 399: 437–46.

21. Irving AT, Ahn M, Goh G, Anderson DE, Wang LF. Lessen uit de gastheerverdediging van vleermuizen, een uniek viraal reservoir. Natuur. 2021; 589: 363–70.

22. Burki TK. Omicron-variant en booster-COVID-19-vaccins. Lancet Respir Med. 2022;10:e17.

23. Junqueira C, Crespo A, Ranjbar S, de Lacerda LB, Lewandrowski M, Ingber J, et al. FcgammaR-gemedieerde SARS-CoV-2-infectie van monocyten activeert ontstekingen. Natuur. 2022. Online vóór print.

24. Moncunill G, burgemeester A, Santano R, Jimenez A, Vidal M, Tortajada M, et al. SARSCoV-2 seroprevalentie en antilichaamkinetiek onder gezondheidswerkers in een Spaans ziekenhuis na drie maanden follow-up. J Infecteer Dis. 2021;223:62–71.

25. Zipeto D, Palmeira JDF, Arganaraz GA, Arganaraz ER. De wisselwerking tussen ACE2/ADAM17/TMPRSS2 kan de belangrijkste risicofactor zijn voor COVID-19. Voorste immunol. 2020;11:576745.

26. Callaway E. Wetenschappers hebben mensen opzettelijk COVID gegeven – dit is wat ze hebben geleerd. Natuur. 2022;602:191–2.

27. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paklik D, Bassler K, Schlickeiser S, Zhang B, et al. Ernstige COVID-19 wordt gekenmerkt door een ontregeld myeloïde celcompartiment. Cel. 2020;182:1419–40 e23.

28. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, Le Pen J, Moncada-Velez M, Chen J, et al. Aangeboren fouten van type I IFN-immuniteit bij patiënten met levensbedreigende COVID-19. Wetenschap. 2020;370:eabd4570.

29. Ellinghaus D, Degenhardt F, Bujanda L, Buti M, Albillos A, Invernizzi P, et al. Genoombrede associatiestudie van ernstige COVID-19 met ademhalingsfalen. N Engels J Med. 2020;383:1522–34.

30. Delorey TM, Ziegler CGK, Heimberg G, Normand R, Yang Y, Segerstolpe A, et al. COVID-19 weefselatlassen onthullen SARS-CoV-2 pathologie en cellulaire doelwitten. Natuur. 2021; 595: 107–13.

31. Schultze JL, Aschenbrenner AC. COVID-19 en het menselijke aangeboren immuunsysteem. Cel. 2021; 184: 1671–92.

32. Salvi V, Nguyen HO, Sozio F, Schioppa T, Gaudenzi C, Laffranchi M, et al. SARSCoV-2-geassocieerde ssRNA's activeren ontstekingen en immuniteit via TLR7/8. JCI Inzicht. 2021;6:e150542.

33. van der Made CI, Simons A, Schuurs-Hoeijmakers J, van den Heuvel G, Mantere T, Kersten S, et al. Aanwezigheid van genetische varianten bij jonge mannen met ernstige COVID-19. JAMA. 2020;324:663–73.

34. Lu Q, Liu J, Zhao S, Gomez Castro MF, Laurent-Rolle M, Dong J, et al. SARS-CoV-2 verergert pro-inflammatoire reacties in myeloïde cellen via C-type lectinereceptoren en Tweety-familielid 2. Immuniteit. 2021;54:1304–19 e9.

35. Lempp FA, Soriaga LB, Montiel-Ruiz M, Benigni F, Noack J, Park YJ, et al. Lectines versterken de SARS-CoV-2-infectie en beïnvloeden neutraliserende antilichamen. Natuur. 2021; 598: 342–7.

36. Stravalaci M, Pagani I, Paraboschi EM, Pedotti M, Doni A, Scavello F, et al. Herkenning en remming van SARS-CoV-2 door humorale aangeboren immuniteitspatroonherkenningsmoleculen. Nat Immunol. 2022;23:275–86.

37. Chiodo F, Bruijns S, Rodriguez E, Eveline Li RJ, Molinaro A, Silipo A, et al. Nieuwe ACE2-onafhankelijke koolhydraatbinding van SARS-CoV-2-spike-eiwit aan gastheerlectines en longmicrobiota. Voordruk op https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.13.092478v1. 2020.

38. Muus C, Luecken MD, Eraslan G, Sikkema L, Waghray A, Heimberg G, et al. Eencellige meta-analyse van SARS-CoV-2 toegangsgenen in weefsels en demografische gegevens. Nat Med. 2021; 27: 546–59.

39. Grant RA, Morales-Nebreda L, Markov NS, Swaminathan S, Querrey M, Guzman ER, et al. Circuits tussen geïnfecteerde macrofagen en T-cellen bij SARS-CoV-2 longontsteking. Natuur. 2021; 590: 635–41.

40. van Beek AA, Van den Bossche J, Mastroberardino PG, de Winther MPJ, Leenen PJM. Metabolische veranderingen in verouderende macrofagen: ingrediënten voor ontstekingen? Trends Immunol. 2019; 40: 113–27.

41. Locati M, Curtale G, Mantovani A. Diversiteit, mechanismen en betekenis van macrofaagplasticiteit. Annu ds. Pathol. 2020;15:123–47.

42. Xue J, Schmidt SV, Sander J, Draffehn A, Krebs W, Quester I, et al. Op transcriptoom gebaseerde netwerkanalyse onthult een spectrummodel van activering van menselijke macrofagen. Immuniteit. 2014; 40: 274–88.

43. Mantovani A, Netea MG. Getrainde aangeboren immuniteit, epigenetica en Covid-19. N Engels J Med. 2020;383:1078–80.

44. Habibzadeh F, Sajadi MM, Chumakov K, Yadollahie M, Kottilil S, Simi A, et al. COVID-19-infectie onder vrouwen in Iran die zijn blootgesteld versus niet-blootgesteld aan kinderen die verzwakt poliovirus hebben gekregen dat wordt gebruikt in een oraal poliovaccin. JAMA-netwerk geopend. 2021;4:e2135044.

45. Wendisch D, Dietrich O, Mari T, von Stillfried S, Ibarra IL, Mittermaier M, et al. SARS-CoV-2-infectie veroorzaakt profibrotische macrofaagreacties en longfibrose. Cel. 2021;184:6243–61 e27.

46. ​​Kramer B, Knoll R, Bonaguro L, ToVinh M, Raabe J, Astaburuaga-Garcia R, et al. Vroege IFN-alfa-signaturen en aanhoudende disfunctie zijn onderscheidende kenmerken van NK-cellen bij ernstige COVID-19. Immuniteit. 2021;54:2650–69 e14.

47. Witkowski M, Tizian C, Ferreira-Gomes M, Niemeyer D, Jones TC, Heinrich F, et al. Voortijdige TGFbèta-reacties bij COVID-19 beperken de antivirale functies van NK-cellen. Natuur. 2021;600:295–301.

48. Bernardes JP, Mishra N, Tran F, Bahmer T, Best L, Blase JI, et al. Longitudinale multi-omics-analyses identificeren reacties van megakaryocyten, erytroïde cellen en plasmablasten als kenmerken van ernstige COVID-19. Immuniteit. 2020;53:1296–314 e9.

49. Georg P, Astaburuaga-Garcia R, Bonaguro L, Brumhard S, Michalick L, Lippert LJ, et al. Complementactivatie induceert excessieve T-celcytotoxiciteit bij ernstige COVID-19. Cel. 2022;185:493–512 e25.

50. Bottazzi B, Doni A, Garlanda C, Mantovani A. Een geïntegreerde kijk op humorale aangeboren immuniteit: pentraxines als paradigma. Annu Rev Immunol. 2010;28:157–83.

51. Garlanda C, Bottazzi B, Magrini E, Inforzato A, Mantovani A. PTX3, een humoraal patroonherkenningsmolecuul, in aangeboren immuniteit, weefselherstel en kanker. Physiol Rev. 2018; 98: 623–39.

52. Brunetta E, Folci M, Bottazzi B, De Santis M, Gritti G, Protti A, et al. Macrofaagexpressie en prognostische betekenis van de lange pentraxine PTX3 bij COVID-19. Nat Immunol. 2021;22:19–24.

53. Gritti G, Raimondi F, Bottazzi B, Ripamonti D, Riva I, Landi F, et al. Siltuximab reguleert interleukine-8 en pentraxine-3 om de ademhalingsstatus en de overleving bij ernstige COVID te verbeteren-19. Leukemie. 2021;35:2710–4.

54. Gutmann C, Takov K, Burnap SA, Singh B, Ali H, Theofifilatos K, et al. SARS-CoV-2 RNAemie en proteomische trajecten vormen de basis voor de prognose bij COVID-19-patiënten die zijn opgenomen op de intensive care. Nat Commun. 2021;12:3406.

55. Hansen FC, Nadeem A, Browning KL, Campana M, Schmidtchen A, van der Plas MJA. Differentiële internalisatie van van trombine afgeleide gastheerverdedigingspeptiden in monocyten en macrofagen. J Aangeboren immuunsysteem. 2021: 1–15.

56. Schirinzi A, Pesce F, Laterza R, D'Alise MG, Lovero R, Fontana A, et al. Pentraxine 3: potentiële prognostische rol bij SARS-CoV-2-patiënten die zijn opgenomen op de afdeling spoedeisende hulp. J Infecteren. 2021;82:84–123.