Immuniteit bij atherosclerose: focus op T- en B-cellen Deel 2

2.2. Circulerende T-cel-subpopulaties

Bij patiënten met coronaire hartziekte bleek een lymfocytensubpopulatieprofiel in de thoracale lymfeklieren af ​​te wijken van het bloedprofiel. Dit omvat een hoger aandeel B-cellen, een lager aandeel CD8 plus T-cellen, een tweemaal hogere CD4/CD8-ratio en CD4 plus CD69 plus celverzadiging, evenals Tregs [37,38]. In het perifere bloed van patiënten met cardiovasculaire aandoeningen werd een hoger aandeel T-effector-geheugencellen (TEM-cellen of TEM) gekarakteriseerd als CD3 plus CD4 plus CD45RA−CD45RO plus CCR7− gevonden, die verband houden met de mate van atherosclerotische laesies in de kransslagaders. en halsslagadergebieden in de hersenen [39]. In vergelijking met deze resultaten hebben andere onderzoeken een CCR7-T-celverhoging aangetoond bij patiënten met coronaire hartziekte [40], en een toename van het T-celgeheugen bij patiënten met subklinische carotis-atherosclerose [41].

Er is een complex samenspel tussen coronaire hartziekte en immuniteit. Enerzijds kan een abnormale reactie van het immuunsysteem leiden tot het ontstaan ​​van coronaire hartziekte. Bij patiënten met auto-immuunziekten (zoals reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, enz.) kan het immuunsysteem bijvoorbeeld de wanden van bloedvaten aanvallen, waardoor vasculitis en verharding van de slagaders ontstaan. Aan de andere kant kan coronaire hartziekte zelf ook het immuunsysteem aantasten. Studies hebben aangetoond dat het immuunsysteem abnormaal kan zijn bij patiënten met coronaire hartziekte, wat zich manifesteert als immuundisregulatie en ontsteking. Bovendien kan de interactie van virale infectie en het immuunsysteem ook de ontwikkeling van coronaire hartziekte beïnvloeden.

Een infectie met het influenzavirus kan bijvoorbeeld leiden tot een verhoogde ontsteking in het lichaam, waardoor arteriosclerose en trombose worden versneld. Omgekeerd kan het versterken van het immuunsysteem de ontwikkeling van coronaire hartziekte helpen voorkomen. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat consistente fysieke activiteit en een gezond dieet het immuunsysteem kunnen stimuleren en het risico op coronaire hartziekte kunnen verminderen. Alles bij elkaar genomen is er een tweerichtingseffect tussen het immuunsysteem en coronaire hartziekte, en verder onderzoek is nodig om ons begrip van deze relatie te verdiepen. Tegelijkertijd zien we het belang van immuniteit, dus we moeten aandacht besteden aan de verbetering van de immuniteit in het dagelijks leven. Cistanche kan de immuniteit aanzienlijk verbeteren. Cistanche is rijk aan verschillende antioxidanten, zoals vitamine C, carotenoïden, enz. Deze ingrediënten kunnen vrije radicalen wegvangen, oxidatieve stress verminderen en de weerstand van het immuunsysteem verbeteren.

Klik om pure cistanche te kennen

TEM verscheen als een subset van T-cellen met de sterkste binding met atherosclerose in hals- en kransslagaders in verschillende ziektefasen. Er werd een essentiële correlatie gevonden tussen TEM en totaal plasmacholesterol, evenals LDL-cholesterol. Ondanks het verband tussen TEM en atherosclerose van de halsslagader, was er geen afhankelijkheid van de klassieke cardiovasculaire risicofactoren, wat de validiteit van de adaptieve immuunrespons bij cardiovasculaire aandoeningen bewijst [42]. Na het verwijderen van het antigeen dat de immuunrespons veroorzaakte, worden TEM-cellen en centrale geheugen-T-cellen (TCM) opgeslagen in de geheugenpool. Ze slaan het geheugen op van (1) antigeenspecificiteit, (2) het hele scala aan cytokines dat ze hebben geproduceerd en (3) de plaats waar hun effectorfunctie vereist is. Bij herhaalde blootstelling aan het TEM-antigeen in ontstoken perifere weefsels (in dit specifieke geval een atherosclerotische plaque), vertoont het snel effectoreffecten. Dit komt voornamelijk door de CCR5- en CXCR3-expressie [43].

HLA-DR-expressie is een teken van effectorfunctie en sommige onderzoeken hebben een verhoging van geactiveerde HLA-DR plus T-cellen aangetoond bij patiënten met coronaire hartziekte [44]. Het bleek dat Th1-cellen vaker voorkomen in het bloed van patiënten met acuut coronair syndroom [45]. Het moet echter nog worden onthuld of dit een acute reactie op myocardletsel of een onderliggende CAD is. Er werd ook ontdekt dat een subset van INF- -uitscheidende Th17-cellen, met name Th1/Th17-cellen, wordt veroorzaakt door de progressie van ACS, wat het belang van IFN- bij atherosclerose bewijst [11].

Hoewel Th17 in verband werd gebracht met een hoog risico op hart- en vaatziekten, bleek dit verband niet consistent te zijn [24]. Recente studies hebben een negatieve correlatie aangetoond tussen circulerende Th2-cellen, de dikte van de common medium carotis intima (IMT) en de dreiging van cardiovasculaire gebeurtenissen, evenals een negatieve band tussen het aantal Th1-cellen en de progressie van complicaties geassocieerd met atherosclerose. [46]. Gedurende de ACS-periode is de traditionele immunologische synaps gemedieerd door antigeen-TCR-betrokkenheid (signaal 1) en co-stimulerende receptoren zoals CD28 (signaal 2) de circulatie van ondeugdelijke T-cellen [47].

In wezen bindt CD3 plus CD4 plus TCR zeta-dim, een subset van T-cellen met verlaagde niveaus van de TCR zeta-subeenheid, ook wel CD247 genoemd, het betrokken TCR-CD3-complex aan stroomafwaartse intracellulaire signaaltransductieroutes. Van patiënten met ACS is aangetoond dat ze hogere niveaus van CD4 plus CD28 null T-cellen hebben [48]. Er werd met name een verband gevonden tussen hogere circulerende niveaus van CD4 plus CD28 null-cellen en een slechte prognose bij terugval van ACS. Verlaging van TCR zeta- en CD28-ketenregulatie gebeurt meestal na betrokkenheid van antigeen of als reactie op ontstekingsstimuli als een feedbackmechanisme gericht op het instellen van de immuunrespons [11].

Terwijl intacte TCR-signalering van groot belang is voor het handhaven van immuunhomeostase door het genereren en functioneren van regulerende T-celsubsets, kunnen veranderingen in signaalroutes leiden tot een toename van TCR zeta-dim T-cellen. Deze kunnen feedbacksignalen van de modulator verzwakken, waardoor mogelijk de gevoeligheid van CD4 plus CD28null T-cellen voor onderdrukking wordt beperkt. TCR zeta-dim T-cellen en CD4 plus CD28null T-cellen kunnen reageren op stimuli geïsoleerd uit de antigeen-gemedieerde TCR-route [49]. Bovendien vertonen humane circulerende of intraplaque CD4 plus CD28null T-cellen van patiënten met ACS IL-12-receptoren, zelfs wanneer antigeenstimulatie onvoldoende is. Dit verhoogt de expressie van de CCR5-chemokinereceptor CD161 en de C-type lectinereceptor CD161, die betrokken zijn bij de regulatie van de weefselhoming van effector-T-cellen na IL{15}}-stimulatie.

Daarom zouden CD4 plus CD28null-T-cellen kunnen functioneren als NK-cellen met ontstekingsremmende activiteit, zelfs in de onverzoenlijke staat van vergrote weefseltransport en terugkeer na een IL{3}}inducerende gastheerinfectie geassocieerd met toename van inflammatoire laesies. Daarom wordt algemeen aangenomen dat zowel antigeenafhankelijke als autonome mechanismen cruciaal zijn voor het verkrijgen van responsen in subsets van geheugen-T-cellen met CD28- en/of TCR zeta-ketendefecten, en aldus bijdragen aan de pro-inflammatoire en pro-atherosclerotische respons [50 ].

Tijdens atherogenese heeft adaptieve immuniteit zowel stimulerende als onderdrukkende effecten op plaques [51]. Wat betreft de ontstekingsremmende of anti-atherosclerotische kant van de T-celfunctie, leverde analyse van circulerende Tregs tegengestelde resultaten op. ACS-patiënten hebben lagere niveaus van CD4 plus CD25 plus forkhead box-eiwit 3 (FoxP3 plus) die in T-cellen circuleren, en Tregs losgemaakt uit het bloed van dezelfde patiënten vertoonden een verminderd vermogen om oxLDL-geïnduceerde CD4 plus CD25-proliferatie te onderdrukken [31].

Bij patiënten met stabiele CAD werd echter geen significant verband met de verspreiding van atherosclerotische ziekte gedetecteerd. Er werd geen verband aangetoond tussen de stabiele mate en progressie van CAD en de niveaus van circulerende Tregs, aangeduid als CD4 plus CD25hiCD127lo. Dit bewees een associatie tussen een ST-elevatie myocardinfarct (STEMI) T en een hoog niveau van Tregs [33].

Sterker nog, ontstekingsactivering bij myocardinfarct met ST-elevatie (STEMI), bevestigd door verhoogde IL-6, kan de proportionele compenserende balans van Treg verklaren, vergelijkbaar met de waargenomen elevatie in IL-10 [52].

Integendeel, patiënten met acuut coronair syndroom hebben een afname van het circulerende Tregs-niveau laten zien zonder verhoging van ST-niveaus [33]. Aangezien CCR5 niet alleen effector-T-cellen regelt, maar ook Tregs aanstuurt en naar ontstoken niet-lymfoïde weefsel verplaatst, in de veronderstelling dat CCR5 plus Tregs een subgroep vormen van 'effector' Tregs-cellen, werden uiteindelijk de niveaus van circulerende CCR5 plus Tregs geëvalueerd in zowel subklinische slagaderpatiënten en patiënten met CAD. De lastige rol van Tregs bij atherosclerose wordt momenteel bestudeerd. Dit wordt bewezen door nieuwe gegevens over de atheroprotectieve rol van deze subset van T-cellen, zoals verkregen in muismodellen [53].

3. B-cellen

De rol van T-cellen bij atherosclerose wordt al tientallen jaren bestudeerd, maar B-cellen zijn pas sinds kort een voorwerp van nieuwsgierigheid. Hints van B-celbetrokkenheid bij de pathogenese van atherosclerotische laesies werden waargenomen tijdens dierstudies [54]. De laatste tijd begonnen dergelijke hints echter ook bij mensen te verschijnen. Samen met de volbloed-genexpressieprofielen van Framingham Heart Study-deelnemers, toonde een netwerkintegratieve gegevensanalyse van genoombrede koppelingsonderzoeken de aanwezigheid van B-cel-immuunresponsen aan als provocerende factoren voor coronaire hartziekte [55].

In tegenstelling tot T-cellen kan slechts een kleine hoeveelheid B-cellen lokaal in atheroma worden gevonden. Tegelijkertijd kon een groot aantal B-cellen worden gedetecteerd in de adventitiale laag van de atherosclerotische vaten, waar ze een structurele organisatie vertonen dicht bij het tertiaire lymfoïde orgaan, wat geassocieerd is met de aanwezigheid van een chronische immuunrespons [56].

Er werd gevonden dat B-cellen in atherosclerotische laesies oligoklonaal zijn en antigene proliferatie ondergaan [11]. Omdat Th-cel-afhankelijk is, vertraagt ​​de door antigeen aangestuurde B-celrespons en leidt tot de vorming van antilichamen met hoge affiniteit die worden blootgesteld aan klassewisseling.

Het hele proces vindt plaats in structuren met een speciaal doel in de lymfoïde organen - de kiemcentra. Het is aangetoond dat een specifieke subset van Th-cellen of T-folliculaire helpercellen (Tfh) verantwoordelijk is voor de locatie van het kiemcentrum, evenals voor het leveren van B-cellen met de hulp die nodig is voor de proliferatie en rijping van affiniteit [57] . Er werd vastgesteld dat de Tfh-cellen niet minder cytokinen tot expressie brengen; ze bieden ook een diversiteit aan oppervlaktereceptoren, zoals CD40L (CD154) of OX-40, in vergelijking met andere subsets van Th-cellen [14]. Onderzoek naar Tfh-cellen en hun rol bij atherosclerose is nog gaande. De B-cellen die verantwoordelijk zijn voor dit type respons komen uit het beenmerg en worden B2-cellen genoemd [58].

De antilichamen die door B-cellen worden uitgescheiden, omvatten alle klassen van humane immunoglobulinen (Ig), dwz IgM, IgG, IgE en IgA. In het bloedserum van patiënten met atherosclerose kunnen gemakkelijk IgG-antilichamen worden gevonden die gericht zijn tegen oxidatiespecifieke epitopen (met name de aldehyde-gemodificeerde peptidesequenties van apolipoproteïne B-100) [59]. Er is ook onthuld dat zelfreactief IgG tegen transhelin (TAGLN), een eiwit van het cytoskelet, wordt uitgescheiden door B2-cellen die zich in halsslagaderplaques bevinden [60]. Het is opmerkelijk dat deze antilichamen kruisreageren met de antigene determinanten van de bacteriële wand van gramnegatieve bacteriën die verwant zijn aan de Enterobacteriaceae-familie, wat opnieuw de mogelijke rol van de infectie bij de bevordering van atherosclerose aangeeft [61].

Er worden aanvullende onderzoeken uitgevoerd om de rol van het verband met het cardiovasculaire risico van IgG en IgM tegen oxidatiespecifieke epitopen (OSE's) en andere antigenen die in atherosclerotische plaques kunnen worden gedetecteerd, beter te begrijpen. Experimentele studies hebben aangetoond dat ze, naast de productie van atherogene antilichamen in B2-cellen, atherogenese kunnen verergeren. Dit komt door antilichaamonafhankelijke mechanismen die het effect van pro-inflammatoire cytokines versterken [62].

Immunoglobuline IgA kan worden gedetecteerd op slijmvliesoppervlakken, waar het bijdraagt ​​aan de belangrijkste verdedigingslinie tegen ziekteverwekkers bij verminderde concentratieniveaus in de bloedsomloop. Ondanks het gebrek aan gegevens over de rol van IgA bij atherosclerose, kan er een verband bestaan ​​tussen hoge serum-IgA-titers en progressieve vasculaire aandoeningen, evenals een hartinfarct. Tot nu toe is er geen mechanisme voorgesteld om deze relatie te verduidelijken. De nieuwste informatie over de rol van het darmmicrobioom bij hart- en vaatziekten biedt echter nieuwe inzichten in de rol van IgA bij atherosclerose [63].

Naast B2-cellen bestaat er ook een kleine subset van B1-cellen. Het bestaat uit langlevende, niet-circulerende cellen die meestal worden gedetecteerd in de milt, peritoneum of pleuraholte [64]. Deze cellen scheiden slecht specifieke natuurlijke IgM-antilichamen uit, waardoor een snelle en T-cel-onafhankelijke humorale respons ontstaat. Uitgescheiden B1-antilichamen zijn polyreactief en vormen de belangrijkste verdediging tegen ziekteverwekkers. Natuurlijke IgM-antilichamen vertegenwoordigen een essentiële verhouding van IgM bij niet-geïnfecteerde mensen, en tot 30 procent daarvan is met name gericht tegen OSE's [65]. Sommige klinische studies hebben aangetoond dat de titers van dergelijke natuurlijk voorkomende oxidatie-specifieke antilichaam-IgM's integendeel correleren met atherosclerotische belasting, die wordt geschat door carotis BMI [66], evenals met het risico op beroerte en acuut myocardinfarct. Het atheroprotectieve mechanisme van natuurlijke IgM's moet nog worden vastgesteld. Sommige experimentele onderzoeken hebben echter aangetoond dat deze antilichamen de internalisatie van ox-LDL door macrofagen remmen en de opslag van apoptotische cellen beperken door efferocytose te versterken.

4. Op T-cellen gebaseerde therapie

Van verschillende verbindingen is aangetoond dat ze Tregs reguleren en dus werkzaam zijn bij de behandeling van atherosclerose in diermodellen. Gegevens over verschillende van de meest onderzochte geneesmiddelen zijn samengevat in tabel 1. Daarom kan farmacologische regulatie van de aantallen en immunosuppressieve activiteit van Tregs waardevolle behandelingsopties bieden voor atherosclerotische ziekten.

Behandelingsopties voor atherosclerose waarbij antilichamen en cytokines betrokken zijn, zijn van bijzonder belang. IL-2 stimuleert de proliferatie en differentiatie van T-cellen en Treg-effectoren. Lage doses IL-2 geven echter een sterk resultaat bij de behandeling van atherosclerose, vanwege de selectieve expansie van Tregs met essentiële gevoeligheid voor IL-2. Deze methode werd bijvoorbeeld gebruikt bij de klinische behandeling van systemische lupus erythematosus [75]. Toediening van antilichamen (zowel oraal als intraveneus) tegen CD3 onderdrukt atherogenese en de mogelijke ontwikkeling van atherosclerotische plaques, veroorzaakt Tregs-expansie en vermindert het aantal CD4 plus T-cellen bij muizen [76]. Succesvolle onderdrukking van atherosclerose is ook mogelijk met behandeling met anti-CD3-antilichamen en het IL{9}}-complex [76]. Integrin v 8 medieert TGF-activering. Daardoor kan manipulatie van het avß8-integrine de Trg-functie moduleren om atherosclerotische ziekte gemedieerd door effector-T-cellen te onderbreken [77]. G-CSF (granulocyt-kolonie-stimulerende factor) modificeert de immuniteit en versterkt immuunziekten bij dieren, verhoogt de hoeveelheid Tregs en IL-10, en verlaagt IFN-niveaus in ApoE−/− muizen [78].

Bij atherosclerose kan fysiotherapie een beschermende rol spelen. Ter illustratie: ultraviolette B-straling verzwakt de ontwikkeling van atherosclerose bij muizen die geneigd zijn tot atherosclerose, vanwege de verhoogde functie van Tregs en de regulatie van de effectorrespons van T-cellen [79].

5. Op B-cellen gebaseerde therapie

5.1. Rituximab

Er wordt algemeen aangenomen dat rituximab B-lymfocyten elimineert; mogelijk door complementafhankelijke en antilichaamafhankelijke celcytotoxiciteit en inductie van B-celapoptose. Recente onderzoeken naar de invloed van rituximab op het cardiovasculaire systeem zijn niet uitgebreid. Hypothetisch gezien kan selectieve onderdrukking van het effect van B2-cellen op de vaatwand van patiënten met reumatoïde artritis het eindpunt zijn van endotheliale disfunctie en preventie van atherosclerose. Er zijn een aantal experimentele rapporten gepubliceerd over het positieve effect van rituximab op het lipidenprofiel en vroege markers van atherosclerose (verbetering van de endotheliale functie) bij patiënten met atherosclerose [80].

Daarom suggereren verschillende bevindingen dat bij incidenten van productieve verlaging van de activiteit van reumatoïde artritis een lagere index van atherogeniciteit en verbeterde endotheliale functie wordt gevonden. Het rituximab-effect op de bevordering van atherosclerose en de overeenkomstige cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met reumatoïde artritis vereist echter nader onderzoek [81,82].

Aangenomen wordt dat statinetherapie een langetermijnstrategie is voor primaire en secundaire preventie van hart- en vaatziekten [83]. Een follow-up van vijf jaar toonde aan dat de toediening van hoge doses statines, zoals atorvastatine en simvastatine, vergelijkbare cardioprotectieve en hypolipidemische effecten kan veroorzaken, zowel bij patiënten met reumatoïde artritis als bij de algemene bevolking. Hoewel patiënten met reumatoïde artritis in het beginstadium een ​​lager totaal cholesterolgehalte hadden, is vastgesteld dat statinegebruik gedurende meer dan drie maanden bij patiënten met reumatoïde artritis wordt veroorzaakt door een verhoogd risico op een hartinfarct met 67 procent [ 84].

DREAM - de Nederlandse studie naar reumatoïde artritismonitoring, leverde bewijs voor een vermindering van het effect van antiretrovirale therapie bij gelijktijdig gebruik met statines. Na zes maanden hadden patiënten met reumatoïde artritis die gecombineerde statines en rituximab kregen (n=23) een hogere DAS28-score, in tegenstelling tot patiënten die geen statines gebruikten (controlegroep, n=64), aangepast voor geslacht, baseline DAS28-niveau en reumafactorpositiviteit [85]. Vergeleken met de controlegroep was de gebruiksduur van rituximab bij patiënten die statines kregen korter: zeven maanden in plaats van negen maanden. Deze studie wijst op de noodzaak om de gelijktijdige behandeling met statines en rituximab bij patiënten met reumatoïde artritis te beperken. Behandeling van patiënten met lymfoom gaf de tegenovergestelde resultaten. Bijna vier jaar lang had het gebruik van antiretrovirale therapie en statines evenmin nadelige gevolgen voor de klinische resultaten. De invloed van statines op de effectiviteit van rituximab is een klinisch probleem en bevestiging van het prognostische belang ervan vereist verder onderzoek [86].

5.2. Modulerende B-celreceptorsignalering

BCR-signalering speelt een belangrijke rol bij de controle van B-celactivering, proliferatie en differentiatie. Daarom is strikte regulering door co-stimulerende receptoren vereist. Ibrutinib wordt gebruikt voor kankertherapie en onderdrukt Bruton-tyrosinekinase (Btk) onder de BCR. Als een andere optie kan BCR-signalering negatief worden gereguleerd door mAb epratuzumab te gebruiken, dat de CD22-remmende receptor activeert. Oorspronkelijk werd Epratuzumab gemaakt om systemische rode lupus te behandelen [87]. Momenteel zijn er geen preklinische gegevens over de betekenis van deze factoren bij de vorming van atherosclerose. Aangezien de specificiteit van BCR en de kracht van het BCR-signaal cruciaal zijn voor het bepalen van beslissingen over het lot van de ontwikkeling van B-cellen, kunnen geneesmiddelen die het BCR-signaal moduleren de verdeling van subsets van B-cellen beïnvloeden, wat op zijn beurt de atherogenese kan beïnvloeden. We hebben onlangs aangetoond dat behandeling met een lage dosis ibrutinib leidt tot verlaging van de margezone en verband houdt met een toename van het aantal FOB-cellen [88]. Daarom lijkt het erop dat krachtige BCR-signalering de ontwikkeling van marginale zone (MZ) B-cellen bevordert. Therapeutische modulatie van BCR-signalering kan de differentiatie van B2-cellen naar het atheroprotectieve lot van B-cellen leiden.

Onlangs is ook gemeld dat MZB-cellen een thermische beschermende werking hebben. Met behulp van een genetisch model van MZB-celdeficiëntie is aangetoond dat de rol van MZB in de negatieve regulatie van proatherogene TFH-cellen, via de PDL1-as (programmed cell death ligand 1), celdood 1 programmeert [89]. Voordien werd aangenomen dat een mogelijke atheroprotectieve rol zou kunnen optreden door de uitscheiding van OSE-specifieke antilichamen. De bijdrage van B-cellen kon echter niet worden uitgesloten. Het is interessant om het aanvullende effect van BSR-signalering op subsets van B-cellen en atherosclerose te bestuderen bij patiënten die BSR-modulerende therapie ondergaan. Klinisch wordt ibrutinib in verband gebracht met een hoog risico op boezemfibrilleren en hypertensie [90].

5.3. Gericht op B-celcostimulatie en immuuncontrolepuntremmers

De synergie tussen B- en T-cellen is essentieel voor adaptieve immuniteit. B-cellen leveren antigenen en sturen co-stimulerende signalen naar T-cellen. De twee meest opmerkelijke methoden zijn uitgebreid onderzocht bij experimentele atherosclerose: CD40-CD40L-dyade en CD80/CD86-CD28/CTLA4-systeem (cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit). Preklinische onderzoeken naar CD40- of CD40L-deficiëntie wijzen voornamelijk op proatherogene functies van deze dyade [91]. Er wordt echter verondersteld dat T-cel- en CD{12}}afhankelijke B-celresponsen proatherogene circulerende CD40 plus B-cellen zijn die gecorreleerd zijn met een verminderd risico op een beroerte, wat mogelijk verband houdt met het belang van CD40 bij Breg-differentiatie. Hoewel CD40/CD40L-remmers een krachtig ontstekingsremmend effect hebben in preklinische onderzoeken, wordt hun klinische gebruik bemoeilijkt door ernstige bijwerkingen. CD80 en CD86 op B-cellen interageren met zowel de CD28 co-stimulerende receptor als de CTLA4 remmende receptor op T-cellen [92]

Aangezien CD86 de inductie van Th1-immuniteit genereert, suggereren experimentele studies een overwegend proatherogene functie van CD80/CD86,75,76. Tegelijkertijd correleren CD86 plus B-celniveaus met de mate van stenose en de frequentie van beroerte bij mensen. CD80/CD86-signalering is echter mogelijk ook vereist voor de inductie van atheroprotectieve regulatoire T-cellen. Voor de behandeling van reumatoïde artritis werd het ontwerp van CTLA4Ig (abatacept) goedgekeurd, waardoor wordt voorkomen dat CD80/CD86 interageert met CD28 en T-cellen activeert. Ondanks het positieve effect van HVZ op cardiovasculaire parameters in preklinische studies, zijn cardiovasculaire parameters niet geëvalueerd in klinische studies [93].

Daarentegen brengen veel celtypen, waaronder antigeenpresenterende cellen en tumorcellen, T-celremmende liganden tot expressie. Ze richten zich op immuuncontrolepuntremmers (ICI's), die vaak worden gebruikt bij kankertherapie. ISC's zijn klinisch goedgekeurd; ze richten zich op geprogrammeerde celdood 1 (nivolumab, pembrolizumab), PD L1 (atezolizumab, durvalumab en nivolumab) en CTLA4 (ipilimumab). Ze hebben echter potentieel nadelige effecten op hart- en vaatziekten en er zijn cardiovasculaire bijwerkingen gemeld [94].

Interessant is dat hoge T-celactiviteit na checkpoint-onderdrukking ook zou kunnen bijdragen aan door T-cellen gemedieerde effecten op B-cellen. Verhoogde B-celactivering en plasmablastspiegels zijn gemeld bij patiënten die werden behandeld met immuuncontrolepuntinhibitie (ICI), wat een verhoogd risico op immuungerelateerde bijwerkingen met zich meebrengt. Ook al heeft ICI mogelijke proatherogene effecten, hoogstwaarschijnlijk door het effect op T-cellen, vervolgeffecten op B-cellen mogen niet worden gemist [95].

6. Conclusies

Atherosclerose levert wereldwijd de grootste bijdrage aan de sterftecijfers. De belangrijkste componenten van de pathogenese van atherosclerose zijn zonder twijfel veranderingen in het vetmetabolisme en ontstekingen. Bij het beschouwen van ontstekingen wordt de cruciale rol gespeeld door immuuncellen, waarvan T- en B-cellen moeten worden genoteerd. De impact van T-cellen is goed bestudeerd, vooral in tegenstelling tot B-cellen, die relatief recentelijk een onderwerp van belangstelling zijn geworden. Dit kan worden verklaard door het lage aantal B-cellen in het atheroma zelf - T-cellen worden daar in al hun diversiteit gepresenteerd.

Speciale onderzoeksinteresse ligt in de reikwijdte van therapeutische targeting. Verschillende benaderingen hebben hun doeltreffendheid bewezen bij atheroprotectie via T-cellen, met name Tregs-regulatie. Dergelijke benaderingen omvatten het gebruik van bekende medicijnen, antilichamen en cytokinebehandeling, evenals ultraviolette B-straling. Wanneer B-cellen als een doelwit worden beschouwd, lijkt rituximab zowel interessant als veelbelovend.

Bijdragen van auteurs:

Schrijven—originele conceptvoorbereiding, AVP; schrijven - beoordelen en bewerken, ANO, EEB, AVS, TVP Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en gaan ermee akkoord.

Financiering:

Dit onderzoek werd gefinancierd door de Russian Science Foundation, beursnummer 18-15-00254.

Verklaring van de institutionele beoordelingsraad:

Niet toepasbaar.

Geïnformeerde toestemmingsverklaring:

Niet toepasbaar.

Belangenconflicten:

De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling.

Referenties

1. Virani, SS; Alonso, A.; Aparicio, HJ; Benjamin, EJ; Bittencourt, MS; Callaway, CW; Carson, AP; Chamberlain, AM; Cheng, S.; Delling, FN; et al. Statistieken over hartziekten en beroertes-2021 Update: een rapport van de American Heart Association. Oplage 2021, 143, e254–e743. [Kruisreferentie] [PubMed]

2. Tokgozoglu, L.; Hekimsoy, V.; Costabile, G.; Calabrees, I.; Riccardi, G. Dieet, levensstijl, roken. In Handbook of Experimental Pharmacology; Springer: Berlijn/Heidelberg, Duitsland, 2020. [CrossRef]

3. Anand, SS; Hawkes, C.; de Souza, RJ; Mente, A.; Dehghan, M.; Nugent, R.; Zulyniak, Massachusetts; Weis, T.; Bernstein, AM; Krauss, RM; et al. Voedselconsumptie en de impact ervan op hart- en vaatziekten: belang van oplossingen gericht op het geglobaliseerde voedselsysteem: een rapport van de workshop bijeengeroepen door de World Heart Federation. J. Am. Coll. Cardiool. 2015, 66, 1590-1614. [KruisRef]

4. Conti, P.; Shaik-Dasthagirisaeb, Y. Atherosclerose: een chronische ontstekingsziekte gemedieerd door mestcellen. Cent. EUR. J. Immunol. 2015, 40, 380-386. [KruisRef]

5. Borén, J.; Chapman, MJ; Krauss, RM; Packard, CJ; Bentzon, JF; Binder, CJ; Daemen, MJ; Demer, LL; Hegele, RA; Nicholls, SJ; et al. Lipoproteïnen met lage dichtheid veroorzaken atherosclerotische hart- en vaatziekten: pathofysiologische, genetische en therapeutische inzichten: een consensusverklaring van het consensuspanel van de European Atherosclerosis Society. EUR. Hart J. 2020, 41, 2313-2330. [Kruisreferentie] [PubMed]

6. Zhong, C.; Yang, X.; Feng, Y.; Yu, J. Getrainde immuniteit: een onderliggende oorzaak van inflammatoire atherosclerose. Voorkant. Immunol. 2020, 11, 284. [CrossRef] [PubMed]

7. Herrero-Fernandez, B.; Gomez-Bris, R.; Somovilla-Crespo, B.; Gonzalez-Granado, JM Immunobiologie van atherosclerose: een complex net van interacties. Int. J Mol. Wetenschap. 2019, 20, 5293. [KruisRef]

8. Crux, NB; Elahi, S. Humaan leukocytenantigeen (HLA) en immuunregulatie: hoe moduleren klassieke en niet-klassieke HLA-allelen de immuunrespons op infecties met het humaan immunodeficiëntievirus en hepatitis C-virus? Voorkant. Immunol. 2017, 8, 832. [KruisRef]

9. Pennock, ND; Wit, JT; kruis, OW; Cheney, EE; Tamburini, BA; Kedl, RM T-celreacties: naïef voor geheugen en alles daartussenin. Adv. fysio. opleiden. 2013, 37, 273-283. [KruisRef]

10. van Duijn, J.; Kuiper, J.; Slütter, B. De vele gezichten van CD8 plus T-cellen bij atherosclerose. Curr. mening. Lipidol. 2018, 29, 411-416. [Kruisreferentie] [PubMed]

11. Ammirati, E.; Moroni, F.; Magnoni, M.; Camici, PG De rol van T- en B-cellen bij atherosclerose en atherotrombose bij de mens. Clin. Exp. Immunol. 2015, 179, 173-187. [KruisRef]

12. Rhoads, JP; Major, AS Hoe geoxideerd lipoproteïne met lage dichtheid ontstekingsreacties activeert. Crit. Eerwaarde Immunol. 2018, 38, 333-342. [KruisRef]

13. Piñon-Esteban, P.; Núñez, L.; Moure, R.; Marron-Liñares, GM; Flores-Rios, X.; Aldama-Lopez, G.; Salgado-Fernandez, J.; Calviño-Santos, R.; Rebollal-Leal, F.; Pan-Lizcano, R.; et al. Aanwezigheid van bacterieel DNA in trombotisch materiaal van patiënten met een hartinfarct. Wetenschap. Rep. 2020, 10, 16299. [CrossRef]

14. Kano, RLE; Lopera, HDE Inleiding tot T- en B-lymfocyten. Bij auto-immuniteit: van bank tot bed [internet]; Anaya, JM, Shoenfeld, Y., Rojas-Villarraga, A., Levy, RA, Cervera, R., Eds.; El Rosario University Press: Bogota, Colombia, 2013; Hoofdstuk 5. Online beschikbaar: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459471/ (geraadpleegd op 25 mei 2021).

15. Szentes, V.; Gazdag, M.; Szokodi, ik.; Dézsi, CA De rol van CXCR3 en geassocieerde chemokines bij de ontwikkeling van atherosclerose en tijdens een myocardinfarct. Voorkant. Immunol. 9, 2018, 1932. [Kruisreferentie] [PubMed]

16. Schäfer, S.; Zernecke, A. CD8 plus T-cellen bij atherosclerose. Cellen 2020, 10, 37. [CrossRef]

17. Lei, TY; Ja, YZ; Zhu, XQ; Smerin, D.; Gu, LJ; Xiong, XX; Zhang, HF; Jian, ZH De immuunrespons van T-cellen en therapeutische doelen gerelateerd aan het reguleren van de niveaus van T-helpercellen na ischemische beroerte. J. Neuro-inflammatie. 2021, 18, 25. [CrossRef] [PubMed]

18. Tabas, I.; Lichtman, AH Monocyt-macrofagen en T-cellen bij atherosclerose. Immuniteit 2017, 47, 621-634. [KruisRef]

19. Amemiya, K.; Dankmeyer, JL; Bearss, JJ; Zeng, X.; Stonier, ZW; Soffler, C.; Cote, CK; Welkos, SL; Fetterer, DP; Kans, tbc; et al. Ontregeling van TNF- en IFN-expressie is een veel voorkomende immuunrespons van de gastheer in een chronisch geïnfecteerd muismodel van melioidose bij het vergelijken van meerdere menselijke stammen van Burkholderia pseudomallei. BMC Immunol. 2020, 21, 5. [KruisRef]

20. Wu, MIJN; Li, CJ; Hou, MF; Chu, PY Nieuwe inzichten in de rol van ontsteking in de pathogenese van atherosclerose. Int. J Mol. Wetenschap. 2017, 18, 2034. [KruisRef]

21. Rafaël, ik.; Nalawade, S.; Eagar, TN; Forsthuber, TG T-celsubsets en hun kenmerkende cytokines bij auto-immuun- en ontstekingsziekten. Cytokine 2015, 74, 5–17. [KruisRef]

22. McLeod, O.; Silveira, A.; Valdes-Marquez, E.; Björkbacka, H.; Almgren, P.; Gertow, K.; Gadin, JR; Backlund, A.; Sennblad, B.; Baldassarre, D.; et al. Genetische loci op chromosoom 5 zijn geassocieerd met circulerende niveaus van interleukine-5 en het aantal eosinofielen in een Europese populatie met een hoog risico op hart- en vaatziekten. Cytokine 2016, 81, 1-9. [KruisRef]

23. Bax, L.; van der Graaf, Y.; Rabelink, AJ; Algra, A.; Beutler, JJ; Mali, WP SMART-studiegroep. Invloed van atherosclerose op leeftijdsgebonden veranderingen in niergrootte en -functie. EUR. J Clin. Onderzoeken 2003, 33, 34-40. [KruisRef]

24. Taleb, S.; Tedgui, A.; Mallat, Z. IL-17 en Th17-cellen bij atherosclerose: subtiele en contextuele rollen. Arter. Trom. vasc. Biol. 2015, 35, 258-264. [KruisRef]

25. Fatkhullina, AR; Pesjkova, IO; Koltsova, EK De rol van cytokines bij de ontwikkeling van atherosclerose. Biochemie 2016, 81, 1358-1370. [KruisRef]

26. Bano, A.; Pera, A.; Almoukayed, A.; Clarke, THS; Kirmani, S.; Davies, KA; Kern, F. CD28 null CD4 T-celuitbreidingen bij auto-immuunziekten suggereren een verband met cytomegalovirusinfectie. F1000Research 2019, 8, 327. [CrossRef]

27. Dumitriu, IE Het leven (en de dood) van CD4 plus CD28 (nul) T-cellen bij ontstekingsziekten. Immunologie 2015, 146, 185-193. [KruisRef]

28. Simons, KH; de Jong, A.; Jukema, JW; de Vries, MR; Arens, R.; Quax, PHA T-cel co-stimulatie en co-inhibitie bij hart- en vaatziekten: een tweesnijdend zwaard. Nat. Eerw. Cardiol. 2019, 16, 325-343. [KruisRef]

29. Xu, A.; Liu, Y.; Chen, W.; Wang, J.; Xue, Y.; Huang, F.; Rong, L.; Lin, J.; Liu, D.; Yan, M.; et al. TGF- -Geïnduceerde regulatoire T-cellen onderdrukken rechtstreeks B-celreacties via een niet-cytotoxisch mechanisme. J. Immunol. 2016, 196, 3631-3641. [KruisRef]

30. Rohm, I.; Atiskova, Y.; Drobnik, S.; Fritzenwanger, M.; Kretzschmar, D.; Pistulli, R.; Zanow, J.; Krönert, T.; Winkelcentrum, G.; Figulla, HR; et al. Verminderde regulerende T-cellen in kwetsbare atherosclerotische laesies: onbalans tussen pro- en ontstekingsremmende cellen bij atherosclerose. bemiddelen. Ontsteking. 2015, 2015, 364710. [KruisRef]

31. Ou, HX; Guo, BB; Liu, Q.; Li, YK; Yang, Z.; Feng, WJ; Mo, ZC Regulerende T-cellen als een nieuw therapeutisch doelwit voor atherosclerose. Acta Pharm. Zonde. 2018, 39, 1249-1258. [KruisRef] 32. Li, F.; Guo, X.; Chen, SY Functie en therapeutisch potentieel van mesenchymale stamcellen bij atherosclerose. Voorkant. cardiovasculair. Med. 2017, 4,

32. [KruisReferentie] [PubMed]

33. Foks, AC; Lichtman, AH; Kuiper, J. Atherosclerose behandelen met regulerende T-cellen. Arter. Trom. vasc. Biol. 2015, 35, 280-287. [KruisRef]

34. Bayati, F.; Mohammadi, M.; Valadi, M.; Jamshidi, S.; Foma, AM; Sharif-Paghaleh, E. Het therapeutische potentieel van regulatoire T-cellen: uitdagingen en kansen. Voorkant. Immunol. 2021, 11, 585819. [KruisRef]

35. Tse, K.; Tse, H.; Sydney, J.; Sette, A.; Ley, K. T-cellen bij atherosclerose. Int. Immunol. 2013, 25, 615-622. [Kruisreferentie] [PubMed]

36. Wu, L.; Van Kaer, L. Natural killer T-cellen bij gezondheid en ziekte. Voorkant. Biosci. 2011, 3, 236-251. [KruisRef]

37. Kott, KA; Vernon, ST; Hansen, T.; de Dreu, M.; Das, SK; Powell, J.; Fazekas de St Groth, B.; Di Bartolo, BA; McGuire, HM; Figtree, GA Eencellige immuunprofilering bij coronaire hartziekte: de rol van ultramoderne immunofenotypering met massacytometrie bij de diagnose van atherosclerose. J. Am. Hart Associ. 2020, 9, e017759. [KruisRef]

38. Riazi Rad, F.; Ajdary, S.; Omranipour, R.; Alimohammadian, MH; Hassan, ZM Vergelijkende analyse van CD4 plus en CD8 plus T-cellen in tumorweefsels, lymfeklieren en het perifere bloed van patiënten met borstkanker. Iran. Biomed. J. 2015, 19, 35-44. [KruisRef]

39. Rattik, S.; Engelbertsen, D.; Wigren, M.; Ljungcrantz, I.; Östling, G.; Persson, M.; Nordin Fredrikson, G.; Bengtsson, E.; Nilsson, J.; Björkbacka, H. Verhoogde circulerende effectorgeheugen-T-cellen maar vergelijkbare niveaus van regulerende T-cellen bij patiënten met diabetes mellitus type 2 en hart- en vaatziekten. Diabetes vas. Dis. Res. 2019, 16, 270-280. [KruisRef]

40. Gencer, S.; Evans, BR; van der Vorst, EPC; Döring, Y.; Weber, C. Inflammatoire chemokines bij atherosclerose. Cellen 2021, 10, 226. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com