Immunogeniciteit en veiligheid van een derde dosis CoronaVac en immuunpersistentie van een schema van twee doses, bij gezonde volwassenen: tussentijdse resultaten van twee enkelvoudige, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde klinische fase 2-onderzoeken

Contactpersoon: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Overzicht

Achtergrond

Grootschalige vaccinatie tegen COVID-19 wordt in veel landen geïmplementeerd met CoronaVac, een geïnactiveerd vaccin. We wilden de immuunpersistentie beoordelen van een schema met twee doses CoronaVac, en de immunogeniciteit en veiligheid van de derde dosis CoronaVac, bij gezonde volwassenen van 18 jaar en ouder.

Methoden:

In de eerste van twee single-center, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 2 klinische onderzoeken, werden volwassenen van 18-59 jaar in Jiangsu, China, aanvankelijk ingedeeld (1:1) in twee vaccinatieschemacohorten: een dag 0 en dag 14 vaccinatiecohort (cohort 1) en een dag 0 en dag 28 vaccinatiecohort (cohort 2); elk cohort werd willekeurig (2:2:1) toegewezen aan ofwel een dosis van 3 ug of een dosis van 6 ug CoronaVac of een placebogroep. Na een protocolwijziging op 25 december 2020 kreeg de helft van de deelnemers in elk cohort een extra dosis 28 dagen (vensterperiode 30 dagen) na de tweede dosis toegewezen, en de andere helft kreeg een derde dosis 6 maanden toegewezen. (vensterperiode 60 dagen) na de tweede dosis. In de andere fase 2-studie, in Hebei, China, kregen deelnemers van 60 jaar en ouder achtereenvolgens drie injecties van ofwel 1,5 ug, 3 ug of 6 ug vaccin of placebo, toegediend met een tussenpoos van 28 dagen voor de eerste. twee doses en 6 maanden (vensterperiode 90 dagen) uit elkaar voor doses twee en drie. De belangrijkste uitkomsten van het onderzoek waren geometrische gemiddelde titers (GMT's), geometrische gemiddelde verhogingen (GGO's) en seropositiviteit van neutraliserende antilichamen tegen SARS-CoV-2 (virusstam SARS-CoV-2/human/CHN /CN1/2020, GenBank-toegangsnummer MT407649.1), zoals geanalyseerd in de populatie per protocol (alle deelnemers die hun toegewezen derde dosis hebben voltooid). Onze rapportage is gericht op de 3 ug-groepen, aangezien 3 ug de gelicentieerde formulering is. De onderzoeken zijn geregistreerd bij ClinicalTrials.gov, NCT04352608 en NCT04383574.

bevindingen

540 (90 procent) van de 600 deelnemers in de leeftijd van 18-59 jaar kwamen in aanmerking voor een derde dosis, van wie 269 (50 procent) de primaire derde dosis 2 maanden na de tweede dosis (cohorten 1a-14d-2m en 2a-28d-2m) en 271 (50 procent) kregen een boosterdosis 8 maanden na de tweede dosis (cohorten 1b-14d-8m en 2b-28d-8m). In de groep van 3 µg daalden de neutraliserende antilichaamtiters die werden geïnduceerd door de eerste twee doses na 6 maanden tot bijna of onder de seropositieve grenswaarde (GMT van 8) voor cohort 1b-14d-8m (n{{ 29}}; GMT 3·9 [95 procent BI 3·1–5·0]) en voor cohort 2b-28d-8m (n=49; 6·8 [5 ·2–8·8]). Wanneer een boosterdosis 8 maanden na een tweede dosis werd gegeven, stegen de GMT's die 14 dagen later werden beoordeeld tot 137,9 (95 procent BI 99,9–190,4) voor cohort 1b-14d-8m en 143,1 (110,8–184,7) 28 dagen later voor cohort 2b-28d-8m. GMT's namen matig toe na een primaire derde dosis, van 21,8 (95 procent BI 17,3-27,6) op dag 28 na de tweede dosis tot 45,8 (35,7-58,9) op dag 28 na de derde dosis in cohort 1a-14d-2m (n=54), en van 38·1 (28·4–51·1) tot 49,7 (39,9–61 ·9) in cohort 2a-28d-2m (n=53). GMT's waren gedaald tot bijna de positieve drempel 6 maanden na de derde dosis: GMT 9,2 (95 procent BI 7,1-12,0) in cohort 1a-14d-2m en 10· 0 (7·3–13,7) in cohort 2a-28d-2m. Evenzo waren bij volwassenen van 60 jaar en ouder die boosterdoses kregen (303 [87 procent] van de 350 deelnemers kwamen in aanmerking voor de derde dosis), de neutraliserende antilichaamtiters zes maanden na de eerste twee -dosis serie. Een derde dosis die 8 maanden na de tweede dosis werd gegeven, verhoogde de neutraliserende antilichaamconcentraties significant: GMT's stegen van 42,9 (95 procent BI 31,0–59,4) op dag 28 na de tweede dosis tot 158,5 (96,6– 259·2) op dag 28 na de derde dosis (n=29). Alle bijwerkingen die binnen 28 dagen na een derde dosis werden gemeld, waren in alle vaccinatiecohorten van graad 1 of 2. Er waren drie ernstige bijwerkingen (2 procent) gemeld door de 150 deelnemers in cohort 1a-14d-2m, vier (3 procent) door 150 deelnemers uit cohort 1b-14d{{ 159}}m, één (1 procent) bij 150 deelnemers in elk van de cohorten 2a-28d-2m en 2b-28d-8m, en 24 (7 procent ) door 349 deelnemers uit cohort 3-28d-8m.

Interpretatie

De derde dosis CoronaVac bij volwassenen die 8 maanden na een tweede dosis werd toegediend, herinnerde effectief aan specifieke immuunresponsen op SARS-CoV-2, die aanzienlijk waren afgenomen 6 maanden na twee doses CoronaVac, wat resulteerde in een opmerkelijke verhoging van de concentratie van antilichamen en geeft aan dat een schema van twee doses een goed immuungeheugen genereert, en dat een primaire derde dosis 2 maanden nadat de tweede dosis iets hogere antilichaamtiters induceerde dan de primaire twee doses werd gegeven.

cistanche tubulosa-supplementen

Financiering

National Key Research and Development Program, Beijing Science and Technology Program en Key Program van de National Natural Science Foundation of China.

Gang Zeng*, Qianhui Wu*, Hongxing Pan*, Minjie Li*, Juan Yang*, Lin Wang, Zhiwei Wu, Deyu Jiang, Xiaowei Deng, Kai Chu, Wen Zheng, Lei Wang, Wanying Lu, Bihua Han, Yuliang Zhao† , Fengcai Zhu†, Hongjie Yu†, Weidong Yin†

* Gelijkelijk bijgedragen †Gezamenlijke supervisors Sinovac Biotech, Beijing, China (G Zeng Ph.D., Le Wang MSc, W Yin MBA); School of Public Health, Fudan University, Key Laboratory of Public Health Safety, Ministry of Education, Shanghai, China (Q Wu MPH, J Yang Ph.D., X Deng MSc, W Zheng BSc, W Lu BSc, Prof H Yu Ph .D.); Jiangsu Provinciaal Centrum voor Ziektebestrijding en Preventie, Nanjing, China (H Pan MSc, K Chu MSc, Prof F Zhu MD); Hebei Provinciaal Centrum voor Ziektebestrijding en Preventie, Shijiazhuang, Hebei, China (M Li MSc, Z Wu MSc, B Han MSc, Prof Y Zhao MSc); Sinovac Life Sciences, Peking, China (Li Wang MSc, D Jiang MSc); Shanghai Institute of Infectious Disease and Biosecurity, Fudan University, Shanghai, China (J Yang, Prof H Yu); Afdeling Infectieziekten, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai, China (Prof. H Yu) Correspondentie met: Yuliang Zhao, Hebei Center for Disease Control and Prevention, Shijiazhuang 050021, Fengcai Zhu, Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention, Nanjing 210000 , Hongjie Yu, School of Public Health, Fudan University, Key Laboratory of Public Health Safety, Ministry of Education, Shanghai 200032, China of Weidong Yin, Sinovac Biotech, Beijing 100085,

Invoering

Meer dan 20 vaccins zijn goedgekeurd voor gebruik als reactie op de COVID-19-pandemie,1 met meer dan 6,33 miljard doses die wereldwijd zijn toegediend op 3 oktober 2021.2 Na primaire vaccinatie met vaccins, waaronder BNT162b23-5 (Pfizer–BioNTech's mRNA-vaccin), mRNA-12734,6 (Moderna's mRNA-vaccin) en ChAdOx1 nCoV-197,8 (AstraZeneca's niet-replicerend adenoviraal gevectoriseerd vaccin), neutraliserende antilichaamtiters en vaccineffectiviteit tegen symptomatische ziekten zijn waargenomen na verloop van tijd afnemen, met name tegen de delta-variant (B.1.617.2) van SARS-CoV-2, die wereldwijd de belangrijkste stam is geworden.9 Een boosterdosis die 6-8 maanden na de tweede dosis wordt gegeven van BNT162b2,10-mRNA-1273,11 en NVX-CoV237312 (Novavax's eiwitsubeenheidvaccin) verhoogde de neutraliserende antilichaamconcentraties aanzienlijk, en dus verhoogde het neutralisatievermogen tegen de delta-variant.

Boostervaccinatie met BNT162b2 is in Israël gestart als reactie op een golf van COVID-19-gevallen veroorzaakt door de deltavariant;13 tussentijdse resultaten laten zien dat de boosterdosis het aantal bevestigde infecties en ernstige ziekten aanzienlijk vermindert.14 CoronaVac (Sinovac Life Sciences, Beijing, China), een geïnactiveerd vaccin tegen COVID-19, is goedgekeurd voor voorwaardelijk gebruik in China15 en is opgenomen in de lijst van WHO voor noodgevallen.16 Dit vaccin is toegediend in 26 landen, waaronder China, 1 en vergroot het wereldwijde aanbod via COVAX.17 In China zijn op 3 oktober 2021 2,21 miljard doses COVID-19-vaccins toegediend,18 waarvan de overgrote meerderheid geïnactiveerde vaccins zijn. Bewijs uit praktijkstudies van CoronaVac in schema's van twee doses in Chili,19, Brazilië,20 en China21,22 laat zien dat het vaccin effectief laboratoriumbevestigde COVID-19 voorkomt, met een grotere effectiviteit tegen ernstigere uitkomsten, waaronder in instellingen met een circulatie van zorgwekkende varianten. De persistentie van de door het CoronaVac-vaccin geïnduceerde immuniteit is echter niet bekend en de immunogeniciteit en veiligheid van een boosterdosis zijn niet vastgesteld.

Om deze kennislacune op te vullen, wilden we de immuunpersistentie beoordelen na primaire immunisatie met CoronaVac, en de immunogeniciteit en veiligheid van een derde homologe dosis, in twee bevolkingsgroepen: volwassenen van 18-59 jaar en volwassenen van 60 jaar of ouder.

cistanche tubulosa:cistanche hele wortels

Methoden:

Studieopzet en deelnemers

Onze studie is gebaseerd op twee single-center, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, fase 2 klinische studies van CoronaVac. Eén proef werd gestart in Suining County, de provincie Jiangsu, China, door het Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention (CDC) op 3 mei 2020 onder gezonde volwassenen van 18-59 jaar, en de andere werd gestart in Renqiu, de provincie Hebei. , China, door Hebei Provincial CDC, op 12 juni 2020, onder gezonde volwassenen van 60 jaar en ouder. De ontwerpen van de fase 2-onderzoeken zijn eerder gepubliceerd.23,24 Kort samengevat waren de belangrijkste uitsluitingscriteria voor deelname aan het onderzoek vermoedelijke of laboratoriumbevestigde SARS-CoV-2-infecties en bekende allergie voor een vaccinbestanddeel. Een volledige lijst van uitsluitingscriteria staat in het protocol (bijlage 2 pp 74-76; bijlage 3 pp 38-39).

Voor het onderzoek bij volwassenen in de leeftijd van 18-59 jaar werden eerst in aanmerking komende deelnemers geworven en willekeurig (1:1) toegewezen aan vaccinatiecohorten met schema's van twee doses, ofwel 14 dagen na elkaar (cohort 1) of 28 dagen ertussen (cohort 2). Binnen elk cohort werden de deelnemers willekeurig (2:2:1) toegewezen aan een groep van 3 ug, een groep van 6 ug of een placebogroep. Voor het onderzoek bij volwassenen van 60 jaar en ouder kregen in aanmerking komende deelnemers (2:2:2:1) achtereenvolgens twee doses met een tussenpoos van 28 dagen van ofwel 1,5 ug, 3 ug of 6 ug vaccin of placebo (cohort 3). Randomisatiecodes voor elk vaccinatieschemacohort werden individueel gegenereerd en willekeurig toegewezen met behulp van blokrandomisatie ontwikkeld met SAS versie 9.4. Volwassenen van 18-59 jaar kregen een blokgrootte van vijf toegewezen en volwassenen van 60 jaar en ouder kregen een blokgrootte van 14 toegewezen. Verborgen willekeurige groepstoewijzingen en verblindende codes werden bewaard in ondertekende en verzegelde enveloppen.

Onderzoekers, deelnemers en laboratoriumpersoneel werden gemaskeerd voor groepsopdracht. De randomisatiecode werd in volgorde aan elke deelnemer toegewezen in de volgorde van inschrijving door onderzoekers, die betrokken waren bij de rest van het onderzoek. 1,5 ug, 3 ug of 6 ug doses CoronaVac (Vero-cel, geïnactiveerde CN02-stam van SARS-CoV-2 met 1,5, 3 of 6 ug per {{13 }}·5 ml aluminiumhydroxide-adjuvans) of placebo (0,5 ml aluminiumhydroxide-adjuvans) in voorgevulde spuiten werden toegediend door middel van intramusculaire injectie in de deltaspier. Om de immunogeniciteit van primaire vaccinatie te evalueren, werden bloedmonsters genomen vóór vaccinatie en op dag 28 na de tweede dosis. Tussentijdse resultaten van deze gegevens zijn gepubliceerd.23,24 Voor de studie bij volwassenen van 18-59 jaar is het protocol op 25 december 2020 aangepast om de immunogeniciteit van een extra dosis te evalueren (bijlage 2 p 3).

voordeel van cistanche-extract: verbetering van de immuniteit

Volgens de volgorde van de blokken werd de helft van de deelnemers achtereenvolgens toegewezen om 28 dagen na de tweede dosis een extra dosis van het vaccin of placebo te krijgen (met een 30-dagvensterperiode; hierna cohort 1a{{3 }}d-2m en cohort 2a-28d-2m, waarbij 14d en 28d het interval in dagen tussen de eerste twee doses vertegenwoordigen, en 2m het werkelijke mediane interval in maanden tussen de tweede en derde dosis), en de andere helft kreeg een boosterdosis toegewezen 6 maanden na de tweede dosis (met een vensterperiode van 60-dagen; hierna cohort 1b-14d-8 m en cohort 2b-28d- 8m, waarbij 8m het werkelijke mediane interval in maanden tussen de tweede en derde dosis aangeeft). Voor het onderzoek bij volwassenen van 60 jaar en ouder werd 6 maanden na de tweede dosis (met een vensterperiode van 90-dag; cohort 3-28d-8m²) per origineel protocol (bijlage 3 p. 41–42). De belangrijkste uitsluitingscriteria voor derde doses worden weergegeven in bijlage 4 (p 3).

Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van deelnemers, zowel vóór inschrijving als vóór toediening van de derde dosis van een vaccin dat niet in aanmerking kwam. Het klinische onderzoeksprotocol en de formulieren voor geïnformeerde toestemming voor het onderzoek bij volwassenen van 18-59 jaar zijn goedgekeurd door de Jiangsu Ethics Committee (JSJK2020-A021-02), en die voor het onderzoek bij volwassenen van 60 jaar en ouder waren goedgekeurd door Hebei CDC ethische commissie (IRB2020-006). Essentiële stappen en timing voor elk bezoek gespecificeerd in het protocol worden weergegeven in bijlage 4 (p 4). Deelnemers in elk cohort kregen homologe derde doses, vaccin of placebo.

Deelnemers moesten uit de studie worden teruggetrokken als ze een onaanvaardbare bijwerking hadden, zoals beoordeeld door de onderzoekers en gedefinieerd door de richtlijnen van de National Medical Products Administration for Adverse Event Classification Standards for Clinical Trials of Preventive Vaccines (2019), onaanvaardbare gezondheidsstatus als beoordeeld door de onderzoekers, of abnormale klinische manifestaties zoals beoordeeld door de onderzoekers, of op verzoek van de deelnemer of om enige andere reden die door de onderzoeker noodzakelijk wordt geacht. De studie zou worden opgeschort onder de volgende omstandigheden, zoals beoordeeld door de onderzoekers: optreden van een of meer graad 4 lokale of systemische bijwerkingen gerelateerd aan vaccinatie of meer dan 15 procent van de deelnemers met graad 3 of hoger bijwerkingen, inclusief lokale reacties, systemische reacties en veranderingen in vitale functies.

Tijdens de proefperiodes werd er door deze studie geen actieve bewaking voor natuurlijke infectie met SARS-CoV-2 uitgevoerd. SARS-CoV-2 dat bij studiedeelnemers voorkwam, moest aan de onderzoeker worden gemeld. In het kader van het COVID-19-preventie- en controlebeleid van de Chinese regering van nultolerantie voor lokale overdracht, worden alle infecties tijdig geïdentificeerd en gerapporteerd door lokale gezondheidsafdelingen voor contactopsporing, geïsoleerde behandeling en quarantaine van nauwe contacten en testen voor SARS-CoV-2 RNA.

Voor deelnemers die hun derde dosis 28 dagen na de tweede dosis kregen (cohort 1a-14d-2m en cohort 2a-28d-2m), werden bloedmonsters afgenomen op dag 28 en maand 6 na de derde dosis om de immunogeniciteit en immuunpersistentie van de derde dosis te evalueren. Voor deelnemers die hun derde dosis 6 maanden na de tweede dosis kregen (cohort 1b-14d-8m, cohort 2b-28d-8m en cohort {{16} }d-8m), werden bloedmonsters afgenomen in maand 6 na de tweede dosis om de immuunpersistentie van de tweede dosis te evalueren, en op dag 28 na de derde dosis om de immunogeniciteit van de derde dosis te beoordelen (met de uitzondering van cohort 1b-14d-8m, waarbij op dag 14 na de derde dosis monsters zijn genomen; figuur 1; bijlage 4 p 4). Veiligheidsinformatie na de derde dosis werd verkregen met dezelfde methoden als voor de eerste twee doses, zoals eerder beschreven

Deelnemers moesten bijwerkingen op de injectieplaats (bijv. pijn, roodheid en zwelling) of systemische bijwerkingen (bijv. allergische reacties, hoesten en koorts) gedurende 7 dagen na hun derde dosis op dagboekkaarten noteren. Gedurende de dagen 8-28 werden ongevraagde bijwerkingen verzameld door spontane meldingen van deelnemers in alle cohorten. We waren van plan om ernstige bijwerkingen te verzamelen tot 6 maanden na de derde dosis voor deelnemers in cohort 1 en 2, en tot 1 jaar na de derde dosis voor deelnemers in cohort 3. De cut-off dag van dit rapport was 6 maanden na de tweede dosis voor deelnemers aan cohort 1b-14d-8m, cohort 2b-28d-8m en cohort 3-28d-8m, en 6 maanden na de derde dosis voor deelnemers in cohort 1a-14d-2m en cohort 2a-28d-2m. Gemelde bijwerkingen werden geclassificeerd volgens de richtlijnen van de China National Medical Products Administration.23 Ernstige ongewenste voorvallen werden gecodeerd door de Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) System Organ Class.

Het bestaan ​​van causale verbanden tussen bijwerkingen en vaccinatie werd vastgesteld door de onderzoekers. Immunologische beoordelingsmethoden en gerelateerde procedures worden beschreven in bijlage 4 (p 5). Neutraliserende antilichamen tegen infectieus SARS-CoV-2 (virusstam SARS-CoV-2/human/CHN/CN1/2020, GenBank toegangsnummer MT407649.1) werden gekwantificeerd met behulp van een microcytopathogeen effect-assay.23 Er zijn verschillende maatregelen genomen om de kwaliteit van de microcytopathogene effecttest te controleren, waaronder terugtitratie van het virus voor elke batch tests om te bepalen of de hoeveelheid virus binnen het bereik van 32-320 weefselkweek infectieuze dosis (TCID50) per 50 was. μL.25 Voor elke test werden twee soorten positieve antilichaamcontrole, een negatieve antilichaamcontrole, een serumtoxiciteitscontrole en een celcontrole opgenomen. Bloedmonsters werden genomen bij aanvang en 28 dagen nadat de tweede dosis eerder was getest, en de neutraliserende antilichaamtiters waren vergelijkbaar tussen de groep van 18-59 jaar en die van 60 jaar of ouder.23,24 Bloedmonsters genomen 6 maanden na de tweede dosis of 14 dagen, 28 dagen of 6 maanden nadat de derde dosis in onze analyses werd getest.

De neutraliserende antilichaamtiters van sera verkregen op dag 28 na de derde dosis van deelnemers in de oudere leeftijdsgroep waren echter ongeveer twee keer hoger (352,8 [95 procent BI 266,4-441,1] in cohort {{9} }d-8m) dan titers van deelnemers in de jongere leeftijdsgroep (143,1 [95 procent BI 110,8–184,7] in cohort 2b-28d-8m) die waren geïmmuniseerd met hetzelfde vaccinatieschema. Om de stabiliteit en betrouwbaarheid van de testresultaten van neutraliserende antilichamen te verifiëren, hebben we een geschikte willekeurige steekproef van monsters van 100 volwassenen in de jongere leeftijdsgroep en 100 volwassenen in de oudere leeftijdsgroep opnieuw getest. In de groep jongere volwassenen waren neutraliserende antilichaamtiters consistent tussen de eerste test en de hertest. Dienovereenkomstig werden de resultaten van de eerste test gebruikt in onze analyse voor deze populatie. In de groep oudere volwassenen waren de neutraliserende antilichaamtiters significant lager in de hertests dan in de eerste tests.

voordeel van cistanche: verbetering van de immuniteit

Gezien de aanvaardbare resultaten van serummonsters bij jongere volwassenen en oudere volwassenen in de hertests, en de consistentie van onze procedures met het protocol na evaluatie, hebben we de hertestresultaten van de 100 volwassenen in de oudere leeftijdsgroep gebruikt, waarvan we denken dat ze meer betrouwbaar, in onze analyses. Door herhaaldelijk invriezen en ontdooien, en onvoldoende hoeveelheid sera, waren we niet in staat om monsters van de andere volwassenen in de oudere leeftijdsgroep opnieuw te testen. Een gedetailleerde beschrijving van de hertestprocedures en resultaten voor de oudere volwassenen vindt u in bijlage 4 (pp 9-11).

resultaten

De primaire immunologische uitkomsten van de twee-fase 2-onderzoeken zijn eerder gerapporteerd;23,24 hier rapporteren we de resultaten van vooraf gespecificeerde secundaire en verkennende immunologische uitkomsten. Secundaire immunologische uitkomsten omvatten geometrisch gemiddelde titers (GMT's), geometrisch gemiddelde verhogingen (GMI's) en seropositiviteit van neutraliserende antilichamen tegen infectieus SARS-CoV-2 28 dagen na de derde dosis (voor cohort 1a-14d{{ 8}}m en cohort 2a-28d-2m). Verkennende immunologische uitkomsten omvatten GMT's en seropositiviteit 6 maanden na de tweede dosis (voor cohort 1b-14d-8m, cohort 2b-28d-8m en cohort {{ 19}}d-8m) en op 14 dagen (voor cohort 1b-14d- 8m) of 28 dagen (voor cohort 2b-28d-8 m en cohort 3-28d-8m) na de derde dosis. De aanvullende uitkomst van GMT's en seropositiviteit 6 maanden na de derde dosis voor cohort 1a-14d-2m en cohort 2a-28d-2m was een post-hocanalyse. Om de immunogeniciteit van een derde dosis te beoordelen, hebben we de deelnemers geïncludeerd die hun toegewezen derde dosis hadden gekregen en op dag 28 na de derde dosis beschikbare antilichaamresultaten hadden (dag 14 na de derde dosis voor cohort 1b-14d{{42 }}m); gedefinieerd als de per-protocol analyseset van derde doses. Om de immuunpersistentie van de primaire serie van twee doses te beoordelen, hebben we deelnemers geïncludeerd die 6-maanden follow-up na twee doses hebben voltooid voor cohort 1b-14d-8m, cohort 2b{{51 }}d-8m, en cohort 3-28d-8m; om de immuunpersistentie van primaire series van drie doses te beoordelen, hebben we deelnemers geïncludeerd die 6-maanden follow-up na drie doses hebben voltooid voor cohort 1a-14d-2m en cohort 2a{{62} }d-2m; gedefinieerd als de analyseset voor immuunpersistentie. We hebben seropositiviteit gedefinieerd als een titer van 8 of hoger voor het neutraliseren van antilichamen tegen infectieus SARS-CoV-2. Primaire veiligheidseindpunten omvatten alle bijwerkingen binnen 28 dagen na dosis drie in alle cohorten. Secundaire veiligheidseindpunten waren ernstige bijwerkingen die optraden vanaf de eerste dosis tot 6 maanden na de derde dosis in alle vaccinatiecohorten. Een volledige lijst met uitkomsten is te vinden in bijlage 4 (pp 6-7). Aangezien de dosis van 3 ug de goedgekeurde formulering is, en vanwege ruimtebeperkingen, presenteren we voornamelijk de resultaten voor de 3 ug-groep in de hoofdtekst en geven we gedetailleerde resultaten voor andere interventiegroepen in tabellen en bijlage 4.

statistische analyse

De steekproefomvang werd bepaald volgens de vereisten van de National Medical Products Administration, de Chinese regelgevende instantie voor vaccins. We beoordeelden immunologische eindpunten in de populatie per protocol, waaronder alle deelnemers die hun toegewezen derde doses hadden voltooid en antilichaamresultaten beschikbaar hadden volgens het protocol. Daarnaast hebben we de immuunpersistentie van primaire immunisatie beoordeeld in de immuunpersistentieanalyseset, die deelnemers omvatte die 6-maanden follow-up voltooiden na twee doses voor cohort 1b-14d-8m , cohort 2b-28d-8m en cohort 3-28d-8m en die de follow-up van 6-maanden voltooiden na drie doses voor cohort 1a{{ 14}}d-2m en cohort 2a-28d-2m. Ernstige bijwerkingen werden geëvalueerd in de veiligheidspopulatie, waaronder alle deelnemers die vanaf het begin van het vaccinatieschema ten minste één dosis van het onderzoeksvaccin hadden gekregen. Veiligheidsbeoordelingen voor de derde dosis werden uitgevoerd in een gegevensset van de veiligheidspopulatie van alle deelnemers die de derde dosis kregen.

De demografische gegevens van deelnemers die de derde dosis kregen, werden samengevat voor vaccinatiecohorten en Pearson χ²-test of Fisher's exact-test werd gebruikt om categorische resultaten te analyseren. We berekenden 95 procent CI's voor alle categorische uitkomsten met behulp van de Clopper-Pearson-methode. We berekenden GMT's en bijbehorende 95 procent CI's op basis van de standaard normale verdeling van log-getransformeerde antilichaamtiters. Voor de derde dosis die 28 dagen na de tweede dosis werd gegeven (cohort 1a-14d-2m en cohort 2a-28d-2m), werden GMI's berekend met behulp van antilichaamtiters vóór vaccinatie en 28 dagen na de derde dosis (met prevaccinatie als baseline). Voor de boosterdosis die 6 maanden na de tweede dosis wordt gegeven (cohort 1b-14d-8m, cohort 2b-28d-8m en cohort 3-28d -8m) werden GMI's berekend met behulp van antilichaamtiters vóór (dwz 6 maanden na de tweede dosis) en 28 dagen of 14 dagen na de derde (booster)dosis (met pre-booster als baseline).

ANOVA-modellen met log-transformatie (per GMT en GMI zoals hierboven) werden gebruikt om verschillen tussen groepen te detecteren. Post-hoc gegeneraliseerde lineaire gemengde modellen (GLMM) werden uitgevoerd om antilichaamconcentraties te vergelijken die werden geïnduceerd door de derde dosis onder deelnemers in de vier groepen in cohorten 1 en 2, rekening houdend met leeftijd, geslacht, dosisgroep, vaccinschema, interacties van dosis en schema , bemonsteringstijd en een willekeurige onderschepping voor elke deelnemer.

Vergelijkingen werden gedaan tussen groepen door middel van groeps-t-tests met log-transformatie en Bonferroni-correctie gedaan als een post-doc-test als de variantie significant was. Het testen van hypothesen was tweezijdig en we beschouwden p-waarden van minder dan 0·05 als significant. We gebruikten R-softwareversie 3.6.0 voor alle analyses. De klinische proef staat onder toezicht van een onafhankelijke commissie voor gegevensmonitoring die bestaat uit een onafhankelijke statisticus, een clinicus en een epidemioloog. Gedetailleerde informatie over de leden vindt u in bijlage 4 (p 8). De onderzoeken zijn geregistreerd bij ClinicalTrials.gov, NCT04352608 en NCT04383574.

Rol van de financieringsbron

De financier van het onderzoek speelde geen rol bij het ontwerp, de gegevensverzameling, de gegevensanalyse, de gegevensinterpretatie of het schrijven van het rapport.

immuniteit verbeterencistanche producten

Resultaten

Op 3 mei 2020 werden 600 deelnemers in de leeftijd van 18-59 jaar ingeschreven voor de fase 2-studie, van wie 540 (90 procent) in aanmerking kwamen en toegewezen werden om derde doses te ontvangen (bijlage 4, blz. 13-14). Van deze 540 deelnemers werden 139 (26 procent) deelnemers toegewezen aan cohort 1a-14d-2m en 130 (24 procent) deelnemers werden toegewezen aan cohort 2a-28d{{21} }m; cohort 1a-14d-2m ontving de derde dosis met een mediaan van 2 maanden (IQR 56-56 dagen) en cohort 2a-28d-2m ontving de derde dosis mediaan 2 maanden (IQR 51-51 dagen) na de tweede dosis. 135 (97 procent) van 139 deelnemers uit cohort 1a-14d-2m en 124 (95 procent) van 130 deelnemers uit cohort 2a-28d-2m voltooiden bloedafname om de immuunpersistentie te beoordelen gedurende 6 maanden na dosis drie. Afzonderlijk waren 147 (25 procent) van de 600 deelnemers toegewezen aan cohort 1b-14d-8m en 138 (23 procent) toegewezen aan cohort 2b-28d- 8m 6 maanden gevolgd na de tweede dosis, en 141 deelnemers in cohort 1b-14d-8m (26 procent van de 540 deelnemers die in aanmerking kwamen voor een derde dosis) en 130 deelnemers in cohort 2b{{67 }}d-8m (24 procent van de 540 deelnemers die in aanmerking kwamen voor een derde dosis) ontving de derde dosis in maand 8 na de tweede dosis voor immunogene evaluatie (figuur 1).

Op 12 juni 2020 werden 350 deelnemers van 60 jaar en ouder ingeschreven in de fase 2-studie en 303 (87 procent) kregen de derde doses toegewezen op maand 8 na de tweede dosis (bijlage 4 p 15). 98 (32 procent) van de 303 deelnemers werden opgenomen in de immunogeniciteitsanalyse zoals beschreven in de methoden (twee deelnemers werden uitgesloten vanwege schending van het protocol). De demografische kenmerken van deze 98 deelnemers waren vergelijkbaar met die van de andere deelnemers in dezelfde leeftijdsgroep (bijlage 4 pp 9-11). Alle deelnemers in de oudere leeftijdsgroep werden opgenomen in de veiligheidsanalyses. In geen enkel cohort werden natuurlijke infecties gemeld.

Er waren 141 kleine protocolafwijkingen in cohort 1b-14d-8m, waaronder 141 deelnemers die de derde dosis 9-11 dagen buiten het vooraf gespecificeerde tijdvenster kregen, wat niet resulteerde in de uitsluiting van deelnemers van de analyse (bijlage 3 p 12). De gemiddelde leeftijden van de deelnemers waren tussen 40,4 jaar (SD 10,3) en 45,7 jaar (9,7) in cohorten 1 en 2 (volwassenen van 18-59 jaar oud) en tussen 66,3 jaar (SD 4 ·4) en 67,1 jaar (4,7) in cohort 3 (volwassenen van 60 jaar en ouder; tabel 1). Bij aanvang had geen van de deelnemers in een cohort detecteerbare neutraliserende antilichamen (figuren 2, 3). De derde dosis CoronaVac werd gegeven op maand 2 na de tweede dosis die de neutraliserende antilichaamspiegels matig verhoogden die werden geïnduceerd door de eerste twee doses. In de 3 ug-groep was de GMT in cohort 1a-14d-2m op dag 28 na dosis 2 21,8 (95 procent BI 17,3-27,6) en op dag 28 na dosis 3 was 45,8 (35,7-58,9) en in cohort 2a-28d-2m GMT op dag 28 na dosis 2 was 38,1 (95 procent BI 28,4 –51·1) en op dag 28 na dosis 3 was 49,7 (39,9–61,9; figuur 2; tabel 2).

GMI's van neutraliserende antilichamen vanaf baseline tot 28 dagen na de derde dosis waren 22,9 (95 procent BI 17,8-29,4) voor cohort 1a-14d{{10}}m en 24,8 (19,9–31,0) voor cohort 2a-28d-2m (tabel 2). De seropositiviteitspercentages in alle vaccinatiegroepen in cohorten 1a-14d-2m en 2a{-28d-2m waren boven 95 procent 28 dagen na drie doses (tabel 2). Resultaten van immuunpersistentieanalyse van cohort 1a-14d-2m en cohort 2a-28d-2m laten zien dat 6 maanden na de derde dosis de GMT ongeveer 10 en de seropositiviteit bleef boven de 50 procent (bijlage 4 pp 16-17). GMT's in cohort 1a-14d-2m op dag 28 (p=0·0053) en in maand 6 (p{=0·039) na de derde dosis was significant hoger in de 6 ug-groep dan in de 3 ug-groep, terwijl er geen significant verschil was tussen de twee doses op beide tijdstippen in cohort 2a-28d-2m (bijlage 4 pp 16-17).

Ongeacht het interval tussen de eerste twee doses, daalden de neutraliserende antilichaamtiters tot onder de seropositieve grenswaarde 6 maanden na de tweede dosis (GMT 3,9 [95 procent BI 3,1-5·0] in cohort 1b -14d-8m en 6·8 [5·2–8·8] in cohort 2b-28d-8m; figuur 2). In de immuunpersistentie-analyseset, in maand 6 na de tweede dosis, tien (17 procent) van 59 deelnemers in cohort 1b-14d-8m en 19 (35 procent) van 54 deelnemers in cohort 2b -28d-8m waren seropositief (bijlage 4 pp 18-19).

In post-hocanalyses stegen de GMT's na toediening van een boosterdosis 8 maanden na de tweede dosis tot 137,9 (95 procent BI 99,9-190,4) in cohort 1b-14d{{11} }m 14 dagen later, en tot 143,1 (110,8–184,7) in cohort 2b-28d-8m 28 dagen later (figuur 2). Neutraliserende antilichaamconcentraties 14 dagen na dosis 3 waren ongeveer vijf keer hoger dan neutraliserende antilichaamconcentraties op dag 28 na de tweede dosis in cohort 1b-14d-8m (van een GMT van 27,4 tot 137 ·9 in de 3 ug-groep en van een GMT van 30,4 tot 175,1 in de 6 ug-groep), en in cohort 2b-28d-8m neutraliserende antilichaamtiters 28 dagen na de de derde dosis was ongeveer driemaal hoger dan de neutraliserende antilichaamtiters 28 dagen na de tweede dosis (van een GMT van 45,9 tot 143,1 in de 3 ug-groep; tabel 2, figuur 2). Seropositiviteit op dag 14 na de derde dosis in cohort 1b-14d-8m en op dag 28 na de derde dosis in cohort 2b-28d-8m was 100 procent voor beide doses (tabel 2). GMI's van voor tot na de boosterdosis waren 35,1 (95 procent BI 24,3–50,7) in cohort 1b-14d-8m en 21,2 (15·3–29· 2) in cohort 2b-28d-8m (tabel 2).

In GLMM-modellen namen neutralisatietiters af met toenemende leeftijd (bijlage 4 p 21). Immuunresponsen geïnduceerd door doses van 6 ug waren beter dan die geïnduceerd door doses van 3 ug, en een derde dosis verhoogde de antilichaamspiegels significant in vergelijking met 28 dagen na dosis 2. Het vaccinatieschema dat werd gebruikt in cohort 2b-28d{{8 }}m produceerde de beste immunogeniciteit (bijlage 4 p 21). In de immuunpersistentie-analyse van cohort 3-28d-8m, in de 3 ug-groep, waren neutraliserende antilichaamtiters gedaald tot onder de seropositieve grenswaarde 6 maanden na de tweede dosis (van 40·8 [95 procent BI 33,8–49,3] op dag 28 na dosis 2 tot 3,4 [2·9–4·1]), en 17 (18 procent) van de 98 deelnemers waren seropositief (bijlage 4 p 20).

Een boosterdosis die 8 maanden na de tweede dosis werd gegeven, verhoogde de GMT tot 158,5 (95 procent BI 96,9-259,2) 28 dagen na de boosterdosis (figuur 3, tabel 2). De GMI van voor tot na de boosterdosis was 39,7 (95 procent BI 23,6–66,6; tabel 2). GMT's op dag 28 na de derde dosis waren het hoogst in de groep van 6 ug (p<0·0001) and="" similar="" between="" the="" 3="" μg="" group="" and="" the="" 1·5="" μg="" group="" (p="0·18;" table="" 2).="" severities="" of="" solicited="" local="" and="" systemic="" adverse="" reactions="" reported="" within="" 28="" days="" after="" the="" third="" dose="" were="" grade="" 1–2="" in="" all="" vaccination="" cohorts="" in="" both="">

De meest gemelde reactie was pijn op de injectieplaats (tabel 3; appendix 4 pp 22-28). Als we de groep van 3 ug als voorbeeld nemen, was de incidentie van bijwerkingen binnen 28 dagen na de derde dosis in primaire driedoseringsschema's vijf (9 procent) van de 55 deelnemers in cohort 1a-14d-2 m en drie (6 procent) van 54 deelnemers in cohort 2a-28d-2m; niet hoger dan de incidentie van bijwerkingen binnen 28 dagen na elke vorige dosis (tabel 3; bijlage 4 pp 22-23, 25-26). De totale incidentie van bijwerkingen binnen 28 dagen na de boosterdosis (3 µg) was tien (18 procent) van de 55 deelnemers in cohort 1b-14d-8m, acht (15 procent) van de 52 in cohort 2b-28d-8m, en vijf (6 procent) van 90 in cohort 3-28d-8m (tabel 3; bijlage 4 p 24, 27–28 ).

Ernstige bijwerkingen werden gemeld bij één (2 procent) van de 60 deelnemers in de 3 ug-groep en bij twee (3 procent) van de 60 deelnemers in de 6 ug-groep in cohort 1a-14d-2m, in twee (3 procent) van de 60 deelnemers in de 3 ug-groep en twee (3 procent) van de 60 in de 6 ug-groep in cohort 1b-14d-8m, en bij geen enkele deelnemer in de 30 ug groep en één (2 procent) van 60 in de 6 ug-groep in elk van de cohorten 2a-28d-2m en 2b-28d-8m (bijlage 4 pp 29 –30). Geen enkele deelnemer in de placebogroep meldde een ernstige bijwerking. Vanaf het begin van de immunisatie tot 28 dagen na dosis 3 in cohort 3-28d-8m, tien (10 procent) van 100 deelnemers in de 1,5 ug-groep, vijf (5 procent) van 101 in de groep van 3 ug, zeven (7 procent) van 99 in de groep van 6 ug en twee (4 procent) van 49 in de placebogroep hadden niet-fatale ernstige bijwerkingen (bijlage 4, pp 30-31). De onderzoekers beschouwden geen enkele ernstige bijwerking in beide onderzoeken als gerelateerd aan vaccinatie, en er werd niet voldaan aan de vooraf gespecificeerde regels voor het stopzetten van de onderzoeken.

cistanche-supplement verbetert de immuniteit

Discussie

Onze studie toonde aan dat de initiële neutraliserende antilichaamrespons van twee doses CoronaVac na 6 maanden afnam tot bijna of onder de ondergrens van seropositiviteit. De derde dosis CoronaVac (3 ug) die 8 maanden na de tweede dosis werd gegeven, leidde tot een sterke boost van de immuniteit, waarbij de neutraliserende GMT's toenam tot ongeveer 140 bij volwassenen van 18-59 jaar en 159 bij volwassenen van 60 jaar en ouder 14-28 dagen na de boosterdosis.

Deze verhogingen komen overeen met ruwweg drie- tot vijfvoudige verhogingen in neutraliserende antilichaamtiters vergeleken met titers 28 dagen na een tweede dosis. Seropositiviteit 28 dagen na de derde dosis na 8 maanden was 98-100 procent, ongeacht de leeftijdsgroep. Daarentegen wordt een derde dosis toegediend 2 maanden nadat de tweede dosis veel lagere neutraliserende antilichaamtiters heeft geïnduceerd. De reactogeniciteit van de derde dosis was niet te onderscheiden van de reactogeniciteit van de vorige twee doses, ongeacht de leeftijdsgroep. Afnames in de loop van de tijd van vaccin-geïnduceerde neutraliserende antilichamen tegen voorouderlijk SARS-CoV-2 zijn waargenomen bij andere COVID-19-vaccins, maar in een veel kleinere omvang.

Bijvoorbeeld, na vaccinatie met Moderna's mRNA-1273-vaccin, namen neutraliserende antilichamen af, maar bleven detecteerbaar onder alle deelnemers op dag 90 en 180 na een tweede dosis.6,26 SARS-CoV-2 eiwitspecifiek geheugen met pieken B-cellen zijn detecteerbaar bij de meeste patiënten met COVID-19 en bij mensen die naïef zijn voor SARS-CoV-2 na ontvangst van twee doses COVID-19-vaccins.27,28 Deze studie is de eerste om aan te tonen dat de antilichaamrespons die werd gemedieerd door de derde dosis CoronaVac die 2 maanden na de tweede dosis werd gegeven, slechts matig herstelde en na 6 maanden afnam tot bijna de seropositieve drempel.

Deze observatie is waarschijnlijk omdat het interval tussen de twee doses kort was en de geheugen-B-cellen onvolgroeid waren. De derde dosis CoronaVac die 8 maanden na de tweede dosis wordt gegeven, lijkt echter de potentie, de omvang en de waarschijnlijke duur van de anamnestische reacties tegen SARS-CoV-2.29 is goedgekeurd voor gebruik, produceerde de formulering van 1,5 ug vergelijkbare neutraliserende antilichaamtiters op dag 28 na de derde dosis voor volwassenen van 60 jaar en ouder. Of de formulering van 1,5 ug als boosterdosis zou kunnen dienen, moet verder worden onderzocht vanwege de kleine steekproefomvang bij de analyse van deze dosis (28 deelnemers).

Voor andere vaccins is een significant herstel van de antilichaamconcentratie, geïnduceerd door homologe boosterdoses, gemeld. Neutralisatietiters tegen voorouderlijk SARS-CoV-2 namen ongeveer viervoudig toe na een homologe boosterdosis vergeleken met titers na primaire series met BNT162b2,10 mRNA-1273,11 en NVX-CoV2373,12 met even lange intervallen (6-8 maanden) tussen de boosterdosis en de basisvaccinatie.

Een negenvoudige toename van spike-eiwitbindend antilichaam werd waargenomen na een 6-maandelijkse homologe boosterdosis Ad26.COV2-S.30. Heterologe prime-boost-regimes lijken hogere niveaus van immuunrespons te induceren dan homologe boosterdosis. Vaccinatie met mRNA-vaccins en adenovirus-gevectoriseerde vaccins31,32 of geïnactiveerde vaccins en adenovirus-gevectoriseerde vaccins33 hebben sterke immuunresponsen op korte termijn en een aanvaardbare reactogeniciteit laten zien.

Wanlapakorn en collega's34 ontdekten dat ontvangers van het CoronaVac- en AZD1222-vaccin een hogere neutraliserende antilichaamactiviteit hadden tegen het oorspronkelijke wildtype virus en de bèta (B.1.351) variant van een zorg dan ontvangers van twee doses CoronaVac of AZD1222, wat suggereert dat heterologe immunisatie mogelijk worden beschouwd als een alternatief voor homologe boosting voor immunisatieprogramma's. De effectiviteit van boosting op lange termijn blijft niet geëvalueerd vanwege de nieuwheid van de boosterdosering van het COVID-19-vaccin.

SARS-CoV-2 blijft evolueren en varianten produceren, waaronder de delta-variant de overhand heeft gekregen.9 Hoewel we geen neutralisatietests in vitro hebben uitgevoerd tegen opkomende zorgwekkende varianten, wordt aangenomen dat hoge neutraliserende antilichaamtiters tegen de voorouderlijke stam belangrijk zijn voor bescherming tegen nieuwe circulerende SARS-CoV-2-varianten die mogelijk kunnen leiden tot immuunontsnapping.35 Verschillende onderzoeken hebben in vitro neutralisatietiters gerapporteerd tegen varianten voor CoronaVac, maar de resultaten liepen sterk uiteen. Vacharathit en collega's identificeerden met behulp van een microneutralisatietest met levend virus een 22-voudige en 32-voudige vermindering van neutraliserende antilichamen tegen respectievelijk de bèta- en delta-varianten, vergeleken met voorouderlijk SARS-CoV-2 .36 Wang en collega's rapporteerden een drievoudige verlaging van neutraliserende antilichaamtiters tegen de bètavariant, met behulp van een pseudovirusneutralisatietest.37 Een ander onderzoek rapporteerde 5·7--, 4·3-- en 3 ·7-voudige verlaging van neutraliserende antilichaamtiters tegen respectievelijk bèta-, gamma- (P.1) en delta-varianten.29

Merk op dat het moeilijk is om deze schattingen rechtstreeks te vergelijken vanwege de verschillen in onderzoeksopzet en laboratoriummethoden.38 Het bepalen van het neutraliserende vermogen van CoronaVac voor opkomende varianten en het evalueren van het beschermingsniveau bij risicogroepen zoals personen met een onderdrukt immuunsysteem of ouderen zijn belangrijk onderzoek inspanningen. Een verminderde effectiviteit van mRNA-vaccins tegen SARS-CoV-2-infectie met circulerende varianten is waargenomen in real-world studies in de VS, maar de effectiviteit tegen ziekenhuisopname hield aan.39,40

Twee doses CoronaVac toonden een goede effectiviteit in een omgeving met co-circulerende alfa- en gammavarianten in Chili: het vaccin was 66 procent effectief tegen COVID-19 en bijna 90 procent effectief tegen ernstige uitkomsten.19 Een test-negatief geval- controlestudie uitgevoerd in Brazilië toonde aan dat de aangepaste vaccineffectiviteit tegen ziekenhuisopname meer dan 55 procent was bij oudere volwassenen tijdens een periode van uitgebreide overdracht van de gammavariant.20 Tijdens lokale uitbraken veroorzaakt door de deltavariant in China, twee studies met kleine steekproefomvang toonden aan dat geïnactiveerde vaccins 70,2 procent effectief waren tegen ziekten van matige of ernstigere ernst41 en het risico op het ontwikkelen van een ernstige ziekte met 88 procent konden verlagen.22 Bescherming tegen varianten en persistentie in bescherming met CoronaVac moeten voortdurend in de praktijk worden geëvalueerd studies. Tussentijdse beschermingsresultaten van boosterprogramma's in Israël toonden aan dat boosterdoses doorbraakinfecties effectief verminderden, inclusief doorbraken van de delta-variant.14

Gezien de aanhoudende bescherming van primaire immunisatie met COVID-19-vaccins tegen ernstige gevolgen42 en rechtvaardigheid bij de inzet van vaccins, geeft de WHO momenteel prioriteit aan de voltooiing van primaire immunisatie boven boosterdosisstrategieën om meer mensen te beschermen tegen COVID-19 vanwege het wereldwijde tekort aan levering van COVID-19-vaccins,43 hoewel de Amerikaanse Centers for Disease Control and Prevention booster-aanbevelingen hebben gedaan voor specifieke populaties.44 Tijdens de proeven werden deelnemers gemaskeerd om groepstoewijzing te bestuderen, en deelnemers in placebogroepen konden onmiddellijk worden gevaccineerd na voltooiing van de fase 2-studie voor volwassenen van 18-59 jaar en voltooiing van de follow-up gedurende 28 dagen na de boosterdosis voor volwassenen van 60 jaar en ouder. Aangezien tot op heden strikte niet-farmaceutische interventies zijn gehandhaafd op het vasteland van China, was het risico op infectie erg laag voor deelnemers in de placebogroep.

Onderhoud van de placebogroepen tot het einde van de proef werd goedgekeurd door de Jiangsu Ethics Committee (JSJK2020-A021-02) en Hebei CDC Ethics Committee (IRB2020-006). Onze studie heeft verschillende beperkingen. Ten eerste kan de oprichting van SARS-CoV-2 spike-eiwitspecifiek immuungeheugen, naast het induceren van duurzame antilichamen, belangrijk zijn voor een succesvol COVID-19-vaccin. T-celimmuniteit opgewekt door geïnactiveerde vaccins kan bijvoorbeeld bijdragen aan bescherming.45,46 T-celreacties en neutralisatietests in vitro tegen opkomende varianten werden echter niet beoordeeld in onze studie, en deze moeten verder worden onderzocht.

Ten tweede rapporteren we de resultaten van tussentijdse analyses, en de follow-up op lange termijn is gaande om een ​​bevredigende duur van de immuniteit te identificeren die wordt veroorzaakt door de boosterdosis en om de veiligheid op langere termijn te beoordelen. Ten derde werd een populatie met het grootste risico op immunosenescentie (dwz volwassenen van 80 jaar en ouder) in deze studie niet geëvalueerd. Grotere, multicentrische onderzoeken zijn nodig om de primaire uitkomsten te beoordelen bij subpopulaties voor wie onze studie relatief kleine proporties had. Ten vierde, hoewel neutraliserende antilichamen gerelateerd zijn aan bescherming, zal de daadwerkelijke bescherming tegen infectie met huidige en opkomende varianten moeten worden gecontroleerd met real-world observationele studies. Verder onderzoek om correlaten van bescherming te identificeren en om te bepalen of verschillende vaccins verschillende correlaten hebben, is belangrijk. Concluderend bleek uit onze studie dat een schema met twee doses CoronaVac een goed immuungeheugen genereerde.

Hoewel neutraliserende antilichaamtiters 6 maanden na de tweede dosis daalden tot bijna of onder de ondergrens van seropositiviteit, was een derde dosis die 8 maanden na de tweede dosis werd gegeven zeer effectief in het oproepen van een SARS-CoV-2-specifieke immuunrespons, wat leidde tot tot een significante rebound in antilichaamniveaus. Onze studie geeft aan dat een homologe boosterdosis een langer durende immuniteit en hogere beschermingsniveaus kan bieden dan een schema met twee doses, maar er is aanvullend onderzoek nodig om het neutralisatievermogen en de effectiviteit tegen varianten te controleren.

bijdragers

GZ, QW, HP, ML, JY, YZ, FZ, HY en WY ontwierpen het onderzoek en droegen bij aan het verzamelen van gegevens, gegevensanalyse, gegevensinterpretatie en het schrijven van het manuscript. GZ, QW, HP en ML hebben de gegevens geverifieerd. ZW, KC, LeW en BH hebben gegevens verzameld en het manuscript herzien. DJ en LiW deden de laboratoriumtests en herzagen het manuscript. XD, WZ en WL hebben de gegevens geanalyseerd en het manuscript herzien. Alle auteurs hadden volledige toegang tot alle gegevens (inclusief statistische rapporten en tabellen) in het onderzoek en nemen de verantwoordelijkheid voor de integriteit van de gegevens en de nauwkeurigheid van de gegevensanalyse. Alle auteurs waren eindverantwoordelijk voor de beslissing om het manuscript voor publicatie in te dienen.

Belangenverklaring

HY ontving onderzoeksfinanciering van Sanofi Pasteur, GlaxoSmithKline, Yichang HEC Changjiang Pharmaceutical Company en Shanghai Roche Pharmaceutical Company; geen van deze onderzoeksfinanciering is gerelateerd aan de ontwikkeling van COVID-19-vaccins. GZ, LeW en WY zijn medewerkers van Sinovac Biotech en LiW en DJ zijn medewerkers van Sinovac Life Sciences. Alle andere auteurs verklaren geen concurrerende belangen.

Dankbetuigingen

De studie werd ondersteund door subsidies van het National Key Research and Development Program (2020YFC0849600), Beijing Science and Technology Program (Z201100005420023) en Key Program van de National Natural Science Foundation of China (82130093). We danken Dr. Lance Rodewald van het Chinese Centrum voor Ziektebestrijding en Preventie voor zijn opmerkingen en Engelstalige redactie