Impact van uremische toxines op endotheliale disfunctie bij chronische nierziekte: een systematische review

Abstract

Patiënten met chronische nierziekte (CKD) lopen een sterk verhoogd risico op cardiovasculaire complicaties, met verhoogde vasculaire ontsteking, versnelde atherogenese en verhoogd trombotisch risico. Gezien de centrale rol van het endotheel bij de bescherming tegen atherogenese en trombose, evenals zijn cardioprotectieve rol bij het reguleren van vasorelaxatie, trachtte deze studie de literatuur over CKD-geassocieerde endotheliale disfunctie, inclusief de onderliggende moleculaire mechanismen, systematisch te integreren in een uitgebreid overzicht. Daarom hebben we een systematische review uitgevoerd van de literatuur die uremisch serum of door uremisch toxine geïnduceerde vasculaire disfunctie beschrijft, met speciale aandacht voor het endotheel. Hieruit kwamen 39 onderzoeken naar voren die de effecten analyseerden van uremisch serum of de uremische toxines indoxylsulfaat, cyanaat, gemodificeerd LDL, de geavanceerde glycatie-eindproducten N-carboxymethyl-lysine en N-carboxyethyl-lysine, p-cresol en p-cresylsulfaat, fosfaat, urinezuur en asymmetrische dimethylarginine. De meeste onderzoeken beschreven een toename van ontsteking, oxidatieve stress, migratie en adhesie van leukocyten, celdood en een trombotisch fenotype bij uremische aandoeningen of behandeling met uremisch toxine van endotheelcellen. Cellulaire signaalroutes die vaak werden geactiveerd, waren onder meer de ROS-, MAPK / NF-KB-, de Aryl-Hydrocarbon-Receptor- en RAGE-routes. Over het algemeen biedt deze review gedetailleerde inzichten in pathofysiologische en moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan endotheliale disfunctie bij CKD. Het richten op deze routes kan nieuwe therapeutische strategieën bieden om het verhoogde cardiovasculaire risico op CKD te verminderen.

Trefwoorden

chronische nierziekte; uremische toxinen; vasculaire disfunctie; vasculaire pathofysiologie; endotheel cellen; endotheeldysfunctie; hart-en vaatziekte.

Klik hier om te weten wat het voordeel is van Cistanche voor de nieren

Invoering

Naarmate de nierfunctie geleidelijk afneemt, neemt het risico op cardiovasculaire complicaties toe. Dit komt tot uiting in het feit dat ongeveer de helft van de patiënten met ernstige chronische nierziekte (CKD stadium 4-5) overlijdt aan hart- en vaatziekten (HVZ) [1], vergeleken met 26 procent van de patiënten met een gezonde nierfunctie [2,3 ]. Aortaklepstenose, linkerventrikelhypertrofie, myocardischemie en hartfalen zijn de belangrijkste doodsoorzaken bij CKD-patiënten [4]. Als het belangrijkste onderliggende mechanisme van myocardischemie, lopen CKD-patiënten een verhoogd risico op atherosclerose, een ontstekingsproces in de intimale laag van de vaatwand [5]. Bij CKD worden de vorming en progressie van dergelijke atherosclerotische laesies sterk versneld [6]. Bovendien neemt de vasculaire stijfheid toe naarmate CKD vordert [7], waarbij vasculaire stijfheid een belangrijke voorspeller is van cardiovasculaire mortaliteit bij CKD-patiënten [8].

Endotheliale disfunctie ligt ten grondslag aan zowel atherosclerose als vasculaire stijfheid en wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op cardiovasculaire sterfte [9]. Coronaire endotheliaal-afhankelijke vasoreactiviteit werd geïdentificeerd als een voorspeller van toekomstige cardiovasculaire gebeurtenissen en ziekteprogressie [10].

Atherosclerotische laesies beginnen als stukjes disfunctionele endotheelcellen (EC's) [11]. Naarmate de endotheliale barrière disfunctioneel wordt en zijn integriteit verliest, neemt de permeabiliteit toe en hopen low-density lipoproteins (LDL) zich op in de vaatwand, waarna LDL wordt geoxideerd en een ontstekingsproces op gang komt [12]. Chemokines worden uitgescheiden en adhesiemoleculen worden tot expressie gebracht door ontstoken EC's, wat leidt tot rekrutering van leukocyten, hun adhesie aan EC's en hun migratie naar de vaatwand [11,13]. Bovendien verminderen verhoogde oxidatieve stress en productie van reactieve zuurstofspecies (ROS) de biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide (NO) [13], wat op zijn beurt een vermindering van EC-afhankelijke vasodilatatie veroorzaakt en als zodanig een toename van vasculaire stijfheid. Tegelijkertijd verliezen disfunctionele EC's hun antitrombotische eigenschappen en krijgen protrombotische eigenschappen de overhand, waardoor het risico op atherotrombose verder toeneemt [14]. Bovendien vertonen disfunctionele EC's een verminderde overlevings- en proliferatiecapaciteit, processen die nodig zijn om de beschermende endotheliale barrière te herstellen en letsel-geïnduceerde stenose na vasculair letsel tegen te gaan [15,16]. Gecombineerde pathofysiologische processen van ontsteking, oxidatieve stress en verminderde overleving, proliferatie en herstel van EC's dragen bij aan endotheliale disfunctie en CVD (Figuur 1A).

Figuur 1. Endotheliale ontsteking en verlies van endotheliale integriteit dragen bij aan endotheliale disfunctie en de vorming van atherosclerotische laesies in de vaatwand. Atherosclerose wordt gekenmerkt door endotheliale ontsteking en verhoogde vasculaire permeabiliteit. Ontstoken endotheelcellen scheiden chemokines af die witte bloedcellen rekruteren, die door de disfunctionele endotheelbarrière naar de vaatwand migreren. Bovendien migreert LDL naar de vaatwand waar het wordt geoxideerd tot ox-LDL (A). Bij patiënten met CKD is het proces van vorming van atherosclerotische laesies vergevorderd vanwege CKD-geassocieerde factoren zoals systemische chronische laaggradige ontsteking, verhoogde markers van oxidatieve stress en lipoproteïne-oxidatie, evenals de accumulatie van uremische toxines, die allemaal schade aan het lichaam bevorderen. de vaatwand (B). EC's=endotheelcellen; LDL=lipoproteïne met lage dichtheid; oxLDL=geoxideerd LDL; SMC's=gladde spiercellen.

Verschillende onderzoeken geven aan dat CKD-geassocieerde factoren, zoals systemische chronische laaggradige ontsteking, verhoogde oxidatieve stress en uremische toxines atherosclerose bij CKD versnellen (Figuur 1B), hoewel de onderliggende moleculaire mechanismen niet volledig worden begrepen [17,18]. CKD-patiënten vertonen systemische, chronische laaggradige ontsteking en verhoogde oxidatieve stress, zelfs in de vroege stadia van CKD [18-20], gekenmerkt door hoge niveaus van circulerende inflammatoire eiwitten (CRP, IL6) en biomarkers voor oxidatieve stress [19]. Hoe meer CKD vordert, hoe meer oxidatieve stressniveaus toenemen [20]. Verder werd aangetoond dat markers van oxidatieve stress (waaronder lipideperoxidatiemarkers en lipoproteïne-oxidatieneiging, onder andere) omgekeerd correleerden met endotheelafhankelijke vasodilatatie bij CKD-patiënten, onafhankelijk van klassieke risicofactoren van atherosclerose zoals geslacht, leeftijd, bloeddruk, diabetes en lipidenverlagende behandeling [21]. Modificatie van lipiden, zoals oxidatie van LDL, is verhoogd bij CKD en bevordert verder vasculaire schade [22]. Bovendien veroorzaken hoge fosfaatniveaus die typerend zijn voor CKD-gerelateerde minerale botaandoeningen endotheliale disfunctie door de EC-morfologie te veranderen, de levensvatbaarheid te verminderen en senescentie te bevorderen [6].

Bij nierdisfunctie hopen opgeloste stoffen zich op in de bloedsomloop die normaal door de nieren worden uitgescheiden. De accumulatie van deze uremische toxines veroorzaakt een geleidelijke endogene intoxicatie. In de literatuur is beschreven dat meer dan 140 uremische toxinen verhoogd zijn bij nierdisfunctie [23,24]. Uremische toxines zoals indoxylsulfaat (IS) en p-cresylsulfaat (PCS) zijn in verband gebracht met een verhoogd risico op cardiovasculaire voorvallen en cardiovasculaire mortaliteit bij CKD-patiënten. Mechanistisch gezien zijn veel van deze uremische toxines in verband gebracht met ontsteking en oxidatieve stress [25,26], maar ook met arteriële stijfheid en endotheliale disfunctie in vitro [27]. Gezien de centrale rol van het endotheel bij het behoud van vasculaire gezondheid en het tegengaan van atherosclerose en cardiovasculair risico, heeft dit manuscript systematisch de door uremische toxine geïnduceerde EC-disfunctie en de implicaties ervan voor cardiovasculaire aandoeningen, specifiek in de context van CKD, beoordeeld.

Cistanche-pillen

Materialen en methodes

Deze systematische review is volgens de richtlijnen van de PRISMA-verklaring [28]. De ingevulde PRISMA-checklist is te vinden in de aanvullende materialen.

1. Zoekstrategie

Een geavanceerd literatuuronderzoek werd uitgevoerd in PubMed en Web of Science voor studies die de mechanismen beschrijven die ten grondslag liggen aan vasculaire pathofysiologie bij CKD, met een speciale focus op door CKD geïnduceerde endotheliale disfunctie. Om pathologische signaleringsprocessen binnen verschillende celtypen die aanwezig zijn in atherosclerotische plaques te vergelijken, werden bovendien studies over door CKD geïnduceerde disfunctie van gladde spiercellen, monocyten en macrofagen teruggevonden. Studies gepubliceerd tot juni 2021 werden beoordeeld. Aanvullende tabel S2 geeft een overzicht van de voorwaarden die werden gebruikt bij het literatuuronderzoek.

2. Selectiecriteria studie

Twee recensenten (EH en JW) selecteerden onafhankelijk van elkaar onderzoeken die originele gegevens presenteerden met behulp van vooraf gedefinieerde geschiktheidscriteria. Studies die mechanismen beschreven die verantwoordelijk zijn voor CKD-geïnduceerde vasculaire disfunctie werden opgenomen voor verdere analyse. Deze studies beschreven ofwel het effect van uremisch serum of individuele uremische toxines op de endotheliale functie. Rapporten over de effecten van CKD op verschillende celtypen die aanwezig zijn in de atherosclerotische plaque werden ook meegenomen. In het geval dat markers van de endotheliale functie of door uremisch toxine geïnduceerde signaalroutes werden gemeten in CKD-patiëntenpopulaties, werden deze patiëntenstudies ook opgenomen. Duplicaten, overzichtsartikelen, postersamenvattingen en artikelen die niet in de Engelse taal zijn geschreven, werden uitgesloten, evenals studies die zich concentreerden op CKD-geïnduceerde vasculaire calcificatie of studies waarin mechanistisch inzicht ontbrak. Beide recensenten moesten het eens worden over opname. In geval van onenigheid werd een derde beoordelaar (CI) geraadpleegd om consensus te bereiken. Een grafisch overzicht van het aantal in- en uitgesloten studies tijdens het selectieproces wordt weergegeven in figuur 2.

Figuur 2. Stroomschema studiekeuze. Stroomdiagram van de selectie van originele papers dat het aantal in- en uitgesloten studies tijdens het selectieproces illustreert.

3. Gegevensextractie

Om de pathofysiologische effecten van uremie of individuele uremische toxines op endotheelcellen samen te vatten, werden onderzoeken geclassificeerd op basis van de onderzochte toxines en hun belangrijkste effecten op de endotheelfunctie. Deze sleuteleffecten werden gedefinieerd als ontsteking, oxidatieve stress, celdood, adhesie en migratie van leukocyten, celproliferatie en trombose. Voor een beschrijving van de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan door uremisch toxine geïnduceerde endotheliale disfunctie, werd informatie over signaalroutes geëxtraheerd uit in vivo en in vitro studies. Uit patiëntenstudies werd informatie over markers voor endotheliale functie of inzichten in door uremische toxine geïnduceerde signaalroutes geëxtraheerd.

Cistanche tubulosa

Discussie

CKD-patiënten lopen een hoger risico op het ontwikkelen van HVZ [104] en naarmate de nierfunctie afneemt, neemt het risico op cardiovasculaire gebeurtenissen toe en neemt de endotheelfunctie af [50,105]. Gezien het feit dat endotheliale disfunctie de sleutel is in de initiatie en progressie van atherosclerose en bijdraagt ​​aan verminderde vasculaire reactiviteit, hebben we door uremische toxine geïnduceerde endotheliale disfunctie en de onderliggende mechanismen onderzocht met behulp van een systematische review. Over het algemeen waren cellulaire processen die werden beïnvloed door uremische aandoeningen of uremische toxines ontsteking, migratie en adhesie van leukocyten, oxidatieve stress, celdood, proliferatie en trombose. Bovendien leken uremische toxines gemeenschappelijke signaalroutes in endotheelcellen te delen, waaronder routes die zijn gekoppeld aan MAPK, AhR, de RAGE-receptor of pro-inflammatoire transcriptiefactoren, bijvoorbeeld NF-KB. Daarnaast werd ROS als een pro-inflammatoire signaaltransducer gedeeld door meerdere uremische toxines.

p38-MAPK is een bekende mediator van pro-inflammatoire cytokine-expressie en regulator van NF-KB-activering. Uremische toxines zoals IS-signaal via p38-MAPK/NF-KB om ICAM-1- of MCP-1-expressie te induceren en daardoor bij te dragen aan ontstekingsreacties van endotheelcellen [38,42,44] . De rol van NF-KB bij door uremisch toxine geïnduceerde cytokine-afgifte werd bevestigd in macrofagen door een IS-geïnduceerde NF-KB en AhR-afhankelijke expressie van TNF- [40].

IS verhoogt intracellulaire AhR-expressie in verschillende celtypen die bijdragen aan CVD-progressie [37,40,68,69]. Verder zijn IS, evenals andere uremische toxines die zijn afgeleid van het metabolisme van tryptofaan, liganden van AhR [106]. Activering van AhR-signalering in endotheelcellen bleek een ontstekingsreactie te versterken, zoals aangetoond door bijvoorbeeld verhoogde niveaus van E-Selectin-expressie [37]. Bij CKD-patiënten bleek serum E-Selectin een voorspeller te zijn van cardiovasculaire gebeurtenissen, waarbij hoge niveaus van E-Selectin geassocieerd waren met een slechter resultaat [107]. Bovendien wordt AhR als bijdrager aan CVD onafhankelijk van CKD beschreven in verschillende onderzoeken [108,109]. Bovendien was de RAGE-expressie in endotheelcellen verhoogd als reactie op uremisch serum [30], AGE's zoals CML [30,49,50] en pCS [30], waardoor endotheliale disfunctie en ontsteking werden geïnduceerd. Bij CKD-patiënten correleerden verhoogde CML-niveaus met RAGE-mRNA- en VCAM{17}}-eiwitniveaus en omgekeerd met endotheliale reactiviteit [50]. Bij niet-CKD-patiënten is de associatie tussen verhoogde RAGE-expressie en HVZ controversieel [110], niettemin brachten in-vitro-onderzoeken RAGE-signalering in verband met cardiovasculaire pathologische processen, ook in de afwezigheid van CKD [111,112]. Gecombineerd suggereert dit amplificatie van zowel de AhR- als RAGE-routes als gevolg van de accumulatie van uremische toxines in CKD en als zodanig een grotere bijdrage aan ontstekingsprocessen en de ontwikkeling van atherosclerose.

Verschillende uremische toxines zoals IS, fosfaat, cyanaat, AGE's en urinezuur leidden tot een verminderde eNOS-expressie en/of -activiteit, wat resulteerde in een verminderde productie van NO en een verminderde vaatrelaxatie [42,45,49,50,55,60] . Omdat NO ook een trombocytenremmer is, creëren verlaagde NO-niveaus in combinatie met verhoogde endotheliale weefselfactor en PAI-expressie als reactie op verhoogde cyanaat- of carbamyl-eiwitten zoals cLDL, een pro-trombotische omgeving [45,47], die zou kunnen bijdragen aan de sterk verhoogd risico op trombotische gebeurtenissen bij patiënten met CKD [113,114].

Bovendien is, naast de uremische toxines die zijn geïdentificeerd door ons systematische literatuuronderzoek, het fosfaturische hormoon fibroblastgroeifactor 23 (FGF23) ook sterk verhoogd bij CKD en is bekend dat het de endotheliaal-afhankelijke vasorelaxatie schaadt. Onderliggende mechanismen zijn onder meer verhoogde ROS-productie en verminderde biologische beschikbaarheid van NO, hoogstwaarschijnlijk onafhankelijk van de FGF23-cofactor Klotho [115,116]. In plaats daarvan wordt Klotho verminderd bij CKD-patiënten en dient het voornamelijk een beschermende rol in endotheelcellen door NO-productie en vasorelaxatie te ondersteunen, zoals aangetoond in zowel diermodellen van Klotho-deficiëntie en overexpressie als in vitro-experimenten [116-120]. Bovendien is Klotho in staat endotheliale ontsteking te verminderen, ook wanneer geïnduceerd door IS, [40,121,122], en er is aangetoond dat het de endotheliale permeabiliteit en apoptose vermindert [123]. Met name uremische toxinen kunnen bijvoorbeeld Klotho-niveaus verlagen, zoals aangetoond voor AGE's in podocyten van muizen [124] en voor IS in SMC's [125].

Gestandaardiseerde Cistanche

Een duidelijk voorbeeld van hoe post-translationele modificaties kunnen bijdragen aan de ontwikkeling en progressie van atherosclerose wordt geleverd door de nadelige effecten van geoxideerd LDL op de vaatwand, waardoor endotheliale disfunctie ontstaat [12]. Andere post-translationele modificaties zijn echter ook belangrijk bij het mediëren van HVZ, waarbij specifieke modificaties worden gekatalyseerd door uremische toxines [126]. Derhalve wordt verwacht dat de bijdrage van deze post-translationele modificaties aan CVD van nog groter belang zal zijn bij CKD. Naast het beïnvloeden van de endotheelcelfunctie, hebben CKD-geïnduceerde post-translationele modificaties ook een negatieve invloed op andere celtypen die belangrijk zijn bij CVD. Verhoogde acetylering van LDL bij CKD leidde bijvoorbeeld tot verhoogde door ER-stress geïnduceerde apoptose van macrofagen [87]. Al met al laat dit zien dat aanvullende inzichten in CKD-geïnduceerde post-translationele modificaties en hun pathologische effecten met betrekking tot CVD nodig zijn om de ontwikkeling van strategieën mogelijk te maken om CKD-geïnduceerde post-translationele modificaties te verminderen.

Wat blijkt uit ons literatuuronderzoek is dat de meeste onderzoeken het effect van individuele uremische toxines op afzonderlijke endotheliale cellulaire functies of signaalroutes onderzochten. Hier zou een proteomics-, metabolomics- of gecombineerde benadering een breed overzicht van het cellulaire functioneren bieden en zou het kunnen helpen bij de ontdekking van nieuwe bemiddelaars en betrokken signaalroutes. Verder, hoewel het belangrijk is om de individuele uremische toxine te bestuderen om de onderliggende signaleringsmechanismen op te helderen, wordt het vaatstelsel van CKD-patiënten continu blootgesteld aan een groot aantal uremische toxines, die vervolgens samen bijdragen aan endotheliale disfunctie; dus moet de overspraak tussen verschillende toxines en hun signaalroutes ook worden onderzocht door toxines te combineren of door gebruik te maken van uremisch serum of hemofiltratie verkregen na dialyse van CKD-patiënten, om een ​​breder spectrum van cellulaire effecten geïnduceerd door CKD-geïnduceerde uremie te bestuderen. Van de geïdentificeerde studies onderzochten twee studies zowel uremisch serum als enkelvoudige toxines. Saum et al. toonde aan dat 10 procent uremisch serum, evenals CML-BSA, de KLF2-expressie in gelijke mate verminderde; het effect van CML-BSA op ROS-vorming en monocytadhesie was echter sterker dan dat van uremisch serum [30]. Dit kan worden verklaard door de verdunning van uremisch serum in vitro celstudies, resulterend in lagere concentraties van uremische toxines in vergelijking met patiënten met ernstig nierfalen. Bovendien verschilt de samenstelling van zowel serum als hemofiltratie drastisch van plasma, vanwege coagulatie in het geval van serumbereiding en, voor hemofiltratie, vanwege de afwezigheid van grotere uremische metabolieten die tijdens dialyse in het bloed worden vastgehouden, evenals de lage dialyse efficiëntie in de richting van eiwitgebonden uremische toxines. Over het algemeen, of het nu gaat om het bestuderen van individuele uremische toxines, toxinepools, uremisch serum of hemofiltratie, er is geen perfecte oplossing om CKD-aandoeningen in vitro na te bootsen; elke benadering heeft zijn voor- en nadelen, en deze moeten worden overwogen op basis van het specifieke onderzoeksdoel bij het ontwerpen van het experiment.

Dit overzicht onderstreept het belang van het verbeteren van de huidige dialysebehandelingen en het ontwikkelen van nieuwe, efficiëntere strategieën om uremische toxinen uit de bloedbaan te verwijderen en zo verdere door uremische toxine geïnduceerde endotheliale schade een halt toe te roepen. Vooral eiwitgebonden uremische toxines zoals IS zijn notoir moeilijk te dialyseren en hun accumulatie heeft grote gevolgen voor de gezondheid van het endotheel, zoals samengevat in dit overzicht. Aangezien er momenteel geen universele techniek is die alle soorten (eiwitgebonden) uremische toxines optimaal verwijdert, is meer onderzoek nodig om de verwijdering van uremische toxines te verbeteren en daarmee de cardiovasculaire gezondheid van CKD-patiënten te verbeteren. In het afgelopen decennium is er aandacht geweest voor verbeterde verwijdering van eiwitgebonden uremische toxines door middel van adsorptietechnieken, zoals elders in meer detail besproken. Dit overzicht belicht de signaalroutes die vaak worden gebruikt door uremische toxines om schadelijke cellulaire effecten uit te oefenen, als een mogelijke aanvullende benadering om de cardiovasculaire belasting van deze uremische toxines bij CKD te verminderen.

Cistanche-capsules

Conclusies

Samenvattend verbindt dit overzicht de huidige kennis over pathofysiologische en moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan een verhoogd cardiovasculair risico bij CKD, wat bijdraagt ​​aan een beter begrip van door uremisch toxine geïnduceerde signalering en indicaties geeft over factoren waarmee rekening moet worden gehouden bij verdere analyse van door uremisch toxine geïnduceerde pathologische effecten. . Over het algemeen veroorzaakt de accumulatie van uremische toxines bij CKD endotheeldisfunctie en draagt ​​het bij aan ontsteking, oxidatieve stress, trombose en celdood, waardoor de ontwikkeling en progressie van CVD wordt versneld. Uremische toxines veroorzaken vaak ROS-, MAPK/NF-KB-, RAGE- en/of AhR-afhankelijke routes. Hoewel deze al bekend zijn in verband met de ontwikkeling van HVZ en ook in de afwezigheid van CKD, vat dit overzicht samen hoe uremische toxines deze pathologische mechanismen versnellen of versterken. Het richten op deze routes, of het verstoren van de accumulatie van uremisch toxine of door uremisch toxine geïnduceerde post-translationele modificaties, kan therapeutische strategieën openen om het sterk verhoogde cardiovasculaire risico bij CKD-patiënten te verminderen.

Referenties

1. Stevens, P.; O'Donoghue, D.; de Lusignan, S.; Van Vlymen, J.; Klebe, B.; Middleton, R.; Den Haag, N.; Nieuw, J.; Farmer, C. Beheer van chronische nierziekte in het Verenigd Koninkrijk: resultaten van het NEOERICA-project. Nier Int. 2007, 72, 92-99. [KruisRef]

2. Drey, N.; Roderick, P.; Mullee, M.; Rogerson, M. Een op de bevolking gebaseerd onderzoek naar de incidentie en uitkomsten van gediagnosticeerde chronische nierziekte. Ben. J. Nier Dis. 2003, 42, 677-684. [KruisRef]

3.Thompson, S.; Jacobus, M.; Wiebe, N.; Hemmelgarn, B.; Manns, B.; Klarenbach, S.; Tonelli, M. Doodsoorzaak bij patiënten met een verminderde nierfunctie. J. Am. Soc. Nefrol. 2015, 26, 2504-2511. [KruisRef]

4. Masuda, C.; Dohi, K.; Sakurai, Y.; Bessho, Y.; Fukuda, H.; Fujii, S.; Sugimoto, T.; Tanabe, M.; Onishi, K.; Shiraki, K.; et al. Impact van chronische nierziekte op de aanwezigheid en ernst van aortastenose bij patiënten met een hoog risico op coronaire hartziekte. cardiovasculair. Echografie 2011, 9, 31. [CrossRef]

5. Hansson, GK; Hermansson, A. Het immuunsysteem bij atherosclerose. Nat. Immunol. 2011, 12, 204-212. [KruisRef]

6. Valdivielso, JM; Rodríguez-Puyol, D.; Pascual, J.; Barrios, C.; Bermúdez-López, M.; Sanchez-Niño, MD; Pérez-Fernández, M.; Ortiz, A. Atherosclerose bij chronische nierziekte: meer, minder of gewoon anders? Arter. Trom. vasc. Biol. 2019, 39, 1938–1966. [KruisRef]

7. Briet, M.; Bozec, E.; Laurent, S.; Fassot, C.; Londen, G.; Jacquot, C.; Froissart, M.; Houillier, P.; Boutouyrie, P. Arteriële stijfheid en vergroting bij milde tot matige chronische nierziekte. Nier Int. 2006, 69, 350-357. [KruisRef]

8. Temmar, M.; Liabeuf, S.; Renard, C.; Czernichow, S.; El Esper, N.; Shahapuni, ik.; Presne, C.; Makdassi, R.; Andrejak, M.; Tribouilloy, C.; et al. Pulsgolfsnelheid en vasculaire verkalking in verschillende stadia van chronische nierziekte. J. Hypertens. 2010, 28, 163-169. [Kruisreferentie] [PubMed]

9. Katz, SD; Hryniewicz, K.; Hriljac, I.; Balidemaj, K.; Dimayuga, C.; Hudaihed, A.; Yasskiy, A. Vasculaire endotheliale disfunctie en mortaliteitsrisico bij patiënten met chronisch hartfalen. Oplage 2005, 111, 310-314. [Kruisreferentie] [PubMed]

10. Schächinger, V.; Britten, MB; Zeiher, AM Prognostische impact van disfunctie van coronaire vasodilatatoren op nadelige langetermijnresultaten van coronaire hartziekte. Oplage 2000, 101, 1899-1906. [KruisRef]

11. Weber, C.; Noels, H. Atherosclerose: huidige pathogenese en therapeutische opties. Nat. Med. 2011, 17, 1410-1422. [Kruisreferentie] [PubMed]

12. Soppert, J.; Lehrke, M.; Marx, N.; Jankowski, J.; Noels, H. Lipoproteïnen en lipiden bij hart- en vaatziekten: van mechanistische inzichten tot therapeutische targeting. Adv. Medicijnlevering Rev. 2020, 159, 4-33. [KruisRef]

13. Cai, H.; Harrison, DG Endotheeldisfunctie bij hart- en vaatziekten: de rol van oxidatieve stress. Circ. Res. 2000, 87, 840-844. [Kruisreferentie] [PubMed]

14. Jij, JW; Teoh, H.; Verma, S. Endotheelcelcontrole van trombose. BMC Cardiovasc. wanorde. 2015, 15, 130. [KruisRef]

15. Hutter, R.; Carrick, FE; Valdiviezo, C.; Wolinsky, C.; Rudge, JS; Wiegand, SJ; Fuster, V.; Badimon, JJ; Sauter, BV Vasculaire endotheliale groeifactor reguleert re-endothelialisatie en neointima-vorming in een muismodel van arterieel letsel. Oplage 2004, 110, 2430-2435. [Kruisreferentie] [PubMed]

16. Noels, H.; Zhou, B.; Tilburg, PV; Theelen, W.; Li, X.; Pawig, L.; Schmitz, C.; Akhtar, S.; Simsekyilmaz, S.; Shagdarsuren, E.; et al. Deficiëntie van endotheliale Cxcr4 vermindert re-endothelialisatie en verbetert neointimale hyperplasie na vasculair letsel bij muizen die gevoelig zijn voor atherosclerose. Arter. Trom. vasc. Biol. 2014, 34, 1209-1220. [KruisRef]

17. Vanholder, R.; Argilés, A.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Clark, W.; Cohen, G.; Dedeyn, P.; Deppisch, R.; Descamps-Latscha, B.; Henle, T.; et al. Uremische toxiciteit: huidige stand van de techniek. Int. J. Artif. Orgels 2001, 24, 695-725. [KruisRef]

18. Nowak, KL; Jovanovich, A.; Boer-Bailey, H.; Bispham, N.; Struemph, T.; Malaczewski, M.; Wang, W.; Chonchol, M. Vasculaire disfunctie, oxidatieve stress en ontsteking bij chronische nierziekte. Nier360 2020, 1, 501–509. [Kruisreferentie] [PubMed]

19. Oberg, BP; McMenamin, E.; Lucas, Florida; McMonagle, E.; Morgen, J.; Ikizler, TA; Himmelfarb, J. Verhoogde prevalentie van oxidatieve stress en ontsteking bij patiënten met matige tot ernstige chronische nierziekte. Nier Int. 2004, 65, 1009-1016. [KruisRef]

20. Cachoeiro, V.; Goicochea, M.; de Vinuesa, SG; Oubiña, P.; Lahera, V.; Luño, J. Oxidatieve stress en ontsteking, een verband tussen chronische nierziekte en hart- en vaatziekten. Nier Int. 2008, 74, S4-S9. [KruisRef]

21. Annuk, M.; Zilmer, M.; Lind, L.; Linde, T.; Fellström, B. Oxidatieve stress en endotheliale functie bij chronisch nierfalen. J. Am. Soc. Nefrol. 2001, 12, 2747-2752. [KruisRef]

22. Noels, H.; Lehrke, M.; Vanholder, R.; Jankowski, J. Lipoproteïnen en vetzuren bij chronische nierziekte: moleculaire en metabolische veranderingen. Nat. Eerwaarde Nephrol. 2021, 17, 528-542. [KruisRef]

23. Vanholder, R.; De Smet, R.; Glorieux, G.; Argilés, A.; Baurmeister, U.; Brunet, P.; Clark, W.; Cohen, G.; De Deyn, PP; Deppisch, R.; et al. Beoordeling van uremische toxines: classificatie, concentratie en interindividuele variabiliteit. Nier Int. 2003, 63, 1934-1943. [KruisRef]

24. Duranton, F.; Cohen, G.; De Smet, R.; Rodriguez, M.; Jankowski, J.; Vanholder, R.; Argiles, A.; namens de European Uremic Toxin Work Group. Normale en pathologische concentraties van uremische toxines. J. Am. Soc. Nefrol. 2012, 23, 1258-1270. [KruisRef]

25. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Honda, D.; Tanaka, H.; Wu, Q.; Endo, M.; Noguchi, T.; Kadowaki, D.; Ishima, Y.; Kotani, S.; et al. p-Cresylsulfaat veroorzaakt niertubulaire celbeschadiging door oxidatieve stress te induceren door activering van NADPH-oxidase. Nier Int. 2013, 83, 582-592. [Kruisreferentie] [PubMed]

26. Holmar, J.; De La Puente-Secades, S.; Floege, J.; Noels, H.; Jankowski, J.; Orth-Alampour, S. Uremische toxinen die cardiovasculaire verkalking beïnvloeden: een systematische review. Cellen 2020, 9, 2428. [CrossRef] [PubMed]

27. Dou, L.; Bertrand, E.; Cerini, C.; Fauré, V.; Sampol, J.; Vanholder, R.; Berland, Y.; Brunet, P. De uremische opgeloste stoffen p-cresol en indoxylsulfaat remmen endotheliale proliferatie en wondherstel. Nier Int. 2004, 65, 442-451. [KruisRef]

28. Moher, D.; Liberati, A.; Tetzlaff, J.; Altman, DG; De PRISMA-groep. Geprefereerde rapportage-items voor systematische reviews en meta-analyses: de PRISMA-verklaring. PLoS Med. 2009, 6, e1000097. [Kruisreferentie] [PubMed]

29. Jerotisch, D.; Suvakov, S.; Matic, M.; Alqudah, A.; Treur, DJ; Pljesa-Ercegovac, M.; Savic-Radojevic, A.; Damjanovic, T.; Dimkovic, N.; McClements, L.; et al. GSTM1 moduleert expressie van endotheliale adhesiemoleculen in uremisch milieu. Oxidatieve med. Cel. langev. 2021, 2021, 6678924. [KruisRef]

30. Saum, K.; Campos, B.; Celdran-Bonafonte, D.; Nayak, L.; Sangwung, P.; Thakar, C.; Roy-Chaudhury, P.; OwensIII, AP Uremic Advanced Glycation End Products en Protein-Bound Solutes induceren endotheliale disfunctie door onderdrukking van KrüppelLike Factor 2. J. Am. Hart Associ. 2018, 7, e007566. [Kruisreferentie] [PubMed]

31. García-Jérez, A.; Luengo, A.; Carracedo, J.; Ramírez-Chamond, R.; Rodriguez-Puyol, D.; Rodriguez-Puyol, M.; Calleros, L. Effect van uremie op endotheelcelbeschadiging wordt gemedieerd door de integrine-gekoppelde kinaseroute. J. Fysiol. 2014, 593, 601-618. [KruisRef]

32. Eloueyk, A.; Osta, B.; Alameldinne, R.; Awad, D. Uremisch serum induceert ontsteking in gekweekte menselijke endotheelcellen en activeert vasculaire herstelmechanismen. Ontsteking 2019, 42, 2003-2010. [KruisRef]

33. Nilsson, L.; Lundquist, P.; Kågedal, B.; Larsson, R. Plasmacyanaatconcentraties bij chronisch nierfalen. Clin. Chem. 1996, 42, 482-483. [KruisRef]

34. De Europese databank voor uremische toxinen (EUTox). 2021. Online beschikbaar: www.uremic-toxins.org (geraadpleegd op 1 juni 2021).

35. Speer, T.; Owala, FO; Heilig, OW; Zewinger, S.; Frenzel, FL; Stähli, BE; Razavi, M.; Triem, S.; Cvija, H.; Rohrer, L.; et al. Gecarbamyleerd lipoproteïne met lage dichtheid induceert endotheliale disfunctie. EUR. Hart J. 2014, 35, 3021-3032. [KruisRef]

36. Moore, LW; Nolte, JV; Gaber, AO; Suki, WN Associatie van fosfaat- en serumfosforconcentraties in de voeding door niveaus van nierfunctie. Ben. J Clin. Nutr. 2015, 102, 444-453. [Kruisreferentie] [PubMed]

37. Ito, S.; Osaka, M.; Edamatsu, T.; Itoh, Y.; Yoshida, M. Cruciale rol van de arylkoolwaterstofreceptor (AhR) bij door indoxylsulfaat geïnduceerde vaatontsteking. J. Atheroscler. Trom. 2016, 23, 960-975. [KruisRef]

38. Masai, N.; Tatebe, J.; Yoshino, G.; Morita, T. Indoxylsulfaat stimuleert de expressie van monocyte-chemoattractant-eiwit-1 in endotheelcellen van de menselijke navelstrengader door oxidatieve stress te induceren door activering van de NADPH-oxidase-nucleaire factor-KB-route. Circ. J. 2010, 74, 2216-2224. [Kruisreferentie] [PubMed]

39. Tumur, Z.; Shimizu, H.; Enomoto, A.; Miyazaki, H.; Niwa, T. Indoxylsulfaat verhoogt de expressie van ICAM-1 en MCP-1 door oxidatieve stress-geïnduceerde NF-kappa B-activering. Ben. J. Nephrol. 2010, 31, 435-441. [Kruisreferentie] [PubMed]

40. Kim, HY; Yoo, T.-H.; Hwang, Y.; Lee, GH; Kim, B.; Jang, J.; Yu, HT; Kim, MC; Cho, JJ; Lee, CJ; et al. Door indoxylsulfaat (IS) gemedieerde immuundisfunctie veroorzaakt endotheliale schade bij patiënten met terminale nierziekte (ESRD). Wetenschap. Rep. 2017, 7, 3057. [CrossRef]

41. Dou, L.; Jourde-Chiche, N.; Fauré, V.; Cerini, C.; Berland, Y.; Dignat-George, F.; Brunet, P. De uremische opgeloste stof indoxylsulfaat induceert oxidatieve stress in endotheelcellen. J. Tromb. Heemost. 2007, 5, 1302-1308. [KruisRef]

42. Yang, K.; Nie, L.; Huang, Y.; Zhang, J.; Xiao, T.; Guan, X.; Zhao, J. Verbetering van door uremisch toxine indoxylsulfaat geïnduceerde disfunctie van endotheelcellen door Klotho-eiwit. Toxicol. Lett. 2012, 215, 77-83. [Kruisreferentie] [PubMed]

43. Li, S.; Xie, Y.; Yang, B.; Huang, S.; Zhang, Y.; Jia, Z.; Ding, G.; Zhang, A. MicroRNA-214 richt zich op COX-2 om door indoxylsulfaat (IS) geïnduceerde apoptose van endotheelcellen tegen te gaan. Apoptose 2019, 25, 92-104. [Kruisreferentie] [PubMed]

44. El Gamal, D.; Holzer, M.; Gauster, M.; Schicho, R.; Binder, V.; Konya, V.; Wadzak, C.; Schuligoi, R.; Heinemann, A.; Marsche, G. Cyanate is een nieuwe inductor van endotheliale ICAM-1-expressie. antioxidant. Redox-signaal. 2012, 16, 129-137. [KruisRef]

45. El Gamal, D.; Rao, SP; Holzer, M.; Hallström, S.; Haybaeck, J.; Gauster, M.; Wadzak, C.; Kozina, A.; Frank, S.; Schicho, R.; et al. Het ureumafbraakproduct cyanaat bevordert endotheliale disfunctie. Nier Int. 2014, 86, 923-931. [KruisRef]

46. ​​Ambrosch, A.; Müller, R.; Freytag, C.; Borgmann, S.; Kraus, J.; Dierkes, J.; Neumann, KH; König, W. Kleine low-density lipoproteïnen van subklasse B van patiënten met nierziekte in het eindstadium verhogen effectief de door tumornecrosefactor- -geïnduceerde hechtende eigenschappen in menselijke endotheelcellen. Ben. J. Nier Dis. 2002, 39, 972-984. [KruisRef]

47. Heilig, OW; Achmedov, A.; Speer, T.; Camici, GG; Zewinger, S.; Bonetti, N.; Bier, JH; Lüscher, TF; Tanner, FC Carbamylated lipoproteïnen met lage dichtheid induceren een protrombotische toestand via LOX{2}} Impact op arteriële trombusvorming in vivo. J. Am. Coll. Cardiool. 2016, 68, 1664-1676. [KruisRef]

48. Apostolov, EO; Ray, D.; Alobuia, WM; Michailova, MV; Wang, X.; Basnakian, AG; Shah, SV Endonuclease G bemiddelt endotheliale celdood geïnduceerd door gecarbamyleerd LDL. Ben. J. Fysiol. Circ. fysio. 2011, 300, H1997-H2004. [KruisRef]

49. Wang, C.-C.; Lee, A.-S.; Liu, S.-H.; Chang, K.-C.; Shen, M.-Y.; Chang, C.-T. Spironolacton verbetert de endotheliale disfunctie door remming van de AGE/RAGE-as in een ratmodel met chronisch nierfalen. BMC Nefrol. 2019, 20, 351. [KruisRef]

50. Linden, E.; Cai, W.; Hij, JC; Xue, C.; Li, Z.; Winston, J.; Vlassara, H.; Uribarri, J. Endotheliale disfunctie bij patiënten met chronische nierziekte Resultaten van Advanced Glycation End Products (AGE)-gemedieerde remming van endotheliale stikstofoxidesynthase door RAGE-activering. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2008, 3, 691-698. [Kruisreferentie] [PubMed]

51. Zhu, J.; Yang, K.; Jing, Y.; Du, R.; Zhu, Z.; Lu, L.; Zhang, R. De effecten van een lage dosis Nepsilon- (carboxymethyl) lysine (CML) en Nepsilon- (carboxyethyl) lysine (CEL), twee belangrijke glycatievrije adducten die worden beschouwd als potentiële uremische toxines, op de endotheliale voorlopercelfunctie. cardiovasculair. Diabetol. 2012, 11, 90. [CrossRef] [PubMed]

52. Jing, YJ; Ni, JW; Ding, FH; Hoektand, YH; Wang, XQ; Wang, HP; Chen, XN; Chen, N.; Zhan, WW; Lu, L.; et al. p-Cresylsulfaat wordt in verband gebracht met arteriosclerose van de halsslagader bij hemodialysepatiënten en bevordert atherogenese bij apoE–/– muizen. Nier Int. 2016, 89, 439-449. [KruisRef]

53. Watanabe, H.; Miyamoto, Y.; Enoki, Y.; Ishima, Y.; Kadowaki, D.; Kotani, S.; Nakajima, M.; Tanaka, M.; Matsushita, K.; Mori, Y.; et al. p-Cresylsulfaat, een uremisch toxine, veroorzaakt schade aan vasculair endotheel en gladde spiercellen door oxidatieve stress te induceren. Pharmacol. Res. perspectief. 2014, 3, e00092. [KruisRef]

54. Meijers, BKI; Van Kerckhoven, S.; Verbeke, K.; Dehaen, W.; Vanrenterghem, Y.; Hoylaerts, MF; Evenepoel, P. De uremische retentie opgelost p-cresylsulfaat en markers van endotheliale schade. Ben. J. Nier Dis. 2009, 54, 891-901. [KruisRef]

55. Peng, A.; Wu, T.; Zeng, C.; Rakheja, D.; Zhu, J.; Nog.; Hutcheson, J.; Vaziri, ND; Liu, Z.; Mohan, C.; et al. Bijwerkingen van gesimuleerde hyper- en hypofosfatemie op endotheelcelfunctie en levensvatbaarheid. PLoS EEN 2011, 6, e23268. [Kruisreferentie] [PubMed]

56. Hsu, Y.-J.; Hsu, S.-C.; Huang, S.-M.; Lee, H.-S.; Lin, S.-H.; Tsai, C.-S.; Shih, C.-C.; Lin, C.-Y. Hyperfosfatemie induceert beschermende autofagie in endotheelcellen door remming van Akt/mTOR-signalering. J Vasc. Surg. 2014, 62, 210–221.e2. [KruisRef]

57. Abbasianus, N.; Burton, J.; Herbert, K.; Tregunna, B.-E.; Bruin, JR; Ghaderi-Najafabadi, M.; Brunskill, New Jersey; Goodall, A.; Bevington, A. Hyperfosfatemie, fosfoproteïnefosfatases en afgifte van microdeeltjes in vasculaire endotheelcellen. J. Am. Soc. Nefrol. 2015, 26, 2152-2162. [Kruisreferentie] [PubMed]

58. Guo, W.; Diao, Z.; Liu, W. Asymmetrische dimethylarginine reguleert sarco / endoplasmatisch reticulum calcium-ATPase 3 en induceert endoplasmatisch reticulumstress in menselijke navelstrengendotheelcellen. mol. Med. Rep. 2017, 16, 7541-7547. [Kruisreferentie] [PubMed]

59. Zhang, Y.; Hong, Q.; Huang, Z.; Xue, P.; Lv, Y.; Fu, B.; Chen, X.; Wu, D. ALDR Verbeterde endotheelbeschadiging bij hyperurikemie gescreend met behulp van SILAC. Cel. fysio. Biochem. 2014, 33, 479-490. [KruisRef]

60. Li, P.; Zhang, L.; Zhang, M.; Zhou, C.; Lin, N. Urinezuur verbetert PKC-afhankelijke eNOS-fosforylering en medieert cellulaire ER-stress: een mechanisme voor door urinezuur geïnduceerde endotheliale disfunctie. Int. J Mol. Med. 2016, 37, 989-997. [Kruisreferentie] [PubMed]

61. Komori, H.; Yamada, K.; Tamai, I. Hyperurikemie verbetert de intracellulaire uraataccumulatie via neerwaartse regulatie van BCRP / ABCG2-expressie op het celoppervlak in vasculaire endotheelcellen. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Biomembr. 2018, 1860, 973-980. [KruisRef]

62. Pawlak, K.; Kowalewska, A.; Mysliwiec, M.; Pawlak, D. 3-Hydroxyantranilzuur is onafhankelijk geassocieerd met monocyte chemoattractant protein-1 (CCL2) en macrophage inflammatory protein-1 beta (CCL4) bij patiënten met chronische nierziekte. Clin. Biochem. 2010, 43, 1101-1106. [KruisRef]

63. Frericks, M.; Meissner, M.; Esser, C. Microarray-analyse van het AHR-systeem: weefselspecifieke flexibiliteit in signaal- en doelgenen. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2007, 220, 320-332. [KruisRef]

64. Stockinger, B.; Di Meglio, P.; Gialitakis, M.; Duarte, JH De Aryl Hydrocarbon Receptor: multitasking in het immuunsysteem. Annu. Eerwaarde Immunol. 2014, 32, 403-432. [Kruisreferentie] [PubMed]

65. Vogel, CFA; Sciullo, E.; Matsumura, F. Activering van ontstekingsmediatoren en potentiële rol van Ah-receptorliganden bij de vorming van schuimcellen. cardiovasculair. Toxicol. 2004, 4, 363-374. [KruisRef]

66. Vogel, CFA; Sciullo, E.; Wong, P.; Kuzmicky, P.; Kado, N.; Matsumura, F. Inductie van pro-inflammatoire cytokines en C-reactief proteïne in menselijke macrofaagcellijn U937 blootgesteld aan luchtverontreinigingsdeeltjes. Omgeving. Gezondheid Perspectief. 2005, 113, 1536-1541. [Kruisreferentie] [PubMed]

67. Wu, D.; Nishimura, N.; Kuo, V.; Fiehn, O.; Shahbaz, S.; Van Winkle, L.; Matsumura, F.; Vogel, CFA Activering van arylkoolwaterstofreceptor induceert vasculaire ontsteking en bevordert atherosclerose bij apolipoproteïne E–/– muizen. Arter. Trom. vasc. Biol. 2011, 31, 1260-1267. [KruisRef]

68. Wakamatsu, T.; Yamamoto, S.; Ito, T.; Sato, Y.; Matsuo, K.; Takahashi, Y.; Kaneko, Y.; Ga naar S.; Kazama, JJ; Gejyo, F.; et al. Indoxylsulfaat bevordert de productie van macrofaag IL-1 door arylkoolwaterstofreceptor/NF-κ/MAPK-cascades te activeren, maar het NLRP3-ontstekingsmasker werd niet geactiveerd. Gifstoffen 2018, 10, 124. [CrossRef] [PubMed]

69. Kim, HY; Yo, TH; Cho, JJ; Kim, HC; Lee, WW Indoxylsulfaat-geïnduceerde TNF-alfa wordt gereguleerd door overspraak tussen de arylkoolwaterstofreceptor, NF-kappa B en SOCS2 in menselijke macrofagen. FASEB J. 2019, 33, 10844-10858. [Kruisreferentie] [PubMed]

70. Dou, L.; Sallee, M.; Cerini, C.; Poitevin, S.; Gondouin, B.; Jourde-Chiche, N.; Fallague, K.; Brunet, P.; Calaf, R.; Dussol, B.; et al. Het cardiovasculaire effect van het uremische opgeloste indool-3azijnzuur. J. Am. Soc. Nefrol. 2014, 26, 876-887. [KruisRef]

71. Brito, JSD; Borges, NA; Anjos, JSD; Nakao, LS; Stockler-Pinto, MB; Paiva, BR; Cardoso-Weide, MOL; Cardozo, LFMDF; Mafra, D. Aryl-koolwaterstofreceptor en uremische toxinen uit de darmmicrobiota bij patiënten met chronische nierziekte: is er een verband tussen hen? Biochemie 2019, 58, 2054-2060. [KruisRef]

72. Sjah, SV; Shukla, AM; Bose, C.; Basnakian, AG; Rajapurkar, M. Recente vorderingen in het begrijpen van de pathogenese van atherosclerose bij CKD-patiënten. J. Ren. Nutr. 2015, 25, 205-208. [Kruisreferentie] [PubMed]

73. Lin, C.-Y.; Hsu, S.-C.; Lee, H.-S.; Lin, S.-H.; Tsai, C.-S.; Huang, S.-M.; Shih, C.-C.; Hsu, Y.-J. Verbeterde expressie van glucosetransporter-1 in vasculaire gladde spiercellen via de Akt/tubereuze sclerosecomplex-subeenheid 2 (TSC2)/zoogdiertarget van rapamycine (mTOR)/ribosomale S6-proteïnekinase (S6K)-route bij experimenteel nierfalen. J Vasc. Surg. 2013, 57, 475-485. [Kruisreferentie] [PubMed]

74. Bel, J.; Lee, J.; Lee, H.; Sadler, P.; Wilkie, D.; Woodham, R. Nucleaire magnetische resonantie-onderzoeken van bloedplasma en urine van proefpersonen met chronisch nierfalen: identificatie van trimethylamine-N-oxide. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Basis Dis. 1991, 1096, 101-107. [KruisRef]

75. Blackmore, deejay; Ouderling, WJ; Bowden, CH Ureumverdeling bij nierfalen. J Clin. pathol. 1963, 16, 235-243. [KruisRef]

76. Wang, Z.; Nicholls, S.; Rodriguez, ER; Kummu, O.; Hörkkö, S.; Barnard, JW; Reynolds, WF; Topol, E.; DiDonato, JA; Hazen, SL Eiwitcarbamylering verbindt ontsteking, roken, uremie en atherogenese. Nat. Med. 2007, 13, 1176-1184. [Kruisreferentie] [PubMed]

77.Arlandson, M.; Decker, T.; Roongta, VA; Bonilla, L.; Mayonaise, KH; MacPherson, JC; Hazen, SL; Slungaard, A. Eosinophil peroxidase oxidatie van thiocyanaat. Karakterisering van de belangrijkste reactieproducten en een potentieel op sulfhydryl gericht cytotoxiciteitssysteem. J. Biol. Chem. 2001, 276, 215-224. [KruisRef]

78. Baldus, S.; Eiserich, JP; Mani, A.; Castro, L.; Figueroa, M.; Chumley, P.; Ma, W.; Tousson, A.; Wit, CR; Bullard, gelijkstroom; et al. Endotheliale transcytose van myeloperoxidase verleent specificiteit aan vasculaire ECM-eiwitten als doelwitten van tyrosinenitratie. J Clin. Onderzoeken 2001, 108, 1759-1770. [Kruisreferentie] [PubMed]

79. Kalim, S.; Karumanchi, SA; Thadhani, RI; Berg, AH Eiwitcarbamylering bij nierziekte: pathogenese en klinische implicaties. Ben. J. Nier Dis. Uit. J. Natl. Nier gevonden. 2014, 64, 793-803. [KruisRef]

80. Apostolov, EO; Ray, D.; Savenka, AV; Sjah, SV; Basnakian, AG Chronische uremie stimuleert LDL-carbamylering en atherosclerose. J. Am. Soc. Nefrol. 2010, 21, 1852-1857. [KruisRef]

81. Apostolov, EO; Sjah, SV; Ray, D.; Basnakian, AG Scavenger-receptoren van endotheelcellen bemiddelen de opname en cellulaire proatherogene effecten van gecarbamylateerd LDL. Arter. Trom. vasc. Biol. 2009, 29, 1622-1630. [KruisRef]

82. Basnakian, AG; Sjah, SV; Oké, E.; Altunel, E.; Apostolov, EO Carbamylated LDL. Adv. Clin. Chem. 2010, 51, 25-52. [PubMed]

83. Gonen, B.; Goldberg, AP; Harter, HR; Schonfeld, G. Abnormale cel-interactieve eigenschappen van lipoproteïnen met lage dichtheid geïsoleerd uit patiënten met chronisch nierfalen. Metabolisme 1985, 34, 10–14. [KruisRef]

84. Hörkko, S.; Huttunen, K.; Kervinen, K.; Kesäniemi, YA Verminderde klaring van uremisch en licht gecarbamylateerd lipoproteïne met lage dichtheid. EUR. J Clin. Onderzoeken 1994, 24, 105-113. [KruisRef]

85. Oké, E.; Basnakian, AG; Apostolov, EO; Barri, YM; Shah, SV Carbamylated lipoproteïne met lage dichtheid induceert de dood van endotheelcellen: een verband met atherosclerose bij patiënten met een nieraandoening. Nier Int. 2005, 68, 173-178. [KruisRef]

86. Chu, M.; Wang, AYM; Chan, IHS; Chui, SH; Lam, CWK Serum small-dense LDL-afwijkingen bij patiënten met chronische nierziekte. br. J. Biomed. Wetenschap. 2012, 69, 99-102. [KruisRef]

87. Tao, J.-L.; Ruan, X.-Z.; Li, H.; Li, X.-M.; Moorhead, JF; Varghese, Z. Endoplasmatisch reticulumstress is betrokken bij door geacetyleerde low-density lipoproteïne geïnduceerde apoptose in THP-1 gedifferentieerde macrofagen. Kin. Med. J. 2009, 122, 1794-1799.

88. Miyata, T.; Strihou, CVYD; Kurokawa, K.; Baynes, JW Veranderingen in niet-enzymatische biochemie bij uremie: oorsprong en betekenis van "carbonylstress" bij langdurige uremische complicaties. Nier Int. 1999, 55, 389-399. [KruisRef]

89. Peppa, M.; Uribari, J.; Cai, W.; Lu, M.; Vlassara, H. Glycoxidatie en ontsteking bij patiënten met nierfalen. Ben. J. Nier Dis. 2004, 43, 690-695. [KruisRef]

90. Martinez, AW; Recht, NS; Gastheer, TH; Meyer, TW Verwijdering van P-cresolsulfaat door hemodialyse. J. Am. Soc. Nefrol. 2005, 16, 3430-3436. [KruisRef]

91. Meijers, B.; Bammens, B.; De Moor, B.; Verbeke, K.; Vanrenterghem, Y.; Evenepoel, P. Gratis p-cresol wordt geassocieerd met hart- en vaatziekten bij hemodialysepatiënten. Nier Int. 2008, 73, 1174-1180. [KruisRef]

92. Watanabe, H.; Sakaguchi, Y.; Sugimoto, R.; Kaneko, K.-I.; Iwata, H.; Kotani, S.; Nakajima, M.; Ishima, Y.; Otagiri, M.; Maruyama, T. Menselijke organische aniontransporters functioneren als een transporter met hoge capaciteit voor p-cresylsulfaat, een uremisch toxine. Clin. Exp. Nefrol. 2013, 18, 814-820. [KruisRef]

93. Giachelli, CM; Speer, MIJN; Li, X.; Rajachar, RM; Yang, H. Regulatie van vasculaire calcificatie: rollen van fosfaat en osteopontine. Circ. Res. 2005, 96, 717-722. [KruisRef]

94. Mizobuchi, M.; Towler, D.; Slatopolsky, E. Vasculaire verkalking: de moordenaar van patiënten met chronische nierziekte. J. Am. Soc. Nefrol. 2009, 20, 1453-1464. [Kruisreferentie] [PubMed]

95. Martínez-Moreno, JM; Muñoz-Castañeda, JR; Herencia, C.; De Oca, AM; Estepa, JC; Canalejo, R.; Rodríguez-Ortiz, ME; Martinez, PP; Aguilera-Tejero, E.; Canalejo, A.; et al. In vasculaire gladde spiercellen voorkomt paricalcitol door fosfaat geïnduceerde activering van Wnt/-catenine. Ben. J. Fysiol. fysio. 2012, 303, F1136-F1144. [Kruisreferentie] [PubMed]

96. Martínez-Moreno, JM; Herencia, C.; de Oca, AM; Diaz-Tocados, JM; Vergara, N.; Gómez-Luna, MJ; López-Argüello, SD; Camargo, A.; Peralbo-Santaella, E.; Rodríguez-Ortiz, ME; et al. Hoog fosfaat induceert een pro-inflammatoire respons door vasculaire gladde spiercellen en modulatie door vitamine D-derivaten. Clin. Wetenschap. 2017, 131, 1449-1463. [KruisRef]

97. Konya, H.; Miuchi, M.; Satani, K.; Matsutani, S.; Yano, Y.; Tsunoda, T.; Ikawa, T.; Matsuo, T.; Ochi, F.; Kusunoki, Y.; et al. Asymmetrische dimethylarginine, een biomarker van cardiovasculaire complicaties bij diabetes mellitus. Wereld J. Exp. Med. 2015, 5, 110-119. [KruisRef]

98. Böger, RH; Maas, R.; Schulze, F.; Schwedhelm, E. Asymmetrische dimethylarginine (ADMA) als een potentiële marker van hart- en vaatziekten en mortaliteit - Een update over patiëntenpopulaties met een breed scala aan cardiovasculaire risico's. Pharmacol. Res. 2009, 60, 481-487. [KruisRef]

99. Woehlbier, U.; Hetz, C. Modulerende stressreacties door de UProsome: een kwestie van leven en dood. Trends Biochem. Wetenschap. 2011, 36, 329-337. [KruisRef]

100. Walter, P.; Ron, D. The Unfolded Protein Response: van stresspad naar homeostatische regulatie. Wetenschap 2011, 334, 1081-1086. [KruisRef]

101. Snauwaert, E.; Holvoet, E.; Van Biesen, W.; Raes, A.; Glorieux, G.; Walle, JV; Roels, S.; Vanholder, R.; Askiti, V.; Azukaitis, K.; et al. Uremische toxineconcentraties zijn gerelateerd aan de resterende nierfunctie bij de pediatrische hemodialysepopulatie. Gifstoffen 2019, 11, 235. [CrossRef] [PubMed]

102. Kanbay, M.; Segal, M.; Afsar, B.; Kang, D.-H.; Rodriguez-Iturbe, B.; Johnson, RJ De rol van urinezuur in de pathogenese van hart- en vaatziekten bij de mens. Hart 2013, 99, 759-766. [Kruisreferentie] [PubMed]

103. Ryu, E.-S.; Kim, MJ; Shin, H.-S.; Jang, Y.-H.; Choi, HS; Jo, ik.; Johnson, RJ; Kang, D.-H. De door urinezuur geïnduceerde fenotypische overgang van niertubulaire cellen als een nieuw mechanisme van chronische nierziekte. Ben. J. Fysiol. Ren. fysio. 2013, 304, F471-F480. [Kruisreferentie] [PubMed]

104. Sarnak, MJ; Levey, AS; Schoolwerth, AC; Coresh, J.; Culleton, B.; Hamm, LL; McCullough, Pennsylvania; Kasiske, BL; Kelepouris, E.; Klag, MJ; et al. Nierziekte als risicofactor voor de ontwikkeling van hart- en vaatziekten. Oplage 2003, 108, 2154-2169. [Kruisreferentie] [PubMed]

105. Ortiz, Pennsylvania; Covic, A.; Fliser, D.; Fouque, D.; Goudsmid, D.; Kanbay, M.; Mallamaci, F.; Massy, ​​ZA; Rossignol, P.; Vanholder, R.; et al. Epidemiologie, bijdragers aan en klinische onderzoeken naar het sterfterisico bij chronisch nierfalen. Lancet 2014, 383, 1831-1843. [KruisRef]

106. Sallee, M.; Dou, L.; Cerini, C.; Poitevin, S.; Brunet, P.; Burtey, S. Het arylkoolwaterstofreceptor-activerende effect van uremische toxinen van tryptofaanmetabolisme: een nieuw concept om cardiovasculaire complicaties van chronische nierziekte te begrijpen. Gifstoffen 2014, 6, 934-949. [KruisRef]

107. Malatino, LS; Stancanelli, B.; Cataliotti, A.; Villanueva, ik.; Fatuzzo, PM; Rapisarda, FA; Leonardis, D.; Tripepi, G.; Mallamaci, F.; Zoccali, C. Circulerend E-selectine als risicomarker bij patiënten met terminale nierziekte. J. stagiair. Med. 2007, 262, 479-487. [KruisRef]

108. Yi, T.; Wang, J.; Zhu, K.; Tang, Y.; Huang, S.; Shui, X.; Ding, Y.; Chen, C.; Lei, W. Aryl Hydrocarbon Receptor: een nieuwe speler van pathogenese en therapie bij hart- en vaatziekten. BioMed Res. Int. 2018, 2018, 6058784. [KruisRef]

109. Zhu, K.; Meng, Q.; Zhang, Z.; Yi, T.; Hoi.; Zheng, J.; Lei, W. Aryl-koolwaterstofreceptorroute: rol, regulatie en interventie bij atherosclerosetherapie (review). mol. Med. Rep. 2019, 20, 4763-4773. [KruisRef]

110. Reichert, S.; Triebert, U.; Santos, AN; Hofmann, B.; Schaller, H.-G.; Schlitt, A.; Schulz, S. Oplosbare vorm van receptor voor geavanceerde glycatie-eindproducten en incidentie van nieuwe cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met hart- en vaatziekten. Atherosclerose 2017, 266, 234-239. [KruisRef]

111. Uekita, H.; Ishibashi, T.; Shiomi, M.; Koyama, H.; Ohtsuka, S.; Yamamoto, H.; Yamagishi, S.; Inoué, H.; Itabe, H.; Sugimoto, K.; et al. De integrale rol van de receptor voor geavanceerde glycatie-eindproducten (RAGE) bij niet-diabetische atherosclerose. Fukushima J. Med. Wetenschap. 2019, 65, 109–121. [KruisRef]

112. Jandeleit-Dahm, K.; Cooper, ME De rol van AGE's bij hart- en vaatziekten. Curr. Pharm. des. 2008, 14, 979-986. [KruisRef]

113. Baten, CC; Sternkopf, M.; Henning, T.; Marx, N.; Jankowski, J.; Noels, H. Bloedplaatjesfunctie bij CKD: een systematische review en meta-analyse. J. Am. Soc. Nefrol. 32, 2021, 1583-1598. [KruisRef]

114. Silswal, N.; Touchberry, CD; Daniël, DR; McCarthy, DL; Zhang, S.; Andrésen, J.; Stubbs, JR; Wacker, MJ FGF23 schaadt direct de endotheelafhankelijke vasorelaxatie door de superoxideniveaus te verhogen en de biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide te verminderen. Ben. J. Fysiol. metab. 2014, 307, E426-E436. [KruisRef]

115. Zes, I.; Okazaki, H.; Bruto, P.; Cagnard, J.; Boudot, C.; Maizel, J.; Drueke, TB; Massy, ​​ZA Direct, acute effecten van Klotho en FGF23 op vasculaire gladde spieren en endotheel. PLoS EEN 2014, 9, e93423.

116. Saito, Y.; Yamagishi, T.; Nakamuraa, T.; Ohyamaa, Y.; Aizawaa, H.; Sugaa, T.; Matsumuraab, Y.; Masudaab, H.; Kurabayashia, M.; Kuro-Ob, M.; et al. Klotho-eiwit beschermt tegen endotheliale disfunctie. Biochem. Biophys. Res. gemeenschappelijk. 1998, 248, 324-329. [KruisRef]

117. Nagai, R.; Saito, Y.; Ohyama, Y.; Aizawa, H.; Suga, T.; Nakamura, T.; Kurabayashi, M.; Kuro-o, M. Endotheliale disfunctie in de Klotho-muis en downregulatie van klotho-genexpressie in verschillende diermodellen van vasculaire en metabole ziekten. Cel. mol. Levenswetenschappen. 2000, 57, 738-746. [KruisRef]

118. Shimada, T.; Takeshita, Y.; Murohara, T.; Sasaki, K.-I.; Egami, K.; Shintani, S.; Katsuda, Y.; Ikeda, H.; Nabeshima, Y.-I.; Imaizumi, T. Angiogenese en vasculogenese zijn aangetast in de vroegrijpe klotho-muis. Oplage 2004, 110, 1148-1155. [Kruisreferentie] [PubMed]

119. Saito, Y.; Nakamura, T.; Ohyama, Y.; Suzuki, T.; Iida, A.; Shiraki-Iida, T.; Kuro-o, M.; Nabeshima, Y.-I.; Kurabayashi, M.; Nagai, R. In Vivo beschermt klotho-genafgifte tegen endotheliale disfunctie bij meervoudig risicofactorsyndroom. Biochem. Biophys. Res. gemeenschappelijk. 2000, 276, 767-772. [Kruisreferentie] [PubMed]

120. Maekawa, Y.; Ishikawa, K.; Yasuda, O.; Oguro, R.; Hanasaki, H.; Kida, ik.; Takemura, Y.; Ohhi, M.; Katsuya, T.; Rakugi, H. Klotho onderdrukt door TNF-alfa geïnduceerde expressie van adhesiemoleculen in het endotheel en verzwakt NF-kappaB-activering. Endocrien 2009, 35, 341-346. [Kruisreferentie] [PubMed]

121. Chen, C.; Wu, L.; Xie, C.; Zhao, X.; Mao, H.; Xing, C. De rol van AMP-geactiveerde proteïnekinase 1-gemedieerde stress in het endoplasmatisch reticulum bij het verlichten van het toxische effect van uremisch toxine indoxylsulfaat op vasculaire endotheelcellen door Klotho. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 1446–1455. [Kruisreferentie] [PubMed]

122. Kusaba, T.; Okigaki, M.; Matui, A.; Murakami, M.; Ishikawa, K.; Kimura, T.; Sonomura, K.; Adachi, Y.; Shibuya, M.; Shirayama, T.; et al. Klotho is geassocieerd met de VEGF-receptor-2 en het tijdelijke receptorpotentieel canonieke -1 Ca2 plus-kanaal om de endotheliale integriteit te behouden. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 2010, 107, 19308-19313. [Kruisreferentie] [PubMed]

123. Kang, JS; Zoon, SS; Lee, J.-H.; Lee, SW; Jeong, AR; Lee, ES; Cha, S.-K.; Chung, CH Beschermende effecten van klotho op door palmitaat geïnduceerde podocytenbeschadiging bij diabetische nefropathie. PLoS ONE 2021, 16, e0250666.

124. Chen, J.; Zhang, X.; Zhang, H.; Liu, T.; Zhang, H.; Teng, J.; Ji, J.; Ding, X. Indoxylsulfaat Verbeter de hypermethylering van Klotho en bevorder het proces van vasculaire calcificatie bij chronische nierziekte. Int. J. Biol. Wetenschap. 2016, 12, 1236-1246. [KruisRef]

125. Gajjala, PR; Fliser, D.; Speer, T.; Jankowski, V.; Jankowski, J. Opkomende rol van post-translationele modificaties bij chronische nieraandoeningen en hart- en vaatziekten. Nefrol. Bellen. Transplantatie. 2015, 30, 1814-1824. [Kruisreferentie] [PubMed]

126. Saar-Kovrov, V.; Zidek, W.; Orth-Alampour, S.; Fliser, D.; Jankowski, V.; Biessen, EAL Vermindering van eiwitgebonden uremische toxines in plasma van patiënten met chronisch nierfalen: een systematische review. J. stagiair. Med. 2021, 290, 499-526. [Kruisreferentie] [PubMed]

Eva Harlacher 1 , Julia Wollenhaupt 1 , Constance CFMJ Baaten 1,2 en Heidi Noels 1,2

1 Instituut voor Moleculair Cardiovasculair Onderzoek, Universitair Ziekenhuis Aken, Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Universiteit Aken, 52074 Aken, Duitsland; evstraussfel@ukaachen.de (EH); jwirth@ukaachen.de (JW)

2 Afdeling Biochemie, Cardiovasculair Onderzoeksinstituut Maastricht, Universiteit Maastricht, 6200 MD Maastricht, Nederland