Implicaties van niet-specifieke effecten bij het testen, goedkeuren en reguleren van vaccins
Sep 08, 2023
Abstract
Het huidige raamwerk voor het testen en reguleren van vaccins werd tot stand gebracht vóór het besef dat vaccins, naast hun effect tegen de vaccinspecifieke ziekte, ook ‘niet-specifieke effecten’ kunnen hebben die het risico op niet-gerelateerde ziekten beïnvloeden. Uit steeds meer bewijsmateriaal uit epidemiologische onderzoeken blijkt dat vaccins in sommige situaties de mortaliteit en morbiditeit door alle oorzaken kunnen beïnvloeden op manieren die niet kunnen worden verklaard door de preventie van de op vaccins gerichte ziekte. Levende verzwakte vaccins zijn soms in verband gebracht met een afname van de mortaliteit en de morbiditeit die groter is dan verwacht. Daarentegen zijn sommige niet-levende vaccins in bepaalde contexten in verband gebracht met een toename van de mortaliteit en morbiditeit, ongeacht de oorzaak. De niet-specifieke effecten zijn vaak groter voor vrouwelijke dan voor mannelijke individuen. Immunologische studies hebben verschillende mechanismen opgeleverd die verklaren hoe vaccins de immuunrespons op niet-verwante pathogenen kunnen moduleren, bijvoorbeeld door getrainde aangeboren immuniteit, noodgranulopoëse en heterologe T-celimmuniteit. Deze inzichten suggereren dat het raamwerk voor het testen, goedkeuren en reguleren van vaccins moet worden bijgewerkt om tegemoet te komen aan niet-specifieke effecten. Momenteel worden niet-specifieke effecten niet routinematig vastgelegd in fase I-III klinische onderzoeken of het veiligheidstoezicht na vergunningverlening. Een infectie met Streptococcus pneumoniae die maanden na een vaccinatie tegen difterie, tetanus en kinkhoest optreedt, wordt bijvoorbeeld niet als een effect van de vaccinatie beschouwd, hoewel er aanwijzingen zijn dat dit wel het geval zou kunnen zijn bij vrouwelijke individuen. Hier stellen we, als startpunt voor discussie, een nieuw raamwerk voor dat rekening houdt met de niet-specifieke effecten van vaccins in zowel fase III-onderzoeken als na de vergunningverlening.
voordelen van cistanche-supplementen: verhoging van de immuniteit
Kernpunten
Het bestaande raamwerk voor het testen, goedkeuren en reguleren van vaccins gaat er niet van uit dat vaccins brede effecten hebben op het immuunsysteem die het risico op niet-gerelateerde infecties kunnen veranderen. Het is nu duidelijk dat vaccins belangrijke niet-specifieke effecten kunnen hebben die soms zeer gunstig en soms schadelijk kunnen zijn. In de huidige praktijk kan dit onopgemerkt blijven. We stellen een nieuw raamwerk voor voor het testen, goedkeuren en reguleren van vaccins, met fase III-onderzoeken, die gegevens moeten verzamelen over alle symptomen die zich tijdens de follow-up voordoen, en met fase IV-onderzoeken die zijn ontworpen om de effecten van vaccins op de algehele gezondheid te beoordelen.
voordelen van cistanchesupplement - hoe het immuunsysteem te versterken
Klik hier om de producten van Cistanche Enhance Immunity te bekijken
【Vraag om meer】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats-app: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
1 Inleiding: Huidig raamwerk voor het testen, goedkeuren en reguleren van vaccins
Vaccins worden beschreven als biologische preparaten die immuniteit tegen een specifiek pathogeen opwekken door de inductie van pathogeenspecifieke antilichaamproducerende B-cellen, B-geheugencellen, T-geheugencellen of een combinatie van cellulaire reacties, die het pathogeen onthouden en erop reageren. snel bij een infectieuze uitdaging. Het is algemeen bekend dat vaccins frequente, maar over het algemeen milde, bijwerkingen kunnen veroorzaken, zoals pijn op de injectieplaats, roodheid, pijn en misschien koorts of vermoeidheid in de dagen na de vaccinatie. Ook wordt aanvaard dat vaccins in zeldzame omstandigheden ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken die weken tot maanden na vaccinatie kunnen optreden. Het huidige klinische test- en goedkeuringsproces is gebaseerd op de volgende algemeen aanvaarde concepten. Tijdens een fase I-studie krijgen kleine groepen gezonde vrijwilligers het kandidaat-vaccin. In fase II wordt het vaccin gegeven aan personen met kenmerken die overeenkomen met die voor wie het nieuwe vaccin bedoeld is. In fase III wordt het vaccin op gerandomiseerde en geblindeerde wijze aan duizenden deelnemers toegediend, waarbij zowel een interventie- als een controlegroep wordt getest op werkzaamheid en veiligheid. Werkzaamheid is doorgaans het primaire doel; veiligheid is meestal een secundaire doelstelling. De werkzaamheid wordt doorgaans beoordeeld door de gevaccineerde en de controlegroepen te vergelijken met betrekking tot het voorkomen van de vaccinspecifieke ziekte en/of de correlaten van bescherming tegen de klinische ziekte. Er bestaan geen gestandaardiseerde protocollen voor de manier waarop fase III-onderzoeken gegevens over de veiligheid moeten verzamelen, maar er zijn wel enkele richtlijnen [1]. Normaal gesproken worden veiligheidsgegevens in twee groepen verzameld en gerapporteerd. 'Gevraagde' bijwerkingen (AE's) zijn verwachte gebeurtenissen die verband houden met reactogeniciteit, zoals pijn, roodheid en zwelling op de injectieplaats, en worden doorgaans tot 2 weken na een vaccinatie verzameld. ‘Ongevraagde’ gebeurtenissen zijn onverwachte gebeurtenissen die spontaan door de deelnemer worden gemeld. Ze worden doorgaans tot 4 weken na de laatste dosis verzameld. Bovendien worden de deelnemers gedurende 6 maanden na de laatste dosis gevolgd op ernstige bijwerkingen (SAE’s; sterfgevallen en ziekenhuisopnames om welke reden dan ook) en eventuele vooraf gespecificeerde bijwerkingen die van bijzonder belang zijn. Voor vaccins die nieuwe adjuvantia bevatten, wordt aanbevolen dat er een follow-up plaatsvindt gedurende ten minste 12 maanden na de laatste dosis om eventuele auto-immuunziekten of andere immuungemedieerde bijwerkingen te kunnen documenteren [1]. Zeldzame bijwerkingen manifesteren zich doorgaans niet in klinische proefprogramma's, en zelfs als dat wel het geval is, zijn er meestal te weinig gevallen om causaliteit vast te stellen. Als een vaccin bijvoorbeeld in 1 op de 10000 gevallen een ernstige bijwerking zou veroorzaken, zou er een onderzoek met 30000 proefpersonen nodig zijn om een kans van 95% te hebben om zelfs maar één geval op te sporen [2 ]. Daarom bestaat er, nadat een vaccin op de markt is gekomen, een rapportagesysteem waarmee vaccinaanbieders en het publiek gezondheidsproblemen kunnen melden ("veiligheidstoezicht na vergunningverlening"). Als er twijfel bestaat over de effectiviteit en veiligheid van een vaccin in de praktijk, kunnen toezichthouders ook eisen dat er een fase IV-onderzoek, een veiligheidsonderzoek na toelating, wordt uitgevoerd [3]. Dit raamwerk heeft goed gewerkt om talloze nieuwe vaccins op de markt te brengen; vaccins die effectief waren tegen de specifieke ziekte waarop het vaccin zich moest richten en waarvoor we redelijke zekerheid hebben dat het vaccin niet gepaard gaat met frequente ernstige gebeurtenissen die de baten-risicoverhouding zouden doen verschuiven. Het is nu echter duidelijk dat vaccins het risico op andere ziekten kunnen beïnvloeden op manieren die niet werden voorzien toen het huidige kader werd vastgesteld. Hier stellen wij voor dat er een nieuw raamwerk nodig is voor het testen, goedkeuren en reguleren van vaccins. Dit raamwerk omvat een beoordeling van de effecten van vaccins op andere infecties dan de doelinfectie, en op de algehele gezondheid (zoals sterfte door alle oorzaken, ziekenhuisopnames door alle oorzaken of consultatiepercentages door alle oorzaken).
Hieronder geven we een achtergrond voor deze stelling, die gebaseerd is op de ontdekking van de niet-specifieke effecten van vaccins. Vervolgens schetsen we de contouren van het voorgestelde raamwerk, als startpunt voor discussie.
cistanche plantverhogend immuunsysteem
1.1 Observaties van niet-specifieke effecten van vaccins: epidemiologische onderzoeken
Historisch gezien is er anekdotisch bewijs dat het pokkenvaccin het risico op verschillende andere ziekten verminderde [4]. Calmette, mede-uitvinder van het Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-vaccin, merkte op dat de sterfte onder BCG-gevaccineerde kinderen in Parijs met 75% daalde, veel meer dan verklaard kon worden door de preventie van tuberculose; hij speculeerde dat het vaccin mogelijk extra voordelen heeft, waardoor de algemene weerstand tegen andere infecties wordt versterkt [5]. In de jaren zestig en zeventig voerde de Russische viroloog Voroshilova grote proeven uit met levende enterovirussen, waaronder het orale poliovaccin, en ontdekte dat deze het risico op influenza-infectie aanzienlijk verminderden [6]. Toen het Deens-Guineese veldstation Ban Dim Health Project in de jaren tachtig een systematisch onderzoek startte naar de algehele gezondheidseffecten van routinematig gebruikte kindervaccins, werd het duidelijk dat de meeste vaccins de mortaliteit en morbiditeit door alle oorzaken meer beïnvloedden dan verklaard kon worden door het voorkomen van de ziekte. doelziekte. Deze effecten werden de ‘niet-specifieke effecten’ van vaccins genoemd [7]. Er ontstond een patroon met verschillen in effecten tussen levende verzwakte vaccins en niet-levende vaccins. De levend verzwakte vaccins hebben over het algemeen gunstige niet-specifieke effecten [8], gunstige niet-specifieke effecten die worden waargenomen terwijl ze het meest recentelijk toegediende vaccin zijn. Afrikaanse kinderen die levende vaccins krijgen, hebben bijvoorbeeld een aanzienlijk lagere sterfte door alle oorzaken vergeleken met kinderen die geen levende vaccins krijgen, en het verschil wordt niet verklaard door verschillen in sterfte als gevolg van de op vaccins gerichte infectie [8]. Omdat de sterfte in dergelijke omgevingen voornamelijk te wijten is aan infectieziekten, suggereert dit dat de vaccins de gevoeligheid voor niet-gerelateerde infecties of de ernst ervan verminderen, en waar het mogelijk was om te stratificeren naar doodsoorzaken, hebben onderzoeken een bijzonder effect aangetoond tegen sterfgevallen door infecties. 9, 10]. Voor vier levende vaccins is een lager dan verwachte sterfte door alle oorzaken waargenomen: het mazelenbevattende vaccin, het pokkenvaccin, het BCG-vaccin en het orale poliovaccin [8]. De eerste gegevens kwamen uit observationeel onderzoek. Het is moeilijk om reeds goedgekeurde vaccins in gerandomiseerde onderzoeken te testen, maar in sommige situaties is het bijvoorbeeld mogelijk geweest door kinderen te randomiseren om het vaccin op verschillende leeftijden te krijgen, waardoor een onbevooroordeelde vergelijking mogelijk wordt over het tijdsbestek tussen het moment waarop de vroege groep en de late groep werd gevaccineerd. Dergelijke gerandomiseerde onderzoeken hebben grotendeels de gunstige, niet-specifieke effecten van het BCG-vaccin [9, 11], het mazelenvaccin [12, 13] en het orale poliovaccin [14] bevestigd. De bevindingen waren echter niet altijd consistent [15-17] en werden geïnterpreteerd als mogelijk gevolg van verschillen in vaccinstammen, waarbij sommige stammen sterkere immunologische effecten hebben dan andere[18], of als gevolg van interacties met andere vaccins die in frequentie varieerden tussen de onderzoeken. instellingen [19]. Niet-specifieke effecten zijn dus contextafhankelijk [20]. In tegenstelling tot de levende vaccins kunnen sommige niet-levende vaccins, hoewel beschermend tegen de doelziekte van het vaccin, in bepaalde contexten het risico op andere infecties vergroten, vooral bij vrouwelijke individuen. In een omgeving met lage inkomens hebben vrouwelijke individuen die een niet-levend vaccin tegen difterie-tetanus-kinkhoest (DTP) krijgen bijvoorbeeld een 1,5 tot 2 keer hoger sterftecijfer dan vrouwelijke individuen die het vaccin niet hebben gekregen, en een vergelijkbaar verhoogd risico. hoger dan dat van mannelijke individuen gevaccineerd met DTP [21]. Dit patroon is waargenomen voor zes niet-levende vaccins: [8] DTP-vaccin, pentavalent vaccin [22] (DTP plus hepatitis B- en Haemophilus influenza type B-vaccins), hepatitis B-vaccin [23], geïnactiveerd poliovaccin[24], H1N1-griepvaccin [25] en RTS, S-malariavaccin [26]. Dit is niet consistent gebleken in alle onderzoeken [27, 28], dus niet-specifieke effecten, zowel positief als negatief, kunnen worden gewijzigd – het duidelijkst door geslacht [8, 21], maar ook door factoren zoals de toediening van andere medicijnen. vaccintypen [8]. Deze niet-specifieke effecten zijn het meest uitgesproken wanneer een bepaald vaccin het meest recente vaccin is. De meeste onderzoeken zijn uitgevoerd onder kinderen, die doorgaans frequente vaccinaties krijgen. Daarom zijn er weinig onderzoeken naar de duur van de niet-specifieke effecten als er geen andere vaccins worden gegeven. Niet-specifieke effecten lijken echter minstens zes maanden aan te houden [8, 29] en soms vele jaren aan te houden [30, 31]. De niet-specifieke effecten van vaccins werden aanvankelijk waargenomen in omgevingen met lage inkomens en een hoge sterfte als gevolg van infectieziekten, maar in sommige onderzoeken in omgevingen met hoge inkomens zijn ook niet-specifieke effecten gerapporteerd, waarin het risico op niet-gerichte infectieziekten werd beoordeeld. ziekenhuisopnames voor ziekten [32, 33], wat bevestigt dat vaccins het risico op niet-gerelateerde infecties kunnen beïnvloeden.
cistanche voordelen voor mannen versterken het immuunsysteem
1.2 Immuunmechanismen die ten grondslag liggen aan de niet-specifieke effecten van vaccins
Ter ondersteuning van de consistente observaties uit epidemiologische onderzoeken hebben immunologische onderzoeken ten minste drie vaccingemedieerde effecten op het immuunsysteem aangetoond die kunnen verklaren hoe een vaccin het risico op niet-gerelateerde infecties zou kunnen beïnvloeden. Ten eerste is aangetoond dat verschillende vaccins het vermogen van aangeboren immuuncellen om te reageren op daaropvolgende niet-gerelateerde uitdagingen, de zogenaamde “getrainde aangeboren immuniteit”, veranderen [34]. Monocyten en natural killer-cellen van mensen die met BCG zijn gevaccineerd, vertonen een verhoogde productie van pro-inflammatoire cytokines, niet alleen bij provocatie met Mycobacterium tuberculosis (de specifieke ziekteverwekker), maar ook bij provocatie met niet-verwante pathogenen zoals Staphylococcus aureus en Candida albicans [35]. Dit wordt gemedieerd via epigenetische veranderingen in de promoters en versterkers van pro-inflammatoire cytokinegenen. De klinische implicaties zijn aangetoond: wanneer een BCG-vaccin aan menselijke vrijwilligers werd gegeven vóór de provocatie met het levende vaccin tegen gele koorts, werd de virale last van gele koorts in de bloedsomloop verminderd [36]. Op dezelfde manier veranderde het BCG-vaccin in experimentele studies bij mensen het verloop van experimentele malaria-infecties [37]. In een recent onderzoek induceerde intravesicale BCG bij patiënten met blaaskanker een getrainde immuniteit en verminderde het risico op luchtweginfecties [38]. Er is aangeboren immuuntraining aangetoond voor levende vaccins zoals het BCG-vaccin en het pokkenvaccin [39] en recenter ook voor het op adenovirus gebaseerde COVID-19-vaccin [40], en kan verklaren waarom deze vaccins gunstige, niet-specifieke eigenschappen hebben. Effecten. Daarentegen is aangetoond dat verschillende niet-levende vaccins (DTP-vaccin [41, 42], tyfusvaccin [43] en niet-replicerend pokkenvaccin [39]) een aangeboren immuuntolerantie induceren ten aanzien van niet-gerelateerde pathogene uitdagingen. De toegenomen aangeboren tolerantie ten opzichte van andere pathogenen kan verklaren waarom niet-levende vaccins in verband worden gebracht met een verhoogde gevoeligheid voor andere infecties. Het patroon van levende vaccins die aangeboren immuuntraining induceren en niet-levende vaccins die aangeboren tolerantie induceren, is echter niet volledig consistent, omdat recentelijk sommige niet-levende vaccins, zoals het geïnactiveerde influenzavaccin, in verband zijn gebracht met een inductie van getrainde immuniteit, hoewel deze effecten lijken afhankelijk van adjuvantia in de formulering [44, 45]. Ten tweede is aangetoond dat het BCG-vaccin dat aan pasgeborenen wordt gegeven, leidt tot noodgranulopoëse die de opslagplaatsen van neutrofielen vergroot, waardoor ze in grotere aantallen vrijkomen als reactie op aanhoudende of daaropvolgende infectie met niet-vaccinpathogenen [46], een plausibele verklaring voor de sterke beschermende effecten van het BCG-vaccin dat bij de geboorte wordt gegeven op de sterfte door alle oorzaken gedurende de eerste levensmaand [9]. Ten derde kunnen vaccins kruisbeschermende T-cellen induceren die kunnen reageren op pathogenen die geen verband houden met de vaccinpathogeen. Bij mensen kunnen kruisreactieve influenzavirus-specifieke CD8+ T-cellen bijvoorbeeld bijdragen aan lymfoproliferatie bij Epstein-Barr-virus-geassocieerde infectieuze mononucleosis [47]. De immunologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de sekseverschillen in de niet-specifieke effecten van vaccins is nog niet volledig begrepen, maar het is goed gedocumenteerd dat mannelijke en vrouwelijke individuen verschillende immuunreacties hebben op een pathogeenuitdaging en dat ze een verschillende dynamiek en kinetiek vertonen [48, 49]. Daarom moeten verschillende op sekse gebaseerde uitkomsten worden verwacht [48, 49]. Hoewel er nog steeds een schaarste aan onderzoeken is die immunologische niet-specifieke effecten koppelen aan klinische heterologe effecten, is het nu duidelijk dat vaccins het immuunsysteem op aanvullende manieren beïnvloeden, afgezien van de inductie van vaccinspecifieke immuniteit. Dit voegt biologische plausibiliteit toe aan de epidemiologische onderzoeken die aantonen dat vaccins het risico op niet-gerelateerde infecties kunnen beïnvloeden. Deze nieuwe kennis maakt een herevaluatie van het huidige raamwerk voor het testen, goedkeuren en reguleren van vaccins noodzakelijk.
2 hiaten in de huidige praktijk
2.1 Onvoldoende beoordeling van het effect van vaccins op niet-gerelateerde infectieziekten en mortaliteit en morbiditeit door alle oorzaken
In de huidige fase III-onderzoeken kunnen niet-gerelateerde infecties als bijwerkingen worden aangemerkt, maar dergelijke gebeurtenissen zouden ‘ongevraagd’ zijn en alleen worden gerapporteerd bij verdenking door de deelnemer aan het onderzoek of de onderzoeker. Als niet-gerelateerde infecties tijdens de follow-up tot overlijden of ziekenhuisopname leiden, zouden ze als SAE's worden beschouwd, maar onderzoeken zouden doorgaans niet krachtig genoeg zijn om significante verschillen in SAE's tussen groepen te detecteren. Als er statistisch significante verschillen waren in het aantal SAE’s tussen behandelingen, bepalen de richtlijnen dat deze met voorzichtigheid moeten worden geïnterpreteerd, tenzij het onderzoek is ontworpen om vooraf gespecificeerde hypothesen met betrekking tot dergelijke eindpunten te beantwoorden [1]. Bovendien wordt bepaald dat de biologische plausibiliteit dat SAE's mogelijk verband houden met vaccinatie in overweging moet worden genomen bij het beslissen over de noodzaak van verdere onderzoeken vóór of na de vergunningverlening om de potentiële risico's te onderzoeken en te kwantificeren [1]. Met de huidige opvatting dat de relevante vaccin-geïnduceerde effecten uitsluitend die zijn die pathogeenspecifiek zijn: als er een significant verschil zou zijn in het optreden van SAE’s als gevolg van niet-gerelateerde infecties in de twee groepen – ofwel een lager of hoger risico bij de interventie dan bij de controlegroep – dit zou waarschijnlijk aan toeval worden toegeschreven, omdat het biologisch onwaarschijnlijk zou worden geacht dat dit aan het vaccin te wijten was. Na de vergunningverlening hebben gezondheidswerkers en het lekenpubliek weinig besef dat niet-gerelateerde infecties die zich misschien weken tot maanden na de vaccinatie voordoen, verband kunnen houden met de effecten na vaccinatie, en dat er dus geen of zeer beperkte rapportage van dergelijke gebeurtenissen zal zijn. Dienovereenkomstig is het mogelijk om in het vaccinatieprogramma een nieuw vaccin te introduceren dat in verband wordt gebracht met effecten op andere infecties en sterfte en morbiditeit door alle oorzaken – positief of negatief – zonder dat deze worden ontdekt. Het mazelenvaccin met een hoge titer (HTMV), dat in 1989 door de Wereldgezondheidsorganisatie werd geïntroduceerd in gebieden met een hoge incidentie van mazeleninfecties, bood bijvoorbeeld volledige bescherming tegen mazelen. De introductie ervan was gebaseerd op het vermogen om seroconversie te induceren in aanwezigheid van maternale antilichamen en een gebrek aan bijwerkingen vergeleken met een paar honderd kinderen die het standaard mazelenvaccin kregen en 63 niet-gevaccineerde kinderen [50]. Toen onafhankelijke onderzoekers de niet-specifieke effecten van het vaccin onderzochten in gerandomiseerde onderzoeken, waarbij de HTMV werd vergeleken met het standaard mazelenvaccin, werd de HTMV geassocieerd met een verdubbeling van de sterfte bij vrouwelijke individuen vergeleken met het standaard mazelenvaccin [51]. Als reactie daarop heeft de Wereldgezondheidsorganisatie de HTMV in 1992 ingetrokken [52], nadat deze bevindingen verschillende keren waren herhaald. De resultaten van de daarna uitgevoerde meta-analyse [53] gaven aan dat met het sterftecijfer op dat moment in Afrika het voortgezette gebruik van de HTMV had kunnen leiden tot wel 500000 extra sterfgevallen onder vrouwen per jaar in Afrika. Als onafhankelijke onderzoekers het effect van HTMV op de algehele gezondheid niet hadden beoordeeld, zouden de negatieve, niet-specifieke en fatale effecten van de introductie van HTMV bij vrouwelijke individuen waarschijnlijk onopgemerkt zijn gebleven. Zelfs als er excessieve sterfte zou zijn waargenomen, zou er, met de huidige perceptie van vaccinmechanismen, weinig aandacht zijn besteed aan de mogelijkheid dat de introductie van de HTMV gepaard zou gaan met fatale niet-specifieke effecten, voor een vaccin dat als effectief en veilig wordt beschouwd. Op dezelfde manier laat de huidige praktijk de detectie van gunstige niet-specifieke effecten van vaccins niet toe.
2.2 Contextonafhankelijkheid versus contextafhankelijkheid
Veel onderzoeken tonen aan dat vrouwelijke individuen reageren met sterkere antilichaamreacties, maar ook met meer bijwerkingen dan mannelijke individuen [54-57]. Hoewel de sterkte van de immuunrespons kan variëren afhankelijk van het geslacht en andere factoren zoals leeftijd [55-57] en geografische breedtegraad, gaat de huidige klinische praktijk er grotendeels van uit dat vaccineffecten contextonafhankelijk zijn, dat wil zeggen dat een correct toegepast vaccin specifieke bescherming bij de meeste individuen. Fase III-onderzoeken zijn vaak gericht op inclusie van beide geslachten, maar hanteren vaak vrij beperkte inclusie- en exclusiecriteria. Andere gezondheidsinterventies die het immuunsysteem kunnen beïnvloeden, zoals andere vaccins die vóór of tijdens een follow-up worden toegediend, worden zelden in aanmerking genomen; Gelijktijdig toegediende vaccins kunnen worden onderzocht, maar alleen om te detecteren of er sprake is van interferentie in het genereren van immuunreacties of van onaanvaardbare reactogeniciteit. Zoals aangegeven in de inleiding variëren de niet-specifieke effecten van vaccins daarentegen aanzienlijk per context [8, 20]. De immuunrespons op een vaccin beperkt zich niet tot specifieke B- en T-cellen, maar wordt beïnvloed door de toestand van het immuunsysteem op het moment van vaccinatie, inclusief andere interventies en externe factoren die het immuunsysteem beïnvloeden. Dergelijke interacties worden misschien niet overwogen door vac-sinologen, maar zijn algemeen bekend in de farmacologie, waar het standaardpraktijk is om te zoeken naar interacties, bijvoorbeeld tussen geneesmiddelen die cytochroom P450 beïnvloeden [58]. Niet-specifieke effecten kunnen sterk afhankelijk zijn van de tijdelijke volgorde van vaccinatie [8]. Een niet-levend DTP-vaccin dat wordt gegeven na een levend vaccin dat mazelen bevat, wordt bijvoorbeeld geassocieerd met een verhoogde sterfte door alle oorzaken bij vrouwelijke individuen, terwijl een vaccin dat mazelen bevat dat wordt gegeven na een DTP-vaccin geassocieerd wordt met een verminderde sterfte door alle oorzaken [27]. ]. Andere identieke effectmodificatoren zijn onder meer interventies die het immuunsysteem beïnvloeden, zoals vitamine A-supplementen, en comorbiditeiten die de immuunstatus beïnvloeden. Er is aangetoond dat het effect van vitamine A-suppletie meer afhangt van de vaccins waarmee het wordt gegeven dan van de mate van vitamine A-tekort, wat zeer gunstig is wanneer het wordt gegeven op het moment van een levend vaccin dat mazelen bevat, maar niet op het moment dat het wordt toegediend. van een niet-levend DTP-vaccin aan vrouwelijke individuen [59]. Interacties kunnen ook over generaties heen plaatsvinden. Het voorbereiden van een moeder met een vaccin kan de niet-specifieke respons van haar kind op het vaccin beïnvloeden; een BCG-vaccinatie is bijvoorbeeld aanzienlijk gunstiger voor de kinderen van vrouwen die zelf BCG-gevaccineerd zijn dan voor de kinderen van niet-gevaccineerde vrouwen met BCG [60, 61]. De huidige praktijk vertoont daarom twee belangrijke tekortkomingen: er wordt geen nadruk gelegd op een systematische beoordeling van de niet-specifieke effecten op niet-gerelateerde infecties en algemene gezondheidseffecten, en er wordt zelden rekening gehouden met effectmodificatoren.
3 Voorgesteld nieuw raamwerk
Om te detecteren of een vaccin belangrijke niet-specifieke effecten heeft met gevolgen voor de algehele gezondheid, stellen we een nieuw raamwerk voor voor het testen, goedkeuren en reguleren van een vaccin tegen een ziekte waarvoor er nog geen bestaand vaccin bestaat (Tabel 1). al een goedgekeurd vaccin tegen de ziekte is, zullen er andere overwegingen zijn: bijvoorbeeld of het nieuwe vaccin en het goedgekeurde vaccin rechtstreeks in een gerandomiseerde studie moeten worden vergeleken; dit zou zinvol zijn als het goedgekeurde vaccin al was beoordeeld op zijn niet-specifieke effecten.
3.1 Fase III-onderzoeken
• De onderzoeken moeten de verwachte doelpopulatie omvatten, zoals al aanbevolen, maar niet altijd gevolgd [62]. • De controlegroep zou alleen een zoutoplossing, een andere neutrale behandeling of geen interventie moeten krijgen – en geen ander vaccin of adjuvans dat mogelijk niet-specifieke effecten heeft, en is dus geen echte controlegroep [63]. • De onderzoeken zouden idealiter, indien mogelijk, moeten worden uitgevoerd met een voldoende grote onderzoekspopulatie om met een vooraf gespecificeerde mate van zekerheid elk groot risico op ernstige gevolgen van het vaccin uit te sluiten, zoals verhoogde sterfte door alle oorzaken of ziekenhuisopnames.
Tabel 1 Huidige en voorgestelde beoordeling van de vaccinveiligheid
• Een systematische follow-up voor alle symptomen moet minimaal twaalf maanden duren, om gezondheidsresultaten ongeacht de oorzaak, niet-specifieke effecten (positief en negatief) en mogelijke bijwerkingen te registreren. Alle symptomen die gedurende de volledige duur optreden, moeten worden gecodeerd op symptoom-/ziektecategorie en op geslacht en leeftijd. Ze moeten voldoende gedetailleerd worden gerapporteerd in de publicatie van het onderzoek en aan de regelgevende instanties om onderzoek door onafhankelijke onderzoekers mogelijk te maken. • Bij de beoordeling van de biologische plausibiliteit moet rekening worden gehouden met de mogelijkheid dat een niet-gerelateerde infectie of een toegenomen ernst van de infectie het gevolg kan zijn van niet-specifieke effecten. Een infectie met Streptococcus pneumoniae die maanden na een DTP-vaccinatie optreedt, zou bijvoorbeeld heel goed een effect van het vaccin kunnen zijn. • Zowel specifieke als niet-specifieke vaccineffecten moeten worden geanalyseerd en gerapporteerd, waarbij het 'intention-to-treat'-principe vanaf de dag van randomisatie wordt toegepast. • Vaccinonderzoeken moeten systematisch andere interventies registreren en rapporteren die tijdens een follow-up worden gegeven en die het immuunsysteem kunnen beïnvloeden, bijvoorbeeld als deelnemers andere vaccins hebben gekregen. De werkzaamheid en veiligheid moeten vóór en na dergelijke aanvullende interventies worden gerapporteerd. • Tegelijkertijd wordt aanbevolen om te zoeken naar geschikte biomarkers voor zowel positieve als negatieve niet-specifieke effecten. In de toekomst zouden dergelijke biomarkers mogelijk al in de fase I/II-onderzoeken kunnen dienen als ‘stop-go’-signalen.
3.2 Testen na licentieverlening
Zodra een vaccin is goedgekeurd, moet het willekeurig worden toegewezen om ervoor te zorgen dat grote groepen van aanvankelijk vergelijkbare gevaccineerde en niet-gevaccineerde bevolkingsgroepen in de loop van de tijd kunnen worden gevolgd en vergeleken. Dit zou het mogelijk maken verschillen in de incidentie of ernst van andere ziekten op te sporen en een beoordeling te geven van het effect van het vaccin op de algehele gezondheid en de kosteneffectiviteit ervan. Er zijn verschillende manieren om dit te doen. Eén manier is om het nieuwe vaccin te introduceren in de vorm van een clustergerandomiseerde studie; de randomisatie-eenheid kan een huisartsenpraktijk, gemeente of regio zijn. Dergelijke populatiegebaseerde gerandomiseerde onderzoeken zijn uitgevoerd in Finland [64]. Als alternatief kan het vaccin geleidelijk worden geïntroduceerd, in een stapsgewijze opzet. Bijvoorbeeld door vaccinatie in de ene regio te starten en deze geleidelijk, over maanden of jaren, in andere regio's te introduceren. Het definitieve ontwerp van de beoordeling na vergunningverlening (of deze nu wordt uitgevoerd als een gerandomiseerde studie of door middel van een stapsgewijze uitrol of iets anders) moet worden getrianguleerd op basis van voorkennis uit de fase III-studie en informatie over het type vaccin. . Op basis van het huidige bewijsmateriaal zou, als het een nieuw vaccintype betreft, of als het vaccin niet-levend is, aanleiding moeten zijn tot een gerandomiseerde studie. Bovendien, als de fase III-studie geen effect laat zien op de mortaliteit of morbiditeit door alle oorzaken dat in lijn is met wat werd verwacht op basis van de effecten van het vaccin tegen de doelziekte, en/of als uit de verzamelde biomarkers en/of immunologische onderzoeken blijkt signalen van verhoogde aangeboren immuuntolerantie zouden aanleiding moeten geven tot een grondigere fase IV-evaluatie. Belangrijk is dat deze beoordelingen na vergunningverlening informatie over de context moeten bevatten, omdat, zoals gezegd, het effect van een vaccin op de algehele gezondheid afhankelijk is van factoren zoals geslacht en kan worden gewijzigd door de vaccinatiestatus van de ontvanger, door andere vaccins en interventies. de ontvanger krijgt tijdens een follow-up, en andere factoren die het immuunsysteem kunnen beïnvloeden. Een programma zou op zijn minst de algehele gezondheidseffecten van nieuwe vaccins afzonderlijk moeten beoordelen voor vrouwelijke en mannelijke individuen. Deze aanbevelingen zouden geleidelijk leiden tot het opzetten van een mondiale kennisdatabank over vaccininteracties met klinische gevolgen, en manieren om deze te testen.
3.3 Economische overwegingen
De kosten voor het uitvoeren van een fase III-vaccinproef zijn momenteel de verantwoordelijkheid van de ontwikkelaar. Het vooruitzicht om fase III-onderzoeken uit te breiden met meer deelnemers brengt aanzienlijke kosten met zich mee. Met robuustere resultaten kan dit echter de behoefte aan sommige onderzoeken na vergunningverlening verminderen en kunnen de extra gezondheidsvoordelen die verder gaan dan de specifieke ziektebescherming resulteren in een bredere vaccinopname, onvermijdelijk ondersteund door regeringen en gezondheidsautoriteiten. Daarom bestaat er potentieel voor co-sponsoring door de overheid en de particuliere sector van fase III-vaccinproeven. Evaluatie na vergunningverlening kan plaatsvinden als een fase IV-proef, gesponsord door de ontwikkelaar in samenwerking met de overheid. Het kan zelfs de voorkeur verdienen dat het toezicht op de evaluatie na vergunningverlening onder de exclusieve jurisdictie van de gezondheidsautoriteiten valt, om de authenticiteit te garanderen.
3.4 Ethische overwegingen
Het voorgestelde raamwerk roept een aantal belangrijke ethische overwegingen op. Zelfs in situaties zonder bestaande vaccins zouden sommigen beweren dat de controlegroep een of andere vorm van interventie zou moeten hebben. Zoals echter wordt onderschreven door een panel van deskundigen van de Wereldgezondheidsorganisatie, is het gebruik van placebo's in vaccinonderzoeken ethisch aanvaardbaar als er geen effectief en veilig vaccin bestaat [65]. Grotere fase III-onderzoeken met een langere looptijd kunnen vertragingen veroorzaken bij de introductie van een nieuw vaccin. Een gerandomiseerde of gefaseerde uitrol van een nieuw vaccin zou betekenen dat het vaccin niet voor iedereen beschikbaar zou zijn vanaf de datum van goedkeuring. Gezien de realiteit van beperkingen van de productiecapaciteit in combinatie met de vaak langzame introductie van een nieuw vaccin, is het voorgestelde raamwerk echter niet alleen realistisch, maar waarschijnlijk ook voordeliger voor de algehele gezondheid van de bevolking. Het is niet langer verdedigbaar om het toenemende bewijs te negeren dat vaccins brede effecten hebben op het immuunsysteem en daarmee op het risico op andere infecties en uiteindelijk op het risico op mortaliteit en morbiditeit door alle oorzaken. Het negeren van de niet-specifieke effecten van vaccins zou het risico met zich meebrengen dat nieuwe vaccins de morbiditeit en zelfs de mortaliteit door alle oorzaken vergroten, waardoor de geloofwaardigheid van vaccinprogramma’s ernstig wordt ondermijnd. De introductie van de HTMV zou bijvoorbeeld tot een grote stijging van de kindersterfte hebben geleid als de niet-specifieke effecten niet door onafhankelijke onderzoekers waren ontdekt. Er wordt gevreesd dat deze voorgestelde veranderingen in het huidige raamwerk voor het testen, goedkeuren en reguleren van vaccins de deur kunnen openen voor een ongegronde discussie over de veiligheid van vaccins, waardoor de anti-vaccinatiebeweging wordt versterkt. Naar onze mening zou het echter verwoestend zijn als de anti-vaccinatiebeweging dit soort macht zou krijgen om het gebruik van een gedegen wetenschappelijke methode vooruit te definiëren en mogelijk te beperken. Wij geloven dat het publiek de logica van deze beredeneerde aanpak zal begrijpen, zowel op gezondheidsvlak, wetenschappelijk als economisch vlak. Hoogstwaarschijnlijk zullen deze initiatieven de veiligheidsproblemen aanpakken en het vertrouwen in de gezondheidsautoriteiten vergroten om de aarzeling over vaccins te verminderen en de retoriek van de anti-vaccinatiebeweging tegen te gaan.
Cistanche-poeder
4. Conclusies
Momenteel bestaat er een goed ontwikkeld raamwerk voor het testen, goedkeuren en reguleren van vaccins. Maar met wat we nu weten, testen we vaccins niet optimaal voordat ze worden geïntroduceerd. Er is steeds meer bewijs dat vaccins brede effecten hebben op het immuunsysteem en op het risico op niet-gerelateerde infecties. Om de voordelen van vaccins te optimaliseren, mogelijke schade te verminderen en het vertrouwen van het publiek te behouden, is het essentieel om te documenteren dat een bepaald vaccin een netto gunstig effect heeft op de algehele gezondheid. Met dit artikel hopen we een discussie op gang te brengen over hoe dit het beste kan worden bereikt.
Referenties
1. WIE. Richtlijnen voor de klinische evaluatie van vaccins: verwachtingen van de toezichthouders; 2017. WHO Technical Report Series 1004, bijlage 9, 2017. Beschikbaar op https://www.who.int/publications/m/item/WHO-TRS-1004-web-annex-9
2. Onakpoya IJ. Zeldzame bijwerkingen in klinische onderzoeken: de regel van drie begrijpen. BMJ Evid-gebaseerde Med. 2018;23(1):6.
3. Peter G. Smith, Richard H. Morrow, David A. Ross (Eds) Veldproeven met gezondheidsinterventies: een gereedschapskist. Oxford: Oxford University Press; 2015
4. Mayr A. Profiteren van de positieve bijwerkingen van pokkenvaccinatie. J Vet Med B Infect Dis Vet Volksgezondheid. 2004;51(5):199–201.
5. Calmette A. Preventieve vaccinatie tegen tuberculose met BCG. Proc R Soc Med. 1931;24(11):1481–90.
6. Voroshilova MK. Potentieel gebruik van niet-pathogene enterovirussen voor de bestrijding van ziekten bij de mens. Prog Med Virol. 1989;36:191–202.
7. Aaby P, Benn CS. Het concept van gunstige niet-specifieke effecten van levende vaccins ontwikkelen met epidemiologische studies. Clin Microbiol Infecteren. 2019;25(12):1459–67.
8. Benn CS, Fisker AB, Rieckmann A, Sorup S, Aaby P. Vac-technologie: tijd om het paradigma te veranderen? Lancet Infect Dis. 2020;20(10):e274–83.
9. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, Monteiro I, Jensen KJ, Erik sen HB, et al. Vroege BCG-Denemarken en neonatale sterfte onder baby's die wegen<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90.
10. Schaltz-Buchholzer F, Aaby P, Monteiro I, Camala L, Faurholt Simonsen S, Nørtoft Frankel H, et al. Onmiddellijke Bacille Calmette Guérin-vaccinatie voor pasgeborenen die perinatale behandeling nodig hebben op de kraamafdeling in Guinee-Bissau: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. J Infecteer Dis. 2021;224(11):1935–44.
11. Prentice S, Nassanga B, Webb EL, Akello F, Kiwudhu F, Aku sleur H, et al. Door BCG geïnduceerde niet-specifieke effecten op heterologe infectieziekten bij Oegandese pasgeborenen: een onderzoekerblinde gerandomiseerde gecontroleerde studie. Lancet Infect Dis. 2021;21(7):993–1003.
12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Bale C, Andersen A, Rodrigues A, et al. Niet-specifieke effecten van het standaard mazelenvaccin op de leeftijd van 4,5 en 9 maanden op de kindersterfte: gerandomiseerde gecontroleerde studie. BMJ. 2010;341:c6495.
13. Berendsen MLT, Silva I, Balé C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL, et al. Het effect van een tweede dosis mazelenvaccin op de leeftijd van 18 maanden op niet-accidentele sterfgevallen en ziekenhuisopnames in Guinee-Bissau: tussentijdse analyse van een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Clin Infect Dis. 2022;75(8):1370–8.
14. Lund N, Andersen A, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa A, Biering-Sorensen S, et al. Het effect van oraal poliovaccin bij de geboorte op kindersterfte: een gerandomiseerde studie. Clin Infect Dis. 2015;61(10):1504–11.
15. Jayaraman K, Adhisivam B, Nallasivan S, Krishnan RG, Kamalar athnam C, Bharathi M, et al. Twee gerandomiseerde onderzoeken naar het effect van de Russische stam van Bacillus Calmette-Guérin, alleen of in combinatie met een oraal poliovaccin, op de neonatale sterfte bij zuigelingen met een gewicht<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202.
16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Balé C, et al. Effect van vroege vaccinatie tegen mazelen met twee doses op kindersterfte en modificatie door maternale antilichamen tegen mazelen in Guinee-Bissau, West-Afrika: een open-label gerandomiseerde gecontroleerde studie in één centrum. EKlinische Geneeskunde. 2022;49: 101467.
17. Fisker AB, Nebie E, Schoeps A, Martins C, Rodrigues A, Zakane A, et al. Een gerandomiseerd onderzoek in twee centra naar een extra vroege dosis mazelenvaccin: effecten op sterfte en antilichaamniveaus tegen mazelen. Clin Infect Dis. 2018;66(10):1573–80.
18. Curtis N. BCG Vaccinatie en neonatale sterfte door alle oorzaken. Pedi atr Infect Dis J. 2019;38(2):195–7.
19. Aaby P, Andersen A, Martins CL, Fisker AB, Rodrigues A, Whittle HC, et al. Heeft het orale poliovaccin niet-specifieke effecten op de sterfte door alle oorzaken? Natuurlijke experimenten binnen een gerandomiseerde gecontroleerde studie naar het vroege mazelenvaccin. BMJ geopend. 2016;6(12): e013335.
20. Aaby P, Netea MG, Benn CS. Gunstige niet-specifieke effecten van levende vaccins tegen COVID-19 en andere niet-gerelateerde infecties. Lancet Infect Dis. 2023;23(1):e34-42.
21. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. Is difterie-tetanus-kinkhoest (DTP) geassocieerd met verhoogde sterfte onder vrouwen? Een meta-analyse die de hypothesen test van geslachtsdifferentiële, niet-specifieke effecten van het DTP-vaccin. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016;110(10):570–81.
22. Fisker AB, Ravn H, Rodrigues A, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS, et al. Gelijktijdige toediening van levende vaccins tegen mazelen en gele koorts en geïnactiveerde pentavalente vaccins gaat gepaard met een verhoogde mortaliteit vergeleken met alleen vaccins tegen mazelen en gele koorts. Een observationeel onderzoek uit Guinee-Bissau. Vaccin. 2014;32(5):598–605.
23. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Bale C, Balde MA, Lisse IM, et al. Hepatitis B-vaccinatie geassocieerd met hogere vrouwelijke dan mannelijke sterfte in Guinee-Bissau: een observationeel onderzoek. Pediatr Inf Dis J. 2004;23(12):1086–92.
24. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn H, Martins C, Bale C, et al. Verhoogde sterftecijfers onder vrouwen en mannen geassocieerd met geïnactiveerde polio- en difterie-tetanus-kinkhoestvaccins: observaties uit vaccinatieproeven in Guinee-Bissau. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(3):247–52.
25. Andersen A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N, et al. Nationale immunisatiecampagnes met oraal poliovaccin verminderen de sterfte door alle oorzaken: een natuurlijk experiment binnen zeven gerandomiseerde onderzoeken. Front Volksgezondheid. 2018;6:13.
26. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, S malariavaccin en verhoogde sterfte bij meisjes. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.
27. Higgins JP, Soares-Weiser K, Lopez-Lopez JA, Kakourou A, Chaplin K, Christensen H, et al. Associatie van BCG-, DTP- en mazelenbevattende vaccins met kindersterfte: systematische review. BMJ. 2016;13(355): i5170.
28. Aaby P, Ravn H, Benn CS. De WHO-beoordeling van de mogelijke niet-specifieke effecten van het difterie-tetanus-kinkhoestvaccin. Pedi atr Infect Dis J. 2016;35(11):1247–57.
29. Fijne PE, Smith PG. "Niet-specifieke effecten van vaccins": een belangrijk analytisch inzicht, en oproep tot een workshop. Trop Med Int Gezondheid. 2007;12(1):1–4.
30. Rieckmann A, Villumsen M, Sorup S, Haugaard LK, Ravn H, Roth A, et al. Vaccinaties tegen pokken en tuberculose worden in verband gebracht met een betere overleving op de lange termijn: een Deense case-cohortstudie 1971–2010. Int J Epidemiol. 2017;46(2):695–705.
31. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M, et al. Associatie van BCG-vaccinatie bij kinderen met daaropvolgende kankerdiagnoses: een 60-jaar follow-up van een klinische proef. JAMA-netwerk geopend. 2019;2(9): e1912014.
32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. Levend vaccin tegen mazelen, bof en rubella en het risico op ziekenhuisopnames voor niet-gerichte infecties. JAMA. 2014;311(8):826–35.
33. Bardenheier BH, McNeil MM, Wodi AP, McNicholl JM, DeSte fano F. Risico op ziekenhuisopnames voor niet-gerichte infectieziekten onder Amerikaanse kinderen na geïnactiveerde en levende vaccins, 2005-2014. Clin Infect Dis. 2017;65(5):729–37.
34. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Getrainde immuniteit: een geheugen voor aangeboren gastheerverdediging. Celgastheermicrobe. 2011;9(5):355–61.
35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, et al. Bacille Calmette-Guerin induceert NOD2-afhankelijke niet-specifieke bescherming tegen herinfectie via epigenetische herprogrammering van monocyten. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(43):17537–42.
36. Arts RJW, Moorlag S, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, et al. BCG-vaccinatie beschermt tegen experimentele virale infecties bij mensen door de inductie van cytokines geassocieerd met getrainde immuniteit. Celgastheermicrobe. 2018;23(1):89-100.e5.
37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M, et al. Resultaten van gecontroleerde menselijke malaria-infectie na BCG-vaccinatie. Nat Commun. 2019;10(1):874.
38. van Pufelen JH, Novakovic B, van Emst L, Kooper D, Zuiver loon TCM, Oldenhof UTH, et al. Intravesicale BCG bij patiënten met niet-spierinvasieve blaaskanker induceert getrainde immuniteit en vermindert luchtweginfecties. J Immuunkanker. 2023;11(1): e005518.
39. Blok BA, Jensen KJ, Aaby P, Fomsgaard A, van Crevel R, Benn CS, et al. Tegengestelde effecten van Vaccinia en gemodificeerde Vaccinia Ankara op getrainde immuniteit. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38(3):449–56.
40. Murphy DM, Cox DJ, Connolly SA, Breen EP, Brugman AA, Phelan JJ, et al. Getrainde immuniteit wordt bij mensen geïnduceerd na immunisatie met een adenoviraal vector-COVID-19-vaccin. J Clin Invest. 2023;133(2): e162581.
41. Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopoulos DA, Langereis JD, Joos ten LAB, Aaby P, et al. Interagerende, niet-specifieke, immunologische effecten van Bacille Calmette-Guerin en tetanus-difterie-kinkhoest-geïnactiveerde poliovaccinaties: een verkennend, gerandomiseerd onderzoek. Clin Infect Dis. 2020;70(3):455–63.
42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT, et al. Geslachtsdifferentiële, niet-vaccinspecifieke immunologische effecten van vaccinatie tegen difterie, tetanus, kinkhoest en mazelen. Clin Infect Dis. 2016;63(9):1213–26.
43. Blok BA, Arts RJW, van Crevel R, Aaby P, Joosten LAB, Benn CS, et al. Differentiële effecten van het BCG-vaccin op de immuunresponsen geïnduceerd door vi-polysacharide buiktyfusvaccinatie: een verkennend gerandomiseerd onderzoek. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(6):1177–84.
44. Wimmers F, Donato M, Kuo A, Ashuach T, Gupta S, Li C, et al. Het eencellige epigenomische en transcriptionele landschap van immuniteit tegen griepvaccinatie. Cel. 2021;184(15):3915-35. e21.
45. Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, Kilic G, Zoodsma M, Liu Z, et al. Inductie van getrainde immuniteit door griepvaccinatie: impact op COVID-19. PLoS-pathog. 2021;17(10): e1009928.
46. Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R, et al. Door BCG-vaccinatie geïnduceerde noodgranulopoëse biedt snelle bescherming tegen neonatale sepsis. Sci Transl Med. 2020;12(542):eaax4517.
47. Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga K, et al. Kruisreactieve influenzavirus-specifieke CD8+ T-cellen dragen bij aan lymfoproliferatie bij Epstein Barr-virus-geassocieerde infectieuze mononucleosis. J Clin Invest. 2005;115(12):3602–12.
48. Flanagan KL, Fink AL, Plebanski M, Klein SL. Geslachts- en geslachtsverschillen in de uitkomsten van vaccinatie gedurende de levensloop. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017;6(33):577–99.
49. Flanagan KL, Klein SL, Skakkebaek NE, Marriott I, Marchant A, Selin L, et al. Geslachtsverschillen in de vaccinspecifieke en niet-gerichte effecten van vaccins. Vaccin. 2011;29(13):2349–54.
50. Markowitz LE, Sepulveda J, Diaz-Ortega JL, Valdespino JL, Albrecht P, Zell ER, et al. Immunisatie van zes maanden oude baby's met verschillende doses Edmonston-Zagreb- en Schwarz-mazelenvaccins. N Engels J Med. 1990;322(9):580–7.
51. Aaby P, Samb B, Simondon F, Knudsen K, Seck AM, Bennett J, et al. Geslachtsspecifieke verschillen in sterfte na vaccinatie tegen mazelen met een hoge titer op het platteland van Senegal. Bull Wereldgezondheidsorgaan. 1994;72(5):761–70.
52. Uitgebreid programma voor immunisatie (EPI). Veiligheid van vaccins tegen mazelen met een hoge titer. Wkly Epidemiol Rec. 1992;67(48):357–61.
53. Knudsen KM, Aaby P, Whittle H, Rowe M, Samb B, Simondon F, et al. Kindersterfte na standaard-, midden- of hoge titer vaccinatie tegen mazelen in West-Afrika. Int J Epidemiol. 1996;25(3):665–73.
54. Fink AL, Engle K, Ursin RL, Tang WY, Klein SL. Biologisch geslacht beïnvloedt de werkzaamheid van het vaccin en de bescherming tegen griep bij muizen. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(49):12477–82.
55. Kuo H, Shapiro JR, Dhakal S, Morgan R, Fink AL, Liu H, et al. Geslachtsspecifieke effecten van leeftijd en body mass index op antilichaamreacties op seizoensgriepvaccins bij gezondheidswerkers. Vaccin. 2022;40(11):1634–42.
56. Shapiro JR, Sitaras I, Park HS, Aytenfsu TY, Caputo C, Li M, et al. Associatie van kwetsbaarheid, leeftijd en biologisch geslacht met ernstig acuut respiratoir syndroom, door coronavirus 2 messenger RNA-vaccin geïnduceerde immuniteit bij oudere volwassenen. Clin Infect Dis. 2022;75(Aanvulling_1):S61–71.
57. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, Vom Steeg L, et al. Leeftijdsgebonden veranderingen in de impact van geslachtssteroïden op de reacties op griepvaccins bij mannen en vrouwen. NPJ-vaccins. 2019;4:29.
58. Ogu CC, Maxa JL. Geneesmiddelinteracties als gevolg van cytochroom P450. Proc (Bayl Universiteit Med Cent). 2000;13(4):421–3.
59. Benn CS, Aaby P, Arts RJ, Jensen KJ, Netea MG, Fisker AB. Een raadsel: waarom vitamine A-suppletie de sterfte niet altijd vermindert, ook al gaat vitamine A-tekort gepaard met een verhoogde sterfte. Int J Epidemiol. 2015;44(3):906–18.
60. Stensballe LG, Ravn H, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT, et al. BCG-vaccinatie bij de geboorte en het aantal ziekenhuisopnames voor infectie tot de leeftijd van 15 maanden bij Deense kinderen: een gerandomiseerde klinische multicentrische studie. J Pediatrische Infect Dis Soc. 2019;8(3):213–20.
61. Berendsen MLT, Oland CB, Bles P, Jensen AKG, Kofoed PE, Whittle H, et al. Maternale priming: littekenvorming door het Bacillus Calmette-Guerin (BCG)-vaccin bij moeders verbetert de overleving van hun kind met een BCG-vaccinlitteken. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020;9(2):166–72.
62. Doshi P. Zullen COVID-19-vaccins levens redden? De huidige onderzoeken zijn niet bedoeld om ons dit te vertellen. BMJ. 2020;371: m4037.
63. Byberg S, Benn CS. Placebogebruik in vaccinonderzoeken: voorzichtigheid bij het gebruik van actieve vaccins als placebo. Vaccin. 2015;35(9):1211.
64. Palmu AA, Toropainen M, Kaijalainen T, Siira L, Lahden kari M, Nieminen H, et al. Directe en indirecte effectiviteit van het 10-valente pneumokokkenconjugaatvaccin tegen dragerschap in een clustergerandomiseerde studie. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(12):1193–200.
65. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, et al. Placebogebruik in vaccinproeven: aanbevelingen van een WHO-expertpanel. Vaccin. 2014;32(37):4708–12.