Ontsteking, negatief effect en amyloïde belasting bij de ziekte van Alzheimer

Contactpersoon: emily.li@wecistanche.com

Auriel A. Willette, et al

Abstract

Achtergrond:Depressieve symptomen bijAlzheimerziekte(AD) slechtere cognitieve en functionele uitkomsten voorspellen. BeideAlzheimerZiekteen ernstige depressie-inflammatoire processen worden gekenmerkt door een overbrugd tryptofaanmetabolisme weg van serotonine (5-HT) en naar de neuro-inflammatoire kynurenine (Kyn) route. De huidige studie beoordeelde associaties tussen Kyn en gedrags-, neuroanatomische, neuropathologische en fysiologische uitkomsten die zowel AD als negatief affect over het AD-continuüm gemeen hebben.

Methoden:Bij 58 cognitief normale, 396 milde cognitieve stoornissen en 112 AD-deelnemers uit deAlzheimerZiekteNeuroimaging Initiative-1 (ADNI1) cohort, serummarkers van 5-HT, tryptofaan en Kyn werden gemeten en hun relaties onderzocht met immunologische markers, affect en functionele uitkomsten, CSF-markers van bèta-amyloïde (A ) en tau, en regionale grijze stof.

Resultaten:Een hogere Kyn/Tryptofaan-ratio was gekoppeld aan veel ontstekingsmarkers, evenals lagere functionele onafhankelijkheid en geheugenscores. Een hogere Kyn/5-HT-ratio liet vergelijkbare associaties zien, maar ook sterke relaties met negatief affect en neuropsychiatrische stoornissen, executieve disfunctie en globale cognitieve achteruitgang. Verder werd grijze stofatrofie gezien in de hippocampus, anterieure cingulate en prefrontale cortex, evenals grotere amyloïde en totale tau-afzetting. Tot slot, met behulp van gemodereerde bemiddeling, bemiddelden verschillende pro-inflammatoire factoren gedeeltelijk Kyn/5-HT en negatieve affectscores bij deelnemers met subklinische A (dwz A ), terwijl dergelijke associaties volledig werden gemedieerd door Complement 3 bij A plus deelnemers .

Conclusie:Deze bevindingen suggereren dat inflammatoire signaalcascades kunnen optreden tijdensAlzheimerZiekte, die in verband wordt gebracht met een verhoogd Kyn-metabolisme dat de pathogenese van negatief affect beïnvloedt. A en het complementsysteem kunnen kritische bijdragende factoren zijn in dit proces.

Trefwoorden: Kynurenine Serotonine Tryptofaan Ontsteking DepressieAlzheimerziekte

Cistanche heeft een anti-alzheimerziekte

1. Inleiding

Het depressieve effect, gekenmerkt door anhedonie, negativiteit en cognitieve achteruitgang, schaadt de algehele gezondheid en is comorbide met verschillende ontstekings- en stofwisselingsziekten. Vooral verhoogde neuro-inflammatie verergert de stemming en cognitieve stoornissen op oudere leeftijd (Alexopoulos en Morimoto, 2011; Loftis et al., 2010; Moussavi et al., 2007). Recent bewijs ondersteunt ontsteking als een potentiële bijdrage aan de pathofysiologie van psychiatrische stoornissen zoals ernstige depressie. Klinische depressie wordt gekenmerkt door hogere perifere niveaus van kardinale pro-inflammatoire cytokines zoals tumornecrosefactor- (TNF-) en interleukine-6 (IL-6) (Dowlati et al., 2010). Toediening van cytokine-inductoren, zoals lipopolysaccharide (LPS), veroorzaakt fysieke symptomen van ziekte, depressie en vermoeidheid bij zowel diermodellen als menselijke deelnemers (Dantzer et al., 2008b; Reichenberg et al., 2001). Omgekeerd, toediening van cytokine-antagonisten aan patiënten met chronische ontstekingsaandoeningen, of te depressieve patiënten met verhoogde biomarkers vanontsteking, verzacht symptomen van depressie.

Het verband tussen ontsteking en depressieve symptomen is vooral belangrijk in de context van leeftijdsgebonden neurologische aandoeningen zoals:Alzheimerziekte(ADVERTENTIE). Ongeveer 30-40 procent van de patiënten met AD vertoont milde tot ernstige depressieve symptomen (Wragg en Jeste, 1989), en depressie kan de globale cognitieve prestaties bespoedigen (Spalletta et al., 2012). Depressieve symptomen zijn in verband gebracht met een daaropvolgende diagnose van cognitieve stoornissen (Barnes et al., 2012; Robinson et al., 2020). Deze gedragssymptomen en cognitieve gebreken kunnen optreden als gevolg van neuro-inflammatie en atrofie in de mediale temporale en prefrontale regio's (Lee et al., 2008). Neuro-inflammatie draagt ​​inderdaad bij aan depressieve symptomen op de Geriatric Depression Scale (GDS) op oudere leeftijd (van den Biggelaar et al., 2007). Verder kan dit proces worden verergerd door amyloïde plaques en neurofibrillaire tau-tangles die kenmerkend zijn voorAlzheimerZiekte(Heneka et al., 2015; Kreisl et al., 2013), hoewel de resultaten gemengd zijn (Streit et al., 2009). Wereldwijde cognitieve achteruitgang bij personen met milde cognitieve stoornis (MCI) of AD is in verband gebracht met ontsteking in de anterieure en mediale aspecten van de temporale kwab, evenals tau-pathologie, zoals in vivo gemeten met behulp van positronemissietomografie (Malpetti et al., 2020 ). Deelnemers met levenslange ernstige depressie maar geen AD of andere cognitieve stoornissen vertonen ook bescheiden meer amyloïde-afzetting in de precuneus en frontale regio's (Wu et al., 2014). Misschien niet toevallig zijn deze hersengebieden de eerste die een ophoping van amyloïde plaques bij AD vertonen, die neuro-inflammatie kunnen induceren of verergeren.

Verschillende processen die voortkomen uit neuro-inflammatie kunnen leiden tot een verhoogd risico op zowel ernstige depressie alsAlzheimerZiekte, inclusief uitputting van monoamines zoals dopamine en serotonine (Brites en Fernandes, 2015; Porter et al., 2003). Uitputting van serotonine kan optreden als gevolg van vele mechanismen, waaronder gebrekkige synthese van de aminozuurvoorloper tryptofaan, of verhoogde heropname van serotonine op synaptisch niveau. Onder normale fysiologische omstandigheden wordt tryptofaan gebruikt voor eiwitsynthese, neurotransmittervorming (Schwarcz et al., 2012) en energieproductie via NAD/NADPH-synthese (Beadle et al., 1947). Tryptofaan kan worden gehydroxyleerd om 5-hydroxytryptofaan te vormen, dat vervolgens decarboxylatie ondergaat om 5- hydroxytryptamine (5-HT) of serotonine te synthetiseren. Verhoogde niveaus van Kyn zijn waargenomen bij een hogere BMI (Favennec et al., 2015), die ook verband houdt met neuro-inflammatie. Als alternatief kunnen neuro-inflammatie en chronische stress (Campbell et al., 2014) de expressie van tryptofaan 2,3-dioxygenase (TDO) in de lever en extrahepatische expressie van indoleamine 2,3- dioxygenase (IDO) verhogen. Activering van deze enzymen shunt tryptofaan via de kynurenine (Kyn) -route en brengt daarom mogelijk de synthese van serotonine in gevaar (Dantzer en Capuron, 2017). Bovendien kan activering van de Kyn-route neurotoxische Kyn-metabolieten genereren die zich ophopen in de hersenen tijdens zowel depressie als AD (Braidy et al., 2009; Capuron et al., 2011; Leonard, 2007; Miller et al., 2006; Wright et al., 2005).

Verhoogde IDO-expressie is gemeld in de hippocampus en neocortex vanAlzheimerZiektepatiënten (Gulaj et al., 2010) en is gecorreleerd met bèta-amyloïde (A) plaque-belasting (Guillemin et al., 2003), een van de kenmerken van de ziekte. Bovendien demonstreren AD-patiënten activering van de Kyn-route aan de periferie, waardoor tryptofaan mogelijk minder beschikbaar is voor de synthese van 5-HT (Widner et al., 2000). Samengevat wijzen deze bevindingen op de mogelijke rol van tryptofaanmetabolisme in de pathofysiologie van AD en AD comorbide depressie. Activering van IDO door ontsteking kan worden gemeten door de verhouding van kynurenine tot tryptofaan (Kyn/Tryptofaan). Deze verhouding verhoogt ontstekingen, HIV, AD en kanker (Huengsberg et al., 1998; Suzuki et al., 2010; Widner et al., 2000). In de hersenen zijn verhoogde Kyn/5-HT-verhoudingen ook gebruikt om de relatieve afname in de synthese van 5-HT te meten die het gevolg is van het verhoogde metabolisme van tryptofaan in Kyn (Miura et al., 2009).

De huidige studie werd dus uitgevoerd om associaties te bepalen tussen algemene gedrags- en biologische correlaten van AD en depressie in combinatie met de Kyn-route. In de eerste plaats hebben we onderzocht hoe de door ontsteking geïnduceerde activering van de Kyn-route en het serotoninemetabolisme bijdragen aan negatief affect, zowel domeinspecifieke als globale cognitieve stoornissen in het hele AD-spectrum, en neuropathologische kenmerken van AD zoals cerebrospinale vloeistof (CSF) biomarkers en hersenatrofie. . Als secundaire uitkomst, omdat Kyn-synthese, A-belasting en ontsteking met elkaar verbonden zijn (Guillemin et al., 2003; Huengsberg et al., 1998; Suzuki et al., 2010; Widner et al., 2000), gebruikten we ook mediation en gemodereerde bemiddeling (Hayes, 2018) om te zien of associaties tussen deze factoren verantwoordelijk waren voor negatieve affectscores.

2. materialen en methoden

2.1. Instelling

De huidige studie gebruikteAlzheimerZiekteNeuroimaging Initiative (ADNI) gegevens. ADNI is een multicenter longitudinaal onderzoek naar klinische, beeldvormende, genetische en biochemische markers, gefinancierd door publieke en private partnerschappen, deels door het National Institute on Aging, farmaceutische bedrijven en stichtingen via de Foundation for the National Institutes of Health.

2.2. Deelnemers

ADNI1-gegevens werden verkregen van 566 deelnemers, waaronder 58 cognitief normaal (CN), 396 MCI en 112 AD die metabolietmarkers van tryptofaanmetabolisme hadden. Gegevens van belang omvatten: 1) demografie; 2) serum-, plasma- en CSF-biomarkers, waaronder immunologische markers zoals pro- en anti-inflammatoire cytokines, A , en de neurodegeneratiemarker tau (Tosun et al., 2010); 3) Volumetrische scans van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI); 4) neuropsychiatrische beoordelingen inclusief zelfgerapporteerde affecten en activiteiten van het dagelijks leven; en 5) neuropsychologische prestaties. De deelnemers werden bij elk bezoek klinisch gediagnosticeerd op basis van gestandaardiseerde criteria die worden beschreven in de protocolhandleiding (//adni.loni.usc.edu/). Deelnemers die SSRI's, cholinesteraseremmers of NMDA-antagonisten gebruikten, werden uitgesloten om verstorende effecten te voorkomen, omdat dit medicijn de metabolietwaarden van serotonine kan beïnvloeden. Belangrijk voor dit rapport was dat ADNI1 potentiële deelnemers uitsloot die GDS-scores hadden die een ernstige depressie weerspiegelden (GDS groter dan of gelijk aan 6) en een geschiedenis van 1-2 jaar van ernstige depressie.

2.3. Standaardprotocolgoedkeuringen, registraties en toestemming van de patiënt

Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle ADNI-deelnemers op hun respectieve locaties. Site-specifieke Institutionele Review Boards keurden het ADNI-protocol goed.

2.4. Serum-, plasma- en CSF-biomarkers

Kyn-, tryptofaan- en 5-HT-metabolieten werden getest in serum met behulp van een Biocrates AbsoluteIDQ p180-kit met vloeistofchromatografie/massaspectrometrie van deAlzheimerZiekteMetabolomics Consortium, as described in white papers. In a subset of 58 CN, 396 MCI, and 112 AD participants, inflammatory markers were assayed from plasma sent to Rules-Based Medicine (RBM, Austin, TX, USA) for analysis using a Luminex xMAP multiplex array (Austin, TX, USA). This array examined 49 biomarkers of immunologic activation, as described in Supplementary Table 1. CSF Aβ1-42, total tau, and phosphorylated (P)Tau- 181 were analyzed using xMAP Luminex (Innogenetics/Fujirebio AlzBio3 Ghent, Belgium) immunoassay kits. Each analyte has a validation report after independent evaluation by Myriad RBM with a multianalyte panel (Human Discovery MAP version 1.0; Myriad RBM). For moderation-mediation analyses, Aβ1-42 CSF levels were categorized as being Aβ negative (Aβ-, >192 pg/ml) of positief (A plus , Minder dan of gelijk aan 192 pg/ml) om een ​​klinisch relevante amyloïdbelasting voor AD weer te geven (Shaw et al., 2009).

2.5. Apolipoproteïne e (APOE) Haplotype

De ADNI Biomarker Core aan de Universiteit van Pennsylvania voerde APOE ε4 haplotypering uit. We karakteriseerden deelnemers als nul versus één of twee APOE4-allelen.

2.6. resultaat maatregelen

2.6.1. MRI-acquisitie en pre-processing

T1-gewogen MR-volumetriescans [1,25x1,25x1,25 mm] werden binnen 10-14 dagen na het screeningbezoek verkregen van 1,5 T-eenheden, na een back-to-back 3D-magnetisatie voorbereide snelle gradiëntecho (MP -RAGE) scanprotocol elders beschreven (Jack et al., 2008). Afbeeldingen werden voorbewerkt met FreeSurfer 4.3 (Fischl et al., 2004). Zoals eerder beschreven (Willette et al., 2015), corrigeert deze software voor beweging, deskkulls, bias corrigeert, segmenteert en verdeelt grijze en witte materie in gelabelde gebieden. Het gemiddelde grijze stofvolume werd afgeleid van subcorticale en archiocorticale interessegebieden (ROI's), a priori gekozen vanwege hun relevantie voor ernstige depressie en associaties met kynureninemetabolieten (Savitz et al., 2015a, 2015b; Young et al., 2016). ROI's omvatten: de hippocampus, amygdala, caudate en putamen. Verschillende frontale en cingulate regio's werden ook gekozen op basis van eerdere studies (Meier et al., 2016), waaronder de Superior Frontal Gyrus, Caudal Anterior Cingulate Gyrus, Medial Orbital Frontal Gyrus, Lateral Orbital Frontal Gyrus, Caudal Middle Frontal Gyrus en Rostral Middle Frontale gyrus. In deze neocorticale gebieden hebben we corticale dikte (CT) onderzocht in plaats van volume. CT is typisch een meer gevoelige index van grijzestofpathologie bij deelnemers met AD-risico (Burggren et al., 2008) of die AD hebben (Querbes et al., 2009).

2.6.2. Neuropsychologische beoordelingen

Alle proefpersonen ondergingen een klinische en neuropsychologische beoordeling op het moment van de scan. Globale tests omvatten Clinical Dementia Rating sum of boxes (CDR-sob), Mini-Mental State Examination (MMSE), AD Assessment Schedule – Cognition 11 (ADAS-Cog). Geheugenbeoordelingen omvatten de Rey Auditieve Verbale Leertest (RAVLT) en een samengestelde geheugenfactor (Crane et al., 2012). Er werd ook een samengestelde executieve functiescore (Gibbons et al., 2012) gebruikt.

2.6.3. Neuropsychiatrische beoordeling

De primaire uitkomstmaat van depressieve symptomen was de Geriatric Depression Scale of GDS (Yesavage, 1988). Een subscore van de GDS vroeg of een deelnemer het gevoel had meer geheugenproblemen te hebben dan anderen. Deze subscore werd niet meegenomen in het GDS-totaal vanwege de hoge frequentie van geheugenklachten bij ADNI. De 12-item Neuropsychiatric Inventory Questionnaire (NPI-Q) en een subscore voor apathie/angst werden beoordeeld (Cummings, 1997). De Functional Assessment Questionnaire (FAQ) meet het vermogen om 10 dagelijkse activiteiten uit te voeren volgens de afhankelijkheid van een verzorger (Gunel et al., 2010). Hogere scores duidden op ernstigere neuropsychiatrische symptomen of grotere functionele beperkingen.

2.6.4. Body Mass Index (BMI)

BMI (kilogram/meter2) werd berekend uit gewichtsmetingen bij baseline en lengtemetingen bij het screeningsbezoek.

2.7. Statistische analyse

Alle analyses zijn uitgevoerd met SPSS 23 (IBM Corp., Armonk, NY). ANOVA- en follow-up-LSD-tests onderzochten verschillen in metaboliet, cognitieve en andere uitkomsten tussen CN-, MCI- en AD-proefpersonen (zie tabel 1). Logistische regressieanalyses werden uitgevoerd om te zien of Kyn/5-HT of Kyn/Tryptofaan de cognitieve status voorspelden (dwz MCI- of AD-diagnose). Vervolgens testten lineaire modellen met gemengde effecten de belangrijkste effecten van een Kyn/5-HT- of Kyn/tryptofaan-ratio op interessante uitkomsten. Covariabelen omvatten leeftijd bij aanvang en geslacht, evenals opleiding voor cognitieve en affectieve maatregelen. Voor subcorticale hersenvolumes werd het totale intracraniale volume ook gebruikt als een covariabele om te corrigeren voor de hele hersengrootte. Andere uitkomsten waren: perifere inflammatoire markers (zie aanvullende tabel 1), neuropsychiatrische stabiliteit, neuropsychologische prestaties, CSF AD-biomarkers waaronder A 1-42, totaal tau en PTau-181, en subcorticale en corticale ROI's.

2.7.1. Foutcorrectie

Om de type 1-fout te corrigeren, werden omnibus-MANCOVA-tests gebruikt voor een bepaalde familie van uitkomstvariabelen (bijv. neuropsychologische tests). Als de omnibus significant was, werden alle vervolgtests beoordeeld op p < .05="" omdat="" het="" familiegewijze="" foutenpercentage="" onder="" de="" alfa="" van="" 0="" blijft.05="" (wilkinson,="" 1975).="" wanneer="" de="" omnibus="" niet="" significant="" was,="" werd="" een="" striktere="" holm="" bonferroni-correctie="" (holm,="" 1979)="" gebruikt.="" deze="" gesloten="" testprocedure="" handhaaft="" een="" gezinsgewijze="" alpha="" {{10}}.05="" door="" niet-gecorrigeerde="" p-waarden="" van="" 0.05="" gedeeld="" door="" x="" te="" vereisen,="" waarbij="" x="" het="" aantal="" nul="" is="" hypothesen="" getest.="" voor="" vier="" cognitieve="" tests="" zouden="" bijvoorbeeld="" p-waarden="" van="" 0,0125,="" 0,025,="" 0,0375="" en="" 0,050="" achtereenvolgens="" nodig="" zijn="" bij="" het="" testen="" van="" resultaten="" in="" de="" gesloten="">

2.7.2. Bemiddeling en Moderatie

Ten slotte was het interessant om mediation en gemodereerde mediationanalyses uit te voeren met behulp van de PROCESS-macro (Hayes, 2018). Het doel was om te testen of immunologische of AD-biomarkers verantwoordelijk waren voor significante associaties tussen Kyn/5-HT- en GDS-scores. Kyn/Tryptofaan werd niet overwogen omdat het niet gerelateerd was aan GDS-scores. Om type 1-fout te beperken, werden eerst alle immunologische mediatoren ingevoerd en vervolgens werd de achterwaartse selectie gebruikt om biomarkers op p <.05 te="" behouden.="" op="" zijn="" beurt="" werd="" kyn/5-ht="" geregresseerd="" naar="" elke="" geselecteerde="" ontstekingsmarker,="" wat="" een="" bètacoëfficiënt="" opleverde="" (bijv.="" pad="" a).="" de="" ontstekingsmarker="" werd="" afzonderlijk="" geregresseerd="" naar="" depressiescores="" (dwz="" gds),="" wat="" een="" tweede="" bèta-coëfficiënt="" opleverde="" (bijv.="" pad="" b).="" het="" indirecte="" effect="" werd="" geschat="" als="" het="" product="" tussen="" de="" twee="" bètacoëfficiënten.="" het="" directe="" effect="" (pad="" c)="" werd="" geschat="" door="" kyn/5-ht="" te="" regresseren="" tegen="" gds-scores.="" de="" grootte="" van="" het="" mediatie-effect="" werd="" geschat="" met="" behulp="" van="" het="" variantiepercentage="" dat="" werd="" toegeschreven="" aan="" het="" volledige="" model="" dat="" door="" de="" mediator="" werd="" uitgelegd="" (fairchild="" et="" al.,="" 2009).="" voor="" gemodereerde="" bemiddeling="" hebben="" we="" ons="" uitsluitend="" gericht="" op="" a="" omdat="" eiwitoligomeren="" neuro-inflammatie="" en="" tryptofaanmetabolisme="" kunnen="" beïnvloeden="" (guillemin="" et="" al.,="" 2003;="" huengsberg="" et="" al.,="" 1998;="" suzuki="" et="" al.,="" 2010;="" widner="" et="" al.,="" 2000;="" wu="" et="" al.="" .,="" 2014).="" a-status="" (a="" -="" vs.="" a="" plus="" )="" werd="" getest="" als="" moderator="" van="" pad="" b="" en="" pad="" c.="" covariaten="" in="" de="" modellen="" waren="" leeftijd="" en="">

3. Resultaten

3.1. Gegevensoverzicht

Klinische, demografische en andere gegevens en verschillen tussen CN-, MCI- of AD-deelnemers worden weergegeven in Tabel 1. Zoals verwacht in deze ADNI-substeekproef, waren er stapsgewijze achteruitgang in globale cognitie, geheugen, uitvoerende functie, amyloïde en tau-markeringen; degenen met cognitieve stoornissen hadden meer kans om APOE4-positief te zijn. Hoewel ADNI1 geen deelnemers rekruteerde met GDS-scores in het grote depressiebereik, hadden MCI en AD niettemin milde depressieve symptomen en meer neuropsychiatrische stoornissen dan CN.

Voor CSF-metabolieten van belang waren de niveaus tryptofaan [F=4.29, p=.014] en 5-HT [F=9.27, p <.001] hoger="" bij="" cn-deelnemers="" dan="" mci="" of="" ad.="" er="" was="" ook="" een="" duidelijk="" dosis-responsverschil="" in="" kyn/5-="" ht="" tussen="" cn,="" mci="" en="" ad="" [f="10.93," p=""><.001]. er="" werden="" daarentegen="" geen="" verschillen="" vastgesteld="" voor="" kyn="" of="" de="" kyn/tryptofaan-verhouding.="" voor="" perifere="" immuunbiomarkers="" toont="" aanvullende="" tabel="" 1="" het="" gemiddelde,="" de="" standaarddeviatie,="" de="" meeteenheid="" en="" het="" ontbrekende="" percentage="" omdat="" waarden="" onder="" de="" detectiedrempel="" liggen.="" veel="" van="" deze="" variabelen="" werden="" log-getransformeerd="" om="" normaliteit="" te="" bereiken="" voor="" gebruik="" in="" parametrische="">

3.2. Risico op cognitieve stoornissen

Een hogere Kyn/tryptofaan-ratio was niet geassocieerd met klinische baseline-diagnose. Een hogere Kyn/{{0}}HT-ratio was echter significant geassocieerd met de diagnose MCI of AD versus CN [F=26.0, P<0.001], but="" not="" mci="" conversion="" to="" ad.="" logistic="" regression="" models="" indicated="" that="" per="" point="" increase="" in="" the="" kyn/5-ht="" ratio,="" the="" risk="" doubled="" for="" having="" mci="" or="" ad="" [wald="10.18," or="1.953," p="" <="">

3.3. Perifere immunologische biomarkers Lineaire modellen met gemengd effect testten of Kyn / 5-HT- of Kyn / Tryptofaan-verhoudingen gerelateerd waren aan pro- en ontstekingsremmende immuunmarkers die beschikbaar zijn in een ADNI multiplex serumpanel (zie aanvullende tabel 1). Hoewel er voor alle markers analyses zijn uitgevoerd, is voorzichtigheid geboden bij het interpreteren van markers met een ontbrekend percentage van 25% of meer. Dergelijke markers werden niet opgenomen in bemiddeling of gemodereerde bemiddelingsanalyses met GDS.

Voor de Kyn/tryptofaan-ratio was een significante multivariate omnibus [F {{0}}.3, P < 0.001]="" toegestaan="" ​​voor="" follow-up="" lineaire="" gemengde="" modeltests="" met="" een="" familiegewijs="" foutenpercentage="" van="" p="">< .05="" (wilkinson,="" 1975).="" zoals="" opgemerkt="" in="" aanvullende="" tabel="" 2,="" was="" een="" hogere="" kyn="" tryptofaan-verhouding="" gerelateerd="" aan="" hogere="" niveaus="" van="" de="" meeste="" perifere="" immuunbiomarkers.="" representatieve="" associaties="" (alle="" p="">< .001)="" zijn="" afgebeeld="" voor="" il-1ra="" [="" ±="" se="674" ±="" 153;="" fig.="" 1a],="" il-12p40="" [="" ±="" se="1,97" ±="" 0,29;="" fig.="" 1b],="" en="" il-18="" [="" ±="" se="2560" ±="" 304;="" afb.="" 1c].="" evenzo="" toonde="" een="" omnibus="" voor="" kyn/5-ht="" [f="2.09," p="">< 0.001]="" en="" lineair="" gemengde="" modellen="" aan="" dat="" een="" hogere="" kyn/5-ht-ratio="" gerelateerd="" was="" aan="" hogere="" niveaus="" van="" veel="" multiplex="" biomarkers="" (aanvullende="" tabel="" 3),="" hoewel="" minder="" in="" aantal="" dan="" voor="" de="" kyn/tryptofaan-verhouding.="" representatieve="" associaties="" (alle="" p="">< .001)="" worden="" getoond="" voor="" il-1ra="" [="0.45" ±="" 0.12]="" (fig.="" 1d),="" il-12p40="" [="0." 0007="" ±="" 0.0002]="" (fig.="" 1e),="" en="" il-18="" [="0.69" ±="" 0.24]="" (fig.="">

3.4. Neuropsychiatrische beoordelingen

Vervolgens onderzochten we Kyn-ratio's met effect en kwaliteit van leven-uitkomsten. Voor Kyn/Tryptofaan was de multivariate omnibus marginaal significant [F=2.34, p=.054]. Na Holm-Bonferroni-correctie werden hogere Kyn/Tryptofaan-niveaus alleen geassocieerd met slechtere FAQ-totaalscores [F=8.31,=40.1 ± 13.9, p=.004], wat aangeeft minder kwaliteit van leven door arbeidsongeschiktheid. De bètacoëfficiënt is hier groot omdat de analytverhouding in het decimale bereik ligt.

Voor Kyn/{{0}}HT was de multivariate omnibus significant [F=3.06, p=.{{30} }16]. Relaties zijn vermeld in Fig. 2 voor: A) GDS Totaal; B) NPI-Q Totaal; C) Veelgestelde vragen Totaal; en D) de subscore NPI-Q Angst. Proefpersonen met hogere Kyn/5-HT-ratio's hadden slechtere scores voor de GDS [F=6.28,=0.006 ± 0.002, p=.012], NPI- Q [F=15.5,=0.016 ± 0.004, p <.001], faq="" totaal="" [f="42.10,=0.062" ±="" 0.011,="" p="">< .001]="" en="" npi-q="" angstsubscore="" [f="16.60,=0.002" ±="" 0.001,="" p=""><>

3.5. Neuropsychologische beoordelingen: geheugen en uitvoerende functie

Voor de Kyn/tryptofaan-ratio was de multivariate omnibus marginaal significant. Merk nogmaals op dat grote bètawaarden te wijten zijn aan het decimale bereik van de Kyn/Tryptofaan-verhouding. Na Holm-Bonferroni-correctie kwam een ​​hogere ratio overeen met een slechter onmiddellijk geheugen op RAVLT Trials 1-5 [F=6.16,=-60.2 ± 24.3, p=.013] en geheugen met korte vertraging [F=8.26,=-16.00 ± 5.57, p=.004], evenals een hoger percentage items vergeten tijdens lange vertraging [F=4.32, =152 ± 73, p=.038]. Een hogere ratio was ook gekoppeld aan lagere Z-scores voor de geheugenfactor [F=5.09,=-4.00 ± 1.77, p=.024].

Voor Kyn/{{0}}HT, onder neuropsychologische indices, de multivariate omnibus [F=5.25, p=0.0{{2{{22} }}}2], gevolgd door lineaire gemengde modellen, gaven aan dat hogere Kyn/5-HT-ratio's verband hielden met slechtere prestaties op RAVLT Trials 1-5 [F=14.9, {{1{ {28}}}}.{{30}}75 ± 0.019, p < 0.001] en RAVLT korte vertraging [F=11.5,=-0 .016 ± 0.004, p < 0.001], de geheugenfactor [F=20.4,=-0.006 ± 0.001, p < 0.001] (Fig. 3A), en de uitvoerende functiefactor [F=13.9,=-0.006 ± 0.002, P <0.001] (Fig. 3B).

3.6. Neuropsychologische beoordelingen: wereldwijde domeinen

Voor Kyn/Tryptofaan was de multivariate omnibus niet significant en een resultaat met CDR-sob [F=4.391, p=.036] overleefde de Holm-Bonferroni-correctie niet . Voor Kyn/5-HT, een significante omnibus [F=8.70, p {{10}}.00 1] en follow-up lineaire gemengde modellen toonden aan dat hogere Kyn/5-HT-ratio's gerelateerd waren aan slechtere cognitie op CDR-sob [F=25.{{30}}, { {17}}.015 ± 0,003, p < 0,001]="" (fig.="" 3c),="" mmse="" [f="14,0,=-0,016" ±0,004,="" p="">< 0,001],="" en="" adas-cog="" [f="14.7,=0.041" ±="" 0.011,="" p=""><0.001] (fig.="">

3.7. CSF Amyloïde en Tau

Vervolgens werden de AD-biomarkers van T-Tau, PTau-181 en A 1-42 geëvalueerd. Hogere Kyn/Tryptofaan-ratio's waren niet geassocieerd met deze indices. Daarentegen gaven een multivariate omnibus [F=4.77, p=.003] voor Kyn/5-HT en vervolgtests dat een hogere ratio geassocieerd was met een lagere CSF A 1-42 [F=11,74,=-0,353 ± 0,103, p=0,001] en een hogere CSF T-Tau [F=3.87,=0.237 ± 0.120, p=.05] maar niet PTau-181, wat overeenkomt met verhoogde amyloïde en totale tau-afzetting in hersenparenchym.

3.8. Regionaal volume grijze stof

Vervolgens werden subcorticale, hippocampus- en neocorticale ROI's onderzocht die betrokken waren bij eerdere onderzoeken naar depressie en kynureninemetabolieten. Zoals aangegeven in tabel 2 waren hogere Kyn/tryptofaan-verhoudingen in geen enkel gebied significant gerelateerd aan grijze stofatrofie, hoewel er een marginale negatieve associatie was met de hippocampus. Daarentegen kwam een ​​hogere Kyn/5-HT overeen met minder hippocampusvolume en dunnere cingulate en frontale gebieden die a priori waren gekozen.

3.9. BMI

Linear mixed-effects models also tested the relationship between BMI and Kyn, tryptophan, and 5-HT metabolites. After removing outliers >3.29 SD's van het gemiddelde (n=3), associaties werden niet waargenomen tussen BMI en Kyn of Kyn/5-HT-ratio. Een hogere BMI voorspelde echter een grotere Kyn/tryptofaan-ratio [F=4.62,=0.0004 ± 0.0002, P =0.032].

3.10. Moderatie-bemiddelingsanalyses van negatief affect

Aangezien Kyn/{{0}}HT maar niet Kyn/Tryptofaan gecorreleerd was met negatief affect, waren de volgende analyses beperkt tot Kyn/5-HT. Mediation- en gemodereerde-mediation-modellen bepaalden: 1) welke perifere immunologische markers de Kyn/5-HT-relatie significant medieerden met negatieve affectscores (dwz GDS); en 2) als klinisch significante A-lading (dwz A plus vs. A -) specifiek voor AD (Shaw et al., 2009) als moderator fungeerde, wat veranderde hoe immunologische markers gerelateerd waren aan GDS. Van alle deelnemers voorspelden de volgende markers significant de GDS-totaalscores na foutcorrectie: complement 3 (C3), eotaxine 1 (EO-1), TNF-gerelateerde apoptose-inducerende ligandreceptor (TRAIL) en vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF). Deze resultaten werden vervangen door significante matiging door A-belasting (alle ps < 0,01="" tot="" 0,05).="" specifiek,="" zoals="" getoond="" in="" fig.="" 4,="" vertoonden="" a-deelnemers="" hogere="" gds-scores="" wanneer="" vegf-niveaus="" hoger="" waren="" en="" c3-niveaus="" lager.="" voor="" a="" plus="" deelnemers="" door="" volledige="" bemiddeling,="" daarentegen,="" zorgde="" een="" hogere="" c3="" voor="" de="" associatie="" tussen="" hogere="" kyn/5-ht="" en="" slechtere="">

4. Discussie

Over het algemeen suggereren de resultaten dat een verschoven tryptofaanmetabolisme naar de kynurenine-route niet alleen gerelateerd is aan meer zelfgerapporteerde negatieve affecten en gedragsstoornissen, maar ook aan klinisch risico en cognitieve stoornissen, meer amyloïde- en tau-afzetting en grijze stofatrofie bij AD- en depressiegevoelige gebieden. Vreemd genoeg kwamen hogere waarden voor de klassieke Kyn/tryptofaan-ratio niet overeen met negatief affect, maar waren, zoals voorspeld, sterk geassocieerd met perifere immunologische markers. Hogere Kyn/tryptofaan was ook sterk gerelateerd aan een verminderd geheugen. Daarentegen vonden we voor het eerst in een grote menselijke steekproef dat een Kyn/5-HT-ratio immunologische banden vertoonde die vergelijkbaar waren met die van Kyn/Tryptofaan, maar ook correleerde met negatief affect, globale cognitie en zowel geheugen als executieve functie, AD-biomarkers en regionale grijze stof op belangrijke gebieden die verband houden met emotieregulatie en geheugen. Een knaagdiermodelstudie duidde op een verschuiving in de Kyn-route, zoals gemeten door verhoogde Kyn/5-HT-niveaus in de hersenen, gedeeltelijk als gevolg van een inflammatoir letsel door LPS-toediening (Miura et al., 2009). Bovendien veranderde de A-status hoe Kyn/5-HT werd gekoppeld aan negatieve affectscores, waarbij de resultaten suggereren dat het complementsysteem volledig verantwoordelijk was voor deze koppeling bij deelnemers die A-plus waren.

Een meta-analyse uitgevoerd door Howren et al. (2009) bevestigden dat circulerende concentraties van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1, IL-6 en TNF- verhoogd zijn tijdens depressie bij mensen. Verder kan de productie van IL-1 worden beïnvloed door de concentratie van Kyn-metabolieten (Zunszain et al., 2012). Evenzo vonden we een verhoogde IL-1ra bij proefpersonen met een hogere Kyn/Tryptofaan- of Kyn/5-HT-ratio. Deze toename van perifere ontsteking kan de productie van Kyn-metabolieten opreguleren en komt overeen met ons patroon van resultaten.

4.1. Cognitie, Affect en Kyn Pathways

Een eerste interessante bevinding was de sterke relatie tussen een hogere Kyn/5-HT-ratio met slechtere globale en domeinspecifieke cognitie, terwijl Kyn/tryptofaan-associaties uitsluitend voor het geheugen werden gevonden. Hoewel progressief geheugenverlies typerend is voor AD, is verlies van globale functie en cognitie in meerdere domeinen vereist voor diagnose. Acute tryptofaandeficiëntie houdt verband met verminderde woordherinnering en verminderde geheugenconsolidatie (Riedel et al., 2002). De huidige studie laat vergelijkbare resultaten zien en ondersteunt de hypothese dat minder tryptofaan gerelateerd is aan een slechter geheugen (Park et al., 1994), wat het serotonerge systeem bij deze processen betrekt. Bovendien was de enige variatie in de Kyn/5-HT-ratio sterk gerelateerd aan depressie- en angstmetingen, wat in overeenstemming is met andere onderzoeken (Maes et al., 2002). Daarentegen waren de Kyn/Tryptofaan-ratio's niet gecorreleerd met affect-gerelateerde uitkomsten. Dit resultaat was onverwacht omdat Kyn/Tryptofaan typisch depressieve gevoelens volgt bij deelnemers met een ernstige depressie. Hoewel een Kyn/5- HT-verhouding eerder slechts spaarzaam is onderzocht, was deze consistent gerelateerd aan pro- en anti-inflammatoire cytokines, chemokinen en andere immunologische signaalmoleculen die verhoogde concentraties vertonen bij patiënten met depressieve symptomen (Howren et al. al., 2009), waaronder IL-6 en IL-1.

4.2. Inflammatoire markers, affect en Kyn Pathways

Het is ook bekend dat endotoxine-geïnduceerd ziektegedrag bestaat uit energiebesparende, ontwenningsgerichte gedragingen die worden aangedreven door neuro-inflammatie (Dantzer et al., 2008a). Inflammatoire en neuro-endocriene markers kunnen inderdaad affectieve symptomen veroorzaken bij knaagdieren (Ball et al., 2007), resusapen (Willette et al., 2012) en mensen (Wright et al., 2005). We ontdekten dat hogere Kyn/5-HT verband hield met hogere niveaus van perifere C3, EO-1, TRAIL en VEGF, die op hun beurt waren gekoppeld aan hogere GDS-scores. Vreemd genoeg modereerde de A-status welke van deze inflammatoire of angiogene factoren een negatief affect bemiddelden. Voor A - individuen waren VEGF en C3 respectievelijk gerelateerd aan meer en minder negatieve effecten. Voor A-plus volwassenen was het opvallend dat C3 in plaats daarvan gerelateerd was aan meer negatief affect en volledig verantwoordelijk was voor de Kyn/5-HT- en GDS-score-associatie. A kan de angiogene functionaliteit van VEGF en zijn receptoren remmen (Patel et al., 2010), wat zou kunnen verklaren waarom het alleen bij A - volwassenen opkwam als een relevante partiële mediator. Bovendien zijn hogere niveaus van VEGF en Kyn waargenomen bij personen met depressie en coronaire hartziekte (Nikkheslat et al., 2015). C3 is ondertussen een biomarker van activering in een vroeg stadium van het complementsysteem (Janeway et al., 2001), waarbij het CR1-gen ten grondslag ligt aan de C3b-receptorsynthese en consequent is betrokken bij AD (Lambert et al., 2009). C3-activering optimaliseert A-opsonisatie en klaring via rode bloedcellen naar de lever voor afbraak, en medieert pro-inflammatoire reacties via de klassieke en alternatieve complementsystemen (Crane et al., 2018). In onze studie, voor A-deelnemers, verminderde meer C3 de relatie tussen hogere Kyn/5-HT- en GDS-scores, wat mogelijk te wijten is aan de A-klaringseigenschappen. Voor A plus kan C3 in plaats daarvan chronische neuro-inflammatie vertegenwoordigen die gecorreleerd is met neurodegeneratie en cognitieve achteruitgang in knaagdiermodellen (Yin et al., 2019) en mensen (Bonham et al., 2016).

4.3. Regionaal hersenvolume, CSF-markers van AD en Kyn Pathways

Hogere Kyn/5-HT, maar niet Kyn/tryptofaan, was ook gerelateerd aan minder grijze stof in de hippocampus, precuneus en prefrontale cortexvolumes of corticale dikte, die de relaties met effect en cognitieve resultaten aanvullen. Het is belangrijk op te merken dat Kyn/Tryptofaan en regionale atrofie consequent zijn gevonden, maar alleen bij patiënten met ernstige depressie (Meier et al., 2016; Savitz et al., 2015a, 2015b; Young et al., 2016), die helaas werden uitgesloten van ADNI1-inschrijving. Voor het eerst bij oudere mensen vonden we ook dat het metabolisme van Kyn gecorreleerd was met een lagere A 1-42 en een hoger totaal tau. Deze gegevens weerspiegelen verhoogde amyloïde- en tau-afzetting in het hersenparenchym en kunnen bevestigen hoe Kyn-metabolisme de vorming van amyloïde plaques beïnvloedt (Wu et al., 2013). Het was bijzonder interessant dat klinisch significante A (dwz A plus) het Kyn-metabolisme en negatief affect via het complementsysteem kan beïnvloeden. Toekomstig werk in knaagdiermodellen zou moeten uitwijzen of deze correlaties zinvol en relevant zijn voor veelvoorkomende comorbide negatieve effecten bij MCI en AD (Grigsby et al., 2002; Ryan et al., 2012).

4.4. Beperkingen

Verschillende beperkingen van deze studie moeten worden benadrukt. In de eerste plaats was Kyn/Tryptofaan niet gerelateerd aan affect of hersenvolumetrie, zoals typisch wordt aangetoond in deze literatuur. Het was eerder alleen gecorreleerd met immuunmarkers, geheugenfunctie en functionele onafhankelijkheid. Een reden kan het opzettelijk beperkte bereik van GDS-scores van het ADNI1-monster zijn, waarvan het bereik sub-depressief tot milde depressie is. Dit contrast kan te wijten zijn aan het feit dat Kyn/Tryptofaan de mate van aanwezige ontsteking vertegenwoordigt en hoeveel tryptofaan wordt omgeleid naar de Kyn-route, wat niet noodzakelijkerwijs de stroomafwaartse effecten op emotionele processen weerspiegelt. Markers van de Kyn-route werden ook gemeten in serum in plaats van in CSF, wat de interpretatie van onze resultaten zou kunnen beïnvloeden. Recent onderzoek heeft echter gesuggereerd dat plasma- en CSF-niveaus van Kyn sterk gecorreleerd zijn bij personen met een depressie (Haroon et al., 2020). Een andere beperking is dat veel eindproducten van het Kyn-metabolisme, waaronder chinolinezuur of 3-hydroxy-Kyn, niet zijn gemeten in ADNI. Deze metabolieten zouden een completer beeld hebben gegeven van de Kyn-route en welke neurotoxische producten werden geassocieerd met neurale, cognitieve, affectieve en AD-biomarkerresultaten. Enkele honderden proefpersonen hadden ook geen multiplexgegevens, waarvan vele cognitief intact waren. Daarom is voorzichtigheid geboden bij het extrapoleren van de bemiddelingsanalyses naar CN-proefpersonen, aangezien de meeste proefpersonen met Kyn-metabolieten, GDS en inflammatoire markergegevens MCI of AD waren.

5. Conclusie

Alles bij elkaar genomen suggereren de resultaten dat Kyn/Tryptofaan en vooral Kyn/5-HT mogelijk relevante biomarkers zijn van ontsteking die relevant zijn voor de pathogenese van negatief affect, cognitieve achteruitgang, AD-biomarkers en klinische stoornisdiagnose bij AD. In het bijzonder kan A het complementsysteem beïnvloeden, waardoor het verschuift van het verminderen van Kyn-gerelateerde associaties met negatief affect en in plaats daarvan verergert en deze volledig aanstuurt. Toekomstig werk zal licht werpen op de rol van tryptofaanmetabolisme in functionele connectiviteit tussen hersennetwerken, evenals associaties met perifere inflammatoire markers in relatie tot effectuitkomsten verder onderzoeken.

Verklaring van concurrerend belang

De auteurs verklaren dat ze geen bekende concurrerende financiële belangen of persoonlijke relaties hebben die van invloed zouden kunnen zijn op het werk dat in dit artikel wordt gerapporteerd.

Dankbetuigingen

Deze studie werd gedeeltelijk gefinancierd door het College of Human Sciences aan de Iowa State University, een Big Data Brain Initiative-beurs via het Iowa State University Office of Vice President for Research, NIH-beurs AG047282 en de Alzheimer's Association Research Grant to Promote Diversity-beurs AARGD -17-529552. Geen enkele financieringsbron had enige betrokkenheid bij het rapport. Het verzamelen en delen van gegevens voor dit project werd gefinancierd door de ADNI (National Institutes of Health Grant U01-AG- 024904) en het Ministerie van Defensie ADNI (onderscheidingsnummer W81XWH- 12-2-0012). ADNI wordt gefinancierd door het National Institute on Aging, het National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering, en door genereuze bijdragen van de Alzheimer's Association en de Alzheimer's Drug Discovery Foundation. De Canadian Institutes of Health Research verstrekken fondsen ter ondersteuning van ADNI klinische sites in Canada. Bijdragen uit de particuliere sector worden gefaciliteerd door de Foundation for the National Institutes of Health (www.fnih.org). De begunstigde organisatie is het Northern California Institute for Research and Education, en de studie wordt gecoördineerd door deAlzheimerZiekteCoöperatieve studie aan de Universiteit van Californië, San Diego. ADNI-gegevens worden verspreid door het Laboratorium voor Neuroimaging van de Universiteit van Zuid-Californië. De gegevens die bij de voorbereiding van dit artikel zijn gebruikt, zijn verkregen uit de ADNI-database (adni.loni.usc.edu). Als zodanig hebben de onderzoekers binnen de ADNI bijgedragen aan het ontwerp en de implementatie van ADNI en/of data aangeleverd, maar niet deelgenomen aan de analyse of het schrijven van dit rapport. Gedeelten van dit rapport werden gepresenteerd op de Psychoneuroimmunology Research Society in 2017 in Galveston, Texas.

Uit: 'Ontsteking, negatief affect, en amyloïde belasting bij de ziekte van Alzheimer' doorAuriel A. Willette, et al

---Hersengedrag en immuniteit 95 (2021) 216–225