Ontstekingsmoleculen die verband houden met door ultraviolette straling gemedieerde huidveroudering

Neem contact oposcar.xiao@wecistanche.comvoor meer informatie

Abstract:De huid is het grootste en meest complexe orgaan in het menselijk lichaam en bestaat uit meerdere lagen met verschillende soorten cellen. Verschillende soorten omgevingsstressoren, bijvoorbeeld ultraviolette straling (UVR), temperatuur, luchtverontreinigende stoffen, roken en voeding, versnellen huidveroudering door ontstekingsmoleculen te stimuleren. Huidveroudering veroorzaakt door UJVR wordt gekenmerkt door verlies van elasticiteit, fijne lijntjes, rimpels, verminderde epidermale en dermale componenten, verhoogde epidermale permeabiliteit, vertraagde wondgenezing en ongeveer 90 procent van de huidveroudering. Deze externe factoren kunnen veroudering veroorzaken door reactieve zuurstofspecies (ROS)-gemedieerde ontsteking, en een verouderde huid is een bron van circulatoire ontstekingsmoleculen die huidveroudering versnellen en verouderingsgerelateerde ziekten veroorzaken. Dit overzichtsartikel richt zich op de ontstekingsroutes die samenhangen met UVR-gemedieerde huidveroudering.

trefwoorden:ontsteking; ultraviolette straling (UVR); huidveroudering

Klik hier om meer te weten

1. Inleiding

De menselijke huid is het grootste orgaan in het lichaam en beschermt onze interne organen tegen de buitenwereld en wordt dus blootgesteld aan verschillende soorten gevaarlijke omgevingsstimuli. Huidveroudering is een van de meest zichtbare tekenen van veroudering bij de mens, afhankelijk van chronologische verschijnselen (intrinsieke veroudering) en externe factoren (extrinsieke veroudering of fotoveroudering). Intrinsieke veroudering is een normaal fysiologisch proces dat wordt gekenmerkt door verminderde celproliferatie in de basale lagen en ophoping van verouderde cellen in de epidermis en dermis, wat resulteert in een droge, dunner wordende huid, fijne rimpels, jeuk [] en gevoeligheid voor veel huidaandoeningen, zoals infecties, auto-immuunziekten en maligniteit [2]. Externe factoren, waaronder verontreinigende stoffen, roken, voeding, temperatuur en vooral ultraviolette en infrarode straling hebben een grotere invloed op de verergering van ontstekingen en verouderingsfenotypes zoals rimpels, onregelmatige pigmentatie, droge huid en verminderde huid- en epidermale dikte [3]. Ultraviolette straling (UVR) wordt op natuurlijke wijze uitgezonden door de zon en kunstmatige bronnen en kan ernstige schade aan de huid veroorzaken, ook wel zonnebrand genoemd. De belangrijkste kunstmatige bronnen van UVR zijn kwikdamplampen, watergekoelde lampen en luchtgekoelde lampen die voornamelijk worden gebruikt voor diagnose- en behandelingsdoeleinden.woestijn hyacintChronische blootstelling aan UVR met een lagere dosering veroorzaakt zonnebrand en versnelt huidveroudering, ook wel fotoveroudering genoemd. UVR van zonlicht kan worden ingedeeld in drie typen op basis van hun golflengte: UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm) en UVC (100-280 nm)[4]. Onder hen worden bijna alle UVC en sommige UVB geabsorbeerd door de ozonlaag en hebben ze geen invloed op onze huid [5,6]. De rest van de UVB kan de huidepidermis binnendringen en erytheem (zonnebrand) veroorzaken, terwijl UVA de dermis kan binnendringen en voor ongeveer 98 procent verantwoordelijk is voor ernstige huidveroudering [7] (Figuur 1).

UVB dat door de epidermale cellen wordt geabsorbeerd, veroorzaakt DNA-schade, verhoogt oxidatieve stress en reactieve zuurstofsoorten (ROS) en leidt tot vroegtijdige veroudering [8,9]. UVA daarentegen heeft een hogere golflengte die indirecte DNA-schade kan veroorzaken, samen met afbraak van collageen en elastinevezels via oxidatieve stress-routes [4]. Al met al resulteert chronische blootstelling aan UVR in een toename van nicotinamide-adenine-dinucleotide-fosfaat (NADPH)-oxidase en genereert het ROS, dat ontstekingen, cytokinen, chemokinen en huidveroudering verhoogt [10]. Chronische en aanhoudende ontstekingen veroorzaakt door UVR kunnen de afweermechanismen van de huid verzwakken en collageen- en elastinevezels aantasten, en uiteindelijk leiden tot vroegtijdige veroudering. Het doel van deze review is om de ontstekingsmoleculen te bespreken die geassocieerd zijn met UVR-gemedieerde huidveroudering.flavonoïde extractiemethode pdfIn deze review richten we ons vooral op de effecten van UVR op epidermale keratinocyten en dermale fibroblasten in het huidverouderingsproces.

2. Ontstekingsreactie veroorzaakt door UVR

Het is algemeen bekend dat de acute reactie van de huid op UVR een ontsteking is, zoals erytheem en oedeem, en DNA- en mitochondriale schade veroorzaakt door ROS [11]. De belangrijkste ROS-soorten die bij dit proces betrokken zijn, zijn superoxide-radicaal-anion (O,-), hydroxylradicaal (OH), waterstofperoxide (H, O,) en singlet-zuurstofsoorten (O,) [12]. Er is gemeld dat blootstelling aan UVB(290-320 nm) een significante toename van de ROS-productie in humane epidermale keratinocyten (HaCaT)-cellen veroorzaakte, samen met een afname van de levensvatbaarheid van de cellen [13]. ROS is een bijproduct van het reguliere zuurstofmetabolisme en is betrokken bij veel fysiologische functies, zoals celsignalering, het mogelijk maken van afweermechanismen tegen pathogenen en celproliferatie. UVR-blootstelling aan de huid kan echter verhoogde hoeveelheden ROS produceren, wat een onbalans veroorzaakt tussen ROS-productie en antioxiderende verdedigingsmechanismen, wat resulteert in oxidatieve stress [10,14]. In een vicieuze cirkel kan deze oxidatieve stress de ROS-productie verhogen en zowel ontsteking als pro-inflammatoire cytokine-activering initiëren, zoals interleukine-2(IL-2), interleukine-6(IL{ {12}}), en tumornecrosefactor (TNF-), waarbij meerdere routes betrokken zijn, waaronder nucleaire factor kappa lichte ketenversterker van geactiveerd B(NF-kB), hypoxie-induceerbare factor 1-alfa(HIF{{17}) }a), nucleaire factor erytroïde 2-gerelateerde factor 2 (Nrf-2), en activator eiwit 1(AP-1)[15,16]. UVR-gerelateerde ontsteking wordt ook geassocieerd met klotho-deficiëntie. Klotho is een transmembraan-eiwit dat ook bekend staat als een anti-verouderingshormoon dat beschermt tegen verschillende stressoren [17]. Verschillende onderzoeken hebben bevestigd dat de functie van klotho wordt gemedieerd door de NF-kB-route. UV-straling veroorzaakte een afname van klotho-mRNA- en eiwitexpressie samen met verhoogde pro-inflammatoire cytokine-expressie, zoals interleukine-1 (IL-1 ), interleukine-6(IL-6 ) en TNF- in HaCaT-cellen. Bovendien verminderde klotho-overexpressie in menselijke keratinocyten de UV-geïnduceerde celbeschadiging en ontsteking door NF-kB nucleaire translocatie te remmen en verminderde het ook H2O2-geïnduceerde ontsteking door Toll-like Receptor 4-expressie te remmen [18,19]. Sirtuins, een nicotinamide-adenine-dinucleotide (NAD(plus))-afhankelijke histondeacetylase, krijgen ook aandacht vanwege hun vermogen om de levensduur te verlengen, omdat ze cellulaire veroudering kunnen vertragen en DNA-schadeherstel kunnen bevorderen. Het is aangetoond dat SIRT1, een lid van de Sirtuins-familie, een ontstekingsremmend effect heeft door de NF-kB-signalering te remmen. UVR kan ook chronische ontstekingen veroorzaken door de SIRT1-expressie in menselijke keratinocyten te downreguleren [20,21] (Figuur 2).

2.1.Belangrijke ontstekingsreacties in de epidermis bij blootstelling aan UV

De buitenste huidlaag is de opperhuid en deze is voortdurend aan het vernieuwen en differentiëren. Het werkt ook als een barrière tegen de buitenwereld en wordt het meest direct beïnvloed door de omgeving, voornamelijk UVR. De epidermis bestaat voornamelijk uit vier soorten cellen: voornamelijk keratinocyten (~ 90 procent), melanocyten, Langerhans-cellen en Merkel-cellen [22]. Keratinocyten vormen een waterbarrière door middel van het stratum corneum (SC), dat wordt gegenereerd in de epidermale basale laag, en de tight junctions vormen een barrière in het stratum granulosum [23]. Bijna alle UVB wordt geabsorbeerd door de SC, de buitenste laag van de epidermis. Verschillende artikelen hebben de effecten van UVR in de epidermis onderzocht [24-26]. De belangrijkste SC-schade veroorzaakt door UV-blootstelling omvat een ruwe en gedehydrateerde textuur, verminderde desquamatie en barrièrefunctie en schadelijke effecten op de celcohesie [27]. De chronische UV-bestraalde opperhuid wordt gekenmerkt door dunner worden van de opperhuid, fijne rimpels, droogheid en een verstoorde epidermale barrièrefunctie [26,28].flavonoïdenIn vitro-onderzoeken hebben een toename van de epidermale dikte aangetoond na UV-bestraling in menselijke monsters, terwijl in een klinische studie een geleidelijke afname van de epidermale dikte is gerapporteerd in gebieden die zijn blootgesteld aan minimaal zonlicht [29-32]. Deze discrepantie hangt af van de chroniciteit van de UV-blootstelling. Acute stimulatie met UV verbetert de proliferatie van keratinocyten door activering van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), terwijl chronische blootstelling aan zonlicht verouderingsprocessen versnelt, waardoor de opperhuid dunner wordt en de rete-ribbels afvlakken (Figuur 3). Aan de andere kant zijn delen van ouderen die niet aan de zon worden blootgesteld, vergelijkbaar met die van jongeren [33].

Het is aangetoond dat blootstelling aan UVB de epidermale barrièrefunctie bij mannelijke haarloze Balb/c-muizen op een dosisafhankelijke manier [34,35] verstoorde [34,35], en verstoring van de huidbarrière kan leiden tot acute ontstekingsreactie of verergering van chronische inflammatoire huidziekten, zoals als atopische dermatitis [36]. Transepidermaal waterverlies (TEWL) is algemeen bekend als een parameter voor het meten van verstoring van de huidbarrière en veel rapporten hebben bevestigd dat verschillende UV-doses een toename van TEWL in muizen- en menselijke monsters kunnen veroorzaken [37-40]. In de epidermis zijn verschillende ontstekingssignaleringsroutes verbonden met verschillende oppervlaktereceptoren, zoals de EGFR [41, transformerende groeifactorreceptoren (TGFR) [42, A43], toll-like receptoren (TLR's) [44], IL{{ 10}}-receptor en TNF-receptor (TNFR)[45-47]. De dominante bron van cytokinen in de epidermis zijn keratinocyten, en de belangrijkste cytokinen die door keratinocyten worden uitgescheiden na UVR-bestraling zijn interleukinen (IL-1, IL-3, IL-6, IL-8 , IL-33), koloniestimulerende factoren (GM-CSF, M-CSF, G-CSF), en transformerende groeifactor (TGF-), transformerende groeifactor (TGF-), TNF-c, hoog- mobiliteitsgroepbox1 (HMGB1) en van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF)[48-50]. UVR kan signalering direct activeren door ROS-productie of indirect door DNA- of mitochondriale schade en vervolgens ontstekingen veroorzaken. Eerdere onderzoeken met betrekking tot UVR-gemedieerde ontsteking zijn samengevat in Tabel 1.

EGFR-signalering speelt een belangrijke rol bij de proliferatie, differentiatie, celadhesie, migratie en overleving van keratinocyten. De rol van EGFR op de ontstekingsreactie op UVR is echter zeer complex. Eén rapport toonde aan dat met UV bestraalde muizen en keratinocyten die werden behandeld met EGFR-remmer onderdrukte ontstekingsreacties vertoonden, zoals verminderde infiltratie van immuuncellen en verlaagde niveaus van ontstekingscytokines (TNF-, IL-8, IL-1a, Cyclo-oxygenasen (COX2)) [77]. De resultaten toonden ook aan dat EGFR gedeeltelijk verantwoordelijk is voor de door p38 mitogeen geactiveerde proteïnekinase (MAPK) geactiveerde ontstekingsreactie [77]. Het is bekend dat p38 MAPK-signalering betrokken is bij de productie van verschillende pro-inflammatoire cytokines, wat leidt tot verschillende huidpathogenese, waaronder fotoveroudering. UV-geïnduceerde COX-2-expressie is meestal afhankelijk van de p38 MAPK-signaleringsroute [78] en reguleert de prostaglandine 2 (PGE2) -secretie, die belangrijke pro-inflammatoire cytokinen zijn die verantwoordelijk zijn voor infiltratie van immuuncellen, zwelling en oedeem [79] ].hesperidine gebruiktEnkele recente rapporten hebben echter aangetoond dat langdurige behandeling met EGFR-remmers kan leiden tot voortijdige fenotypes van huidveroudering door ROS-geïnduceerde oxidatieve stress of cellulaire senescentie veroorzaakt door stopzetting van de celcyclus [80]. Daarom is de rol van EGFR op UVR-gemedieerde huidveroudering zeer complex en moet nog worden opgehelderd. NF-kB is een van de belangrijkste mediatoren van cellulaire ontstekingsprocessen en het is algemeen bekend dat UV-straling de transcriptionele activiteit van NF-kB kan verhogen, wat resulteert in chronische ontstekingssignalen [81]. Menselijke keratinocyten bestraald met UV vertoonden verhoogde expressie van inflammatoire cytokines IL-1, IL-6, IL-8 en TNF- via de NF-kB-route [82,83]. TLR's worden tot expressie gebracht in epidermale keratinocyten en Langerhans-cellen en zijn cruciaal bij de identificatie van pathogenen en immuunresponsen. Er is aangetoond dat TLR's een belangrijke functie hebben bij UV-gemedieerde ontsteking via de stroomafwaartse signaalroute waarbij NF-kB betrokken is. In het bijzonder scheiden UV-beschadigde keratinocyten niet-coderend RNA uit dat TLR3 kan activeren en ontstekingsreacties kan induceren, zoals TNF- en I-6 [84]. De huidepidermis heeft de overheersende expressie van TNFR en TNF- kan verschillende ontstekingsroutes activeren via NF-kB en MAPK. Er is gemeld dat UV-straling zowel oplosbaar als TNF- van volledige lengte in epidermale keratinocyten significant verhoogde [85]. Hoewel de epidermis zich voortdurend vernieuwt en celapoptose een essentiële factor is voor de homeostase van de epidermis, is het ook belangrijk op te merken dat verminderde, voortijdige of overmatige apoptose kan leiden tot ontregeling van de epidermale homeostase en verouderingsfenotypes, zoals zonnebrandcellen, kan bevorderen.verloren rijk cistancheHet is bewezen dat TNF- apoptose van keratinocyten kan veroorzaken door de UV-geïnduceerde TNFR-1- of p55-receptorroute [86,87]. De expressie van TGF- is relatief lager in de menselijke epidermis, die meestal tot expressie wordt gebracht in epidermale basale lagen en verantwoordelijk is voor epitheliale homeostase, wondgenezing en ontstekingsremmende respons [88]. Chronische UV-straling kan de TGF- 2-synthese verminderen door de TGF-type II-receptor (TRII)-mRNA-expressie te verminderen [89,90].

Cistanche kan anti-aging

2.2.Belangrijke ontstekingsreacties in dermis bij blootstelling aan UV

De dermis bestaat voornamelijk uit collageen, elastische vezels, zenuwen, bloedvaten, haarzakjes en klieren, waarbij het belangrijkste bestanddeel van de dermis collageen is [91]. De belangrijkste celtypen in de dermis zijn fibroblasten, vasculaire gladde spiercellen, macrofagen, adipocyten, mestcellen, Schwann-cellen en folliculaire stamcellen [91,92]. Fibroblasten voorzien de dermis van een collageenrijke extracellulaire matrix (ECM) en de infiltratie van immuuncellen wordt onderhouden door bloedvaten en lymfevaten [93,94]. De fotoverouderde dermis wordt meestal gekenmerkt door de dunne dermis, verminderd collageengehalte, ongeorganiseerde en gefragmenteerde collageenvezels, degradatie van elastische vezels en ernstige dermale bindweefselbeschadiging, wat resulteert in de meest zichtbare tekenen van huidveroudering, zoals rimpelvorming, fragiele atrofische huid , vertraagde wondgenezing en verslapping [95]. Er zijn veel in-vivo- en in-vitro-onderzoeken die de effecten van UVR op de dermis hebben onderzocht (tabel 1).

Beschadigde collageenfibrillen en elastinevezels zijn de meest voor de hand liggende component van UVR-gemedieerde verouderde dermis, voornamelijk veroorzaakt door de matrixafbrekende metalloproteïnasen (MMP's) synthese via MAP-kinase-signalering [14]. MMP's zijn een familie van alomtegenwoordige endopeptidasen en nemen deel aan ontstekingsprocessen door de chemokine-activiteit te reguleren [96,97]. Er is gemeld dat MMP's verantwoordelijk zijn voor collageenafbraak, voornamelijk via collagenase-1 (MMP-1), stromelysine-1(MMP-3) ​​en gelatinase B (MMP{ {9}}), die collageen direct en volledig afbreken [98]. Eén rapport toonde verhoogde expressie aan van MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-11, MMP-17 en MMP -27 in een menselijke onderarm met foto's correleerde met verminderde expressie van type I procollageen [99]. Type I collageen is het meest voorkomende eiwit in de ECM, en collageenfibrillen worden gesynthetiseerd door de procollagenen (collageenvoorlopermoleculen) via een reeks reacties [100]. Een ander rapport toonde aan dat de MMP-1-expressie verhoogd was in de menselijke met UV bestraalde huid, samen met de afbraak van collageen [101]. UVR kan ook collageenafbraak initiëren door de procollageensynthese te verminderen, en er is gemeld dat UVR de procollageensynthese kan verminderen door de TGF-/Smad-signaleringsroute te verlagen [102]. TGF- initieert signalering door binding met celoppervlakreceptoren (TGF-type I- en type II-receptoren), en vervolgens transcriptie van TGF- --geassocieerde genen door het Smad2/Smad3-complex te fosforyleren. Er is gerapporteerd dat TGF- promotoractiviteit van het Type I collageengen (COL1A2) kan activeren via de Smad-signaleringsroute [103]. Eén rapport toonde aan dat UV-straling de Smad2/Smad3 nucleaire translocatie remt, resulterend in verminderde TGF-type II-receptortranscriptie en eiwitsynthese en procollageen type I-expressie in haarloze muizen en in menselijke dermale fibroblasten [76,102,104] (Figuur 4).

Verschillende stressoren, waaronder UV-straling, kunnen de reactie op DNA-schade activeren die het stoppen van de celcyclus kan initiëren via de p53/p21-route waarbij de P38/MAPK-cascade en de NF-kB [105]-route betrokken zijn. Er is aangetoond dat de aan UV-straling blootgestelde menselijke huid een significant hoge accumulatie van verouderde cellen heeft [106]. Accumulatie van senescente fibroblasten kan huidveroudering versnellen door senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP) factoren uit te scheiden, waaronder IL-1a, IL-1 , IL-6, IL-8, en MMP's.SASP-factoren die worden uitgescheiden door senescente fibroblasten zijn verantwoordelijk voor zowel chronische ontsteking als ECM-degradatie, wat resulteert in fotoveroudering [107]. Figuur 5 legt de belangrijkste signaalroutes uit die betrokken zijn bij UV-gemedieerde fotoveroudering.

3. Conclusies

Deze review vatte de associatie samen tussen de ontstekingsmoleculen en huidveroudering gemedieerd door UVR. Natuurlijke veroudering kan worden versneld door externe factoren, voornamelijk UVR, die directe schade aan het DNA veroorzaken of indirect door radicalen te produceren. In de huid zijn epidermale keratinocyten de belangrijkste bron van cytokineproductie en dermale fibroblasten de belangrijkste bron van MMP's, en er is aangetoond dat DNA-schade leidt tot het vrijkomen van ontstekingsmoleculen uit epidermale keratinocyten (IL-1, IL{ {1}}, IL-6, IL-8, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, TGF-, TGF-, TNF- en PDGF) en van dermale fibroblasten (MMP{ {10}}, MMP-2, MMP-3, MMP-9, MMP-11, MMP-17 en MMP-27) [48 ]. Chronische ontsteking kan veroudering verergeren en resulteren in de afscheiding van SASP-factoren in dermale fibroblasten en melanocyten [108,109]. Chronische SASP-factorsecretie is verantwoordelijk voor veel leeftijdsgerelateerde pathologieën, bijvoorbeeld atherosclerose, diabetes type 2, obesitas, hart- en vaatziekten, sarcopenie, neurodegeneratieve ziekten en de ziekte van Alzheimer [110-113]. Aangezien is vastgesteld dat ontstekingsreacties na blootstelling aan UV het verouderingsproces kunnen versnellen, evenals leeftijdsgerelateerde pathofysiologie, moeten nieuwe benaderingen worden ontwikkeld die zich richten op deze ontstekingsmoleculen.

Dit artikel is afkomstig uit Int. J. Mol. Wetenschap. 2021, 22, 3974. https://doi.org/10.3390/ijms22083974 https://www.mdpi.com/journal/ijms