Inzicht in SARS-CoV-2 Omicron-variant Immuunontsnappingsmogelijkheid en variantonafhankelijke potentiële therapeutische mogelijkheden Deel 2

4. Mechanismen van immuunresponsen opgewekt door het COVID-19-vaccin

Er zijn verschillende vaccins ontwikkeld en toegediend voor profylactische en therapeutische doeleinden tegen SARS-CoV-2-infecties. Vier vaccins zijn goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drugs Administration (FDA) voor gebruik in noodgevallen, waaronder BNT162b2 geproduceerd door Pfizer-BioNTech, mRNA1273 door Moderna en Ad26.COV2.S door Johnson & Johnson (J & J) en ChAdOx1 door AstraZeneca [70,71,72,73,74,75,76]. Er zijn ook andere vaccins in gebruik en er zijn er nog veel meer in ontwikkeling. In klinische onderzoeken is gebleken dat de meeste vaccins de immuniteit versterken en, nog belangrijker, COVID-infecties, ziekenhuisopnames en sterfgevallen verminderen [70,71,72, 73].

Deze vaccins gebruiken mRNA van S-proteïne als sjabloon voor het SARS-CoV-2-virus. Pfizer en Moderna gebruiken beide lipide nanodeeltjes (LNP's) [77,78], en J & J en AstraZeneca gebruikten adenovirussen [75,79,80] als een krachtig en veelzijdig toedieningsvehikel. Extracellulair mRNA wordt gemakkelijk verteerd door RNase in weefsels, daarom zijn naakte RNA-vaccins niet succesvol [81]. Het adenovirus heeft dubbelstrengs DNA dat wordt getranscribeerd in mRNA en uiteindelijk wordt vertaald in een eiwit. Het actieve bestanddeel van alle vaccins is mRNA. De vaccins J&J en AstraZeneca starten een stap eerder dan Pfizer en Moderna. Het einddoel is echter hetzelfde om S-eiwit te maken. Omdat de specifieke mechanismen van vaccin-geïnduceerde immuunresponsen tegen COVID-19 momenteel onvolledig worden begrepen, heb ik algemene mechanismen beschreven van vaccin-geïnduceerde immuniteit tegen virale infecties, die mogelijk ook van toepassing zijn op SARS-CoV{15}}-infectie . Een schematisch diagram dat een overzicht geeft van de immuunrespons van het vaccin wordt weergegeven in Fig. 1.

De relatie tussen mRNA en immuniteit betreft de rol van mRNA in het immuunsysteem. Tijdens een immuunrespons produceren immuuncellen een verscheidenheid aan signaalmoleculen en eiwitten, waaronder veel soorten mRNA. mRNA speelt een belangrijke regulerende rol in de immuunrespons, het kan de genexpressie van cellen reguleren, waardoor het de voortgang en uitkomst van de immuunrespons beïnvloedt.

In het bijzonder kan mRNA op verschillende manieren betrokken zijn bij het reguleren van de immuunrespons, zoals:

1. mRNA dat codeert voor signaalmoleculen: Immuuncellen kunnen via mRNA een verscheidenheid aan signaalmoleculen synthetiseren, zoals cytokines en chemokinen, die de activiteiten van andere immuuncellen kunnen beïnvloeden, waardoor immuunresponsen worden bevorderd of geremd.

2. Transcriptionele regulatie: mRNA kan ook het niveau van cellulaire genexpressie beïnvloeden door transcriptionele regulatie, waardoor de immuunrespons wordt beïnvloed. Bepaalde mRNA's reguleren bijvoorbeeld de antivirale respons van immuuncellen.

3. Translatieregulatie: Het transcriptie- en translatieproces van mRNA kan ook worden gereguleerd door immuuncellen. In immuuncellen kunnen bijvoorbeeld specifieke mRNA's selectief worden vertaald in eiwitten, waardoor de progressie van de immuunrespons wordt gecontroleerd.

Samenvattend speelt mRNA een belangrijke regulerende rol in het immuunsysteem en kan het de voortgang en het resultaat van de immuunrespons beïnvloeden, waardoor het vermogen van het lichaam om ziekteverwekkers te weerstaan, wordt aangetast. Daarom zal het bestuderen van het regulerende mechanisme van mRNA en zijn functie in immuniteit helpen om het werkingsprincipe van het immuunsysteem te begrijpen en nieuwe ideeën op te doen voor de behandeling en preventie van ziekten. Vanuit dit oogpunt moeten we aandacht besteden aan het verbeteren van onze immuniteit. Cistanche kan de immuniteit aanzienlijk verbeteren. Cistanche is rijk aan een verscheidenheid aan antioxidanten, zoals vitamine C, carotenoïden, enz. Deze ingrediënten kunnen vrije radicalen wegvangen en oxidatie verminderen. Stress, verbeter de weerstand van het immuunsysteem.

Klik op cistanche deserticola-supplement

COVID{0}}-vaccins worden intramusculair toegediend in de deltaspier voor minimale bijwerkingen en de meeste immunogene reacties [82,83,84]. De deltaspier bevat veel cellen, zoals spiercellen, fibroblasten, immuuncellen (meestal dendritische cellen, DC's en macrofagen) en natuurlijke killercellen (NK-cellen) (fig. 1A). In de J & J- en AstraZeneca-vaccins bindt het adenovirus zich aan het oppervlak van de gastheercel en wordt vervolgens geïnternaliseerd in een endosoom dat de virale schil splitst en het DNA vrijgeeft. Dit DNA komt de kern binnen en wordt getranscribeerd in mRNA.

Dit mRNA verlaat vervolgens de kern naar het cytoplasma. Net als bij op adenovirus gebaseerde vaccins, bindt het in LNP's gewikkelde mRNA zich aan het celoppervlak en wordt het geïnternaliseerd, waarna het LNP-omhulsel wordt afgebroken en het mRNA vrijkomt in het cytoplasma (Fig. 1B). Vrij mRNA in het cytoplasma bindt zich aan het ribosoom, een kleine machine die genetisch materiaal oppikt en het eiwit synthetiseert dat in het genetische materiaal is gecodeerd. Een zoogdiercel kan ongeveer 10 miljoen ribosomen bevatten en besteedt tot 60 procent van zijn energie aan het maken van één eiwit, en er worden 80 verschillende soorten eiwitten gesynthetiseerd [85]. In het geval van COVID-19-vaccins produceert het het S-eiwit. Na het synthetiseren van S-eiwitten laten cellen ze niet los, zoals de hormoonafscheidende cellen. In de cel worden S-eiwitten naar een andere kleine cellulaire machine gevoerd, het proteasoom genaamd, die ze in kleinere stukjes afbreekt. De kleine stukjes S-eiwitten zijn geladen op speciale eiwitten die belangrijke histocompatibiliteitscomplexen worden genoemd. Er zijn twee soorten MHC, zoals MHC I en MHC II.

Hoewel MHC I door alle cellen tot expressie wordt gebracht, is de expressie van MHC II voornamelijk beperkt tot DC's en macrofagen [86,87,88]. Deze cellen nemen een vreemd antigeen op en presenteren het op hun oppervlak en interageren vervolgens met andere immuuncellen, ook wel 'professionele' antigeenpresenterende cellen (APC's) genoemd. De kleine stukjes S-eiwitten worden naar het endoplasmatisch reticulum (ER) getransporteerd via een kanaal dat transporter-geassocieerde antigeenverwerking (TAP) wordt genoemd, waar ze worden geladen op ontluikende MHC I. Het met MHC I geladen S-eiwit gaat naar het celmembraan en wordt gecontroleerd op het celoppervlak gepresenteerd (fig. 1B). Zodra ze op het celoppervlak zijn gepresenteerd, herkennen cytotoxische T-cellen (CD8 plus) het MHC I-complex en binden zich eraan. Na binding aan het MHC I-complex via T-celreceptor (TCR) en CD8-eiwit, wordt de T-cel geactiveerd (Fig. 1C). In de aanwezigheid van IL2 scheiden CD8-plus-cellen perforines en granzymen af, waardoor apoptose en afbraak van spiercellen wordt veroorzaakt. Wanneer de cel afbreekt, komen S-eiwitten en sommige mRNA's vrij uit de cellen. S-eiwitten en mRNA worden onmiddellijk gefagocyteerd door APC's, met name macrofagen en DC's. Na fagocytose vormen macrofagen een blaasje rond het S-eiwit dat een fagosoom wordt genoemd. Het fagosoom is geassocieerd met het lysosoom dat gevuld is met bleekzuur dat S-eiwit afbreekt. Opnieuw afgebroken, worden de S-eiwitten geladen in het ER dat de MHC II vormt. Het MHC II-S-eiwitcomplex komt uit het ER en gaat naar het fagolysosoom waar S-eiwitten in kleine stukjes worden afgebroken. De MHC II- en S-eiwitcomplexen bewegen naar het celoppervlak en worden op een gereguleerde manier weergegeven (figuur 1D). Nu verbindt het complex in immuuncellen (macrofaag) zich met naïeve T-cellen of T-helpercellen (CD4 plus) om activering te induceren. De geactiveerde naïeve T-cellen worden omgezet in de T-helper 1 (Th1)-cel of de Th2-cel (Fig. 1E).

De beslissers van de Th1- en Th2-routes zijn echter nog onbekend. Er zijn verschillende hypothesen om de paden te postuleren. De PAMP- en cytokine-milieuhypothesen omvatten welk type receptor bindt aan het pathogeen/antigeen om te bepalen welk type immuunrespons zal optreden. Gegeven dat activering van aangeboren immuuncellen, met name macrofagen en DC's, plaatsvindt via pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP's). De PAMP wordt direct herkend door de gastheerpatroonherkenningsreceptoren (PRR's) en tolachtige receptoren (TLR's). Als TLR's binden aan pathogenen, zullen macrofagen/DC's proberen de Th1-route te triggeren. Aan de andere kant, als PRR's betrokken zijn bij binding aan pathogenen, kan de Th2-route worden geactiveerd [89,90]. Bovendien wordt de besluitvorming ook beïnvloed door weefselfactoren. Natuurlijk, wanneer een ziekteverwekker aanwezig is, zal het weefsel beschadigd raken en zal lokale ontsteking beginnen, en lokale cytokinen, chemokinen worden vrijgegeven door het ontstekingsproces, zoals maar niet beperkt tot IL's, TNF's en hitteschok-eiwitten. De naïeve T-cellen weten niet of ze de Th1- of de Th2-route moeten zijn.

Wanneer macrofaag is verbonden met de naïeve T-cellen, moet er co-stimulatie zijn, afhankelijk van het type T-celreceptoren (TCR en PRR) of beschikbare cytokinen en chemokinen. Deze verbindende cellen, macrofagen of DC's zullen beslissen welke cytokines vervolgens de route zullen beïnvloeden [90]. Als op dat moment bijvoorbeeld IL12 in de omgeving wordt vrijgegeven, gaat de naïeve T-cel de Th1-route in en als IL4 wordt vrijgegeven, gaat de naïeve T-cel de Th2-route in. Er is nog een theorie die de drempelhypothese wordt genoemd. Dit is belangrijk omdat de route wordt geselecteerd door de vaccindosis of een lading pathogenen die aanwezig zijn in deze interactie van macrofagen met naïeve T-cellen. Het bepaalt ook waarom de immuunrespons van een persoon humoraal versus celgemedieerde immuniteit is [90,91]. Deze hypothese zei dat als het antigeen minder is, er meestal geen reactie is. Als de hoeveelheid antigeen of de belasting van pathogenen tussenliggend is, wordt de Th2-route genomen, wat een humorale immuniteitsroute is. Als de pathogeen/antigeenbelasting te hoog is, wordt de Th1-route geselecteerd, een celgemedieerde immuniteitsroute. Het zou kunnen afhangen van de dosis van het vaccin/de ziekteverwekker om te beslissen wat voor soort immuunrespons actief zal worden.

In aanwezigheid van IL 4 en IL 5 activeert de Th2-cel B-cellen om plasmacellen om te zetten die antigeenspecifieke antilichamen produceren en uitscheiden. De antilichamen reizen overal in het bloed rond en neutraliseren de specifieke ziekteverwekker en zorgen zo voor een humorale immuunrespons. En in de aanwezigheid van IL2 en IL21 activeert de Th1-cel cytotoxische T-cellen om perforines en granzymen uit te scheiden die de geïnfecteerde cellen direct doden en zo de celgemedieerde immuunrespons geven (Fig. 1E). Beide routes produceren ook gespecialiseerde langlevende cellen, geheugen-B- en T-cellen genoemd, voor toekomstige bescherming.

Een verminderde humorale immuunrespons tegen de Omicron-variant is gemeld in onderzoeken met plasmaspecimens van personen met twee doses COVID{0}} mRNA-vaccins [92] en patiënten met een eerdere SARS-CoV-2-infectie [93] . Dit betekent niet dat het ook T-cel-gemedieerde immuniteit onderdrukt. Van deze vaccins is gemeld dat ze een robuuste T-cel-gemedieerde immuunrespons opwekken die bijdraagt ​​aan een aanzienlijke bescherming tegen ziekenhuisopname of overlijden [60,94,95,96] en het speelt waarschijnlijk een centrale rol bij de beheersing van SARS-CoV{{ 13}} infectie, inclusief omicron, maar hun belang is tot nu toe relatief onderschat. Evenzo heeft aangeboren immuniteit een snel en breed spectrum van activiteit die ook een belangrijke rol speelt bij het voorkomen van morbiditeit, ziekenhuisopname en zelfs overlijden van patiënten. Vaccins zijn op veel eindpunten te bekijken, ze kunnen natuurlijk infecties, overdracht, ziekenhuisopnames en overlijden tot op zekere hoogte voorkomen en niets is 100 procent.

5. Kan Omicron ontsnappen aan de immuniteit die wordt gegenereerd door vaccins of eerdere infecties?

Met de opkomst van nieuwe varianten van SARS-CoV-2 als gevolg van de mutatie, kunnen antilichamen die door bestaande vaccins worden gegenereerd, het vermogen verliezen om verschillende varianten te neutraliseren (148,149). Een belangrijke vraag is nu in hoeverre mutaties in omicron-varianten de immuniteit tegen vaccins en/of eerdere infecties omzeilen? Het eerdere bewijs voor de immuunontsnapping, de genetische sequentie van SARSCoV-2 was ongeveer 50 procent en 79 procent anders dan zijn neven, respectievelijk Middle East Respiratory Syndrome coronavirus (MERS-CoV) en SARSCoV [97]. Een verandering van 50 bps in Omicron betekent dat 0,167 procent van de genetische sequentie verschilt van hun voorouder, een procentuele verandering die te klein is om immuniteit te omzeilen. Een andere bewijslijn is dat mazelen- en poliovirussen hoge mutatiesnelheden hebben, wat aantoont dat 95 procent van de mensen nog steeds antilichamen heeft die deze virussen heel goed neutraliseren met vaccinatie [98,99]. Het mazelenvaccin bestaat al 70 jaar en het poliovirusvaccin al een decennium.

Zoals hierboven vermeld, is het S-eiwit, de bemiddelaar van de binnenkomst van de gastheercel en het belangrijkste doelwit van neutraliserende antilichamen, gebruikt als het enige immunogeen om vaccins te produceren [15,16,22] en het S-eiwit van Omicron bevat 32 mutaties vergeleken met tot wildtype, de helft daarvan is in RBD (figuur 2B en tabel 1). Aangezien de meeste mutaties weinig of geen effect hebben op het gedrag van virussen. Afhankelijk van waar mutaties zich in het virusgenoom bevinden, kunnen ze echter het virusgedrag beïnvloeden, zoals infectiviteit en virulentie. De volledige sequentie van het wildtype SARS-CoV-2 S-eiwit bevat 1273 aminozuren, 1271 in de Delta en 1270 in de Omicron, en wordt gecodeerd door 3831 bps [100,101]. Een deel van het S-eiwit dat wordt blootgesteld aan een antilichaam waaraan het antilichaam bindt, wordt een epitoop genoemd. De 1270 aminozuren vormen een eiwit met een driedimensionale (3D) structuur, S-eiwit in Omicron, en hebben verschillende epitopen erop (fig. 2).

Uit deze 3D-structuur van het S-eiwit kunnen we ons voorstellen dat niet elk afzonderlijk epitoop van dit eiwit beschikbaar zal zijn voor antilichaambinding. Het is redelijk om aan te nemen dat sommige epitopen zich zullen vouwen en naar binnen zullen bewegen, zodat minder aantallen naar buiten zullen worden blootgesteld voor antilichaambinding. In het algemeen worden ongeveer zes tot negen aminozuren gecombineerd om een ​​epitoop te vormen dat kan worden herkend en gebonden door een antilichaam. Gegeven dat het S-eiwit van de Omicron 1270 aminozuren heeft als we ze door 6 delen, zou dat lineair 211 epitopen opleveren. Het is bekend dat epitopen, vooral op B-cellen en T-cellen, lineair en conformationeel zijn, maar hun exacte verhoudingen zijn nog niet bekend [102]. Wanneer een virus of een vaccin ons lichaam binnendringt, produceert het immuunsysteem verschillende soorten antilichamen die zich binden aan verschillende epitopen. De antilichamen kunnen worden geclassificeerd in klasse 1, klasse 2 en klasse 3, waarbij ze zich richten op een iets andere plaats van het S-eiwit en vervolgens SARS-CoV neutraliseren-2.

Een mutatie genaamd E484K verandert bijvoorbeeld de vorm van de plaats die antilichamen van klasse 2 identificeren, waardoor ze minder krachtig worden. Omicron herbergt E484A-mutatie op deze site en soortgelijke veranderingen in de sites voor de andere twee klassen antilichamen (Tabel 1). Tweeëndertig (32) bps van het Omicron S-eiwit zijn veranderd, niet elke afzonderlijke bp-verandering zal elk afzonderlijk relevant antilichaam mislukken. Sommige veranderingen zijn geruisloos, zelfs elektrochemische, elektromagnetische, fenotypische of vormveranderingen, niets gebeurt en blijft hetzelfde. Het punt is dat we een verandering van 32 bps hebben tussen 200/300 epitopen, deze veranderingen van 32 bps kunnen ongeveer 5-8 epitopen veroorzaken. Sommige zullen elkaar overlappen. Maar in grote 3D-beelden zullen veel epitopen worden gevonden. Bovendien, als iemand een eerdere infectie had gehad, zou hij niet alleen epitopen hebben voor het S-eiwit, maar hij zou ook antilichamen hebben tegen andere oppervlakte-eiwitten, waaronder membraan (M), envelop (E), nucleocapside (N) eiwitten en zelfs niet-functionele eiwitten. Er zijn veel meer epitopen beschikbaar waarmee hun antilichamen hebben geprobeerd te binden. Daarom, als het virus enkele mutaties heeft die niet aan de immuniteit kunnen ontsnappen, zal het aan een klein deel van het immuunsysteem ontsnappen.

Tabel 3 laat zien dat de werkzaamheid/effectiviteit van het vaccin lager was voor de Omicron-variant dan voor de Delta met alle tijdsintervallen na primaire kuren en boostervaccinatie. Om precies te zijn: 14–28 dagen na de boosterdosis daalt de werkzaamheid van het mRNA-vaccin tegen Omicron van 93 procent naar 74 procent, maar het vaccin kan nog steeds het risico op ziekenhuisopname en overlijden door Omicron-geassocieerde COVID verminderen-19 [103, 104,105 ]. In een recente studie, Nielsen et al. [106] verzamelde gegevens uit Deense landelijke bronnen en bepaalde de vaccineffectiviteit (VE) van de primaire COVID{12}}-vaccinatiereeks tegen SARS-CoV-2 herinfectie, COVID-19 ziekenhuisopname en sterfte. Dit onderzoek toonde aan dat vaccins nog steeds effectief zijn tegen herinfectie met SARS-CoV-2 tijdens perioden met SARS-CoV-2-varianten Alpha, Delta en Omicron, variërend van 71 procent, 94 procent en 60 procent -62 procent, respectievelijk, en duurt tot 9 maanden. Deze resultaten komen overeen met een onderzoek uit Qatar dat een VE van 55,1 procent liet zien tegen herinfectie met Omicron na twee doses van een COVID{30}} mRNA-vaccin en 77,3 procent na drie doses [107.108].

Bovendien toonden verschillende onderzoeken naar humorale immuniteit tegen Omicron aan dat de verhoogde niveaus van neutraliserende antilichamen als gevolg van boosterdosis of een combinatie van natuurlijke infecties, zodat neutralisatie van antilichamen tegen Omicron in deze groepen min of meer gelijk is aan de neutralisatie die wordt waargenomen tegen de Delta-variant in degenen die een boostervaccinatie hebben ondergaan [53,109,110,111,112,113]. Bovendien is onlangs aangetoond dat BNT162b2 en mRNA-1273 Omicron en eerdere varianten neutraliseren met significant verhoogde kruisreactieve breed-neutraliserende antilichamen 9-12 dagen na de tweede dosis [114]. Matige niveaus van neutraliserende antilichamen kunnen individuen beschermen tegen ernstige ziekten, daarom proberen onderzoekers altijd niveaus van antilichamen te extrapoleren om de effectiviteit van het vaccin te bepalen. De antilichaamniveaus varieerden echter nogal tussen COVID{14}}-patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen [115]. We weten dat de overgrote meerderheid van de patiënten met succes COVID{16}}-infecties kan bestrijden, zelfs met zeer lage antilichaamniveaus. Dit punt wijst natuurlijk op andere aspecten van het immuunsysteem, met name T-cel-gemedieerde immuniteit. BioNTech en Pfizer beweerden dat twee doses van het vaccin nog steeds bescherming zouden moeten bieden tegen ernstige ziekten, omdat de overgrote meerderheid van de oppervlaktestructuren van het Omicron S-eiwit waarop T-cellen zich richten, die meestal verschijnen na vaccinatie, niet worden beïnvloed door mutaties in het Omicron [116 ].

Een recent op bio-informatica gebaseerd onderzoek naar de T-celepitopen van Omicron toonde aan dat de meeste van de voorspelde Omicron S-eiwit T-celepitopen niet gemuteerd zijn in deze variant, wat suggereert dat de bestaande T-celimmuniteit van Omicron door vaccinatie of natuurlijke infectie niet wordt aangetast [117] . Bovendien hebben verschillende recente onderzoeken aangetoond dat T-celimmuniteit nog steeds bescherming biedt tegen de Omicron-variant die wordt opgewekt door vaccinatie of natuurlijke infectie [114,117,118,119,120]. Uit een recente meta-analyse van gegevens van 14.826.0342 deelnemers aan 13 onderzoeken bleek dat het COVID{13}}-vaccin infecties door de Omicron-variant effectief vermindert [121]. Het meest opvallend is dat de niet-gevaccineerden een vijf-acht keer hogere kans hebben om in het ziekenhuis te worden opgenomen en vijf keer meer kans om opnieuw besmet te raken met Omicron in vergelijking met degenen die primair zijn gevaccineerd [95,122], het is opmerkelijk dat pre- bestaande immuniteit, inclusief humorale, celgemedieerde en aangeboren immuniteit, veroorzaakt door vaccins of eerdere infecties, is nog steeds een sterke verdediging tegen Omicron-gerelateerde COVID-19. Natuurlijk kunnen we dit niet 100 procent zeggen, maar het lijkt opmerkelijk beschermend.

6. Variant onafhankelijke therapieën

Hoewel vaccins een grote rol spelen bij het voorkomen van de verspreiding van COVID-19 en het terugdringen van ziekenhuisopnames en sterfte, kunnen patiënten met immuungecompromitteerde en onderliggende comorbiditeiten niet worden beschermd door vaccinatie alleen. Bovendien hebben vaccins een zekere mate van variantafhankelijke activiteit, wat wijst op nieuwe uitdagingen bij het voorkomen en beheersen van Omicron en/of opkomende nieuwe variant-geassocieerde COVID-19 [123]. Daarom is het, naast vaccins, essentieel om potentiële therapieën te identificeren die gericht zijn op de pathofysiologie die onafhankelijk werkt van de genetica van SARS-CoV-2 en zijn varianten. Hieronder heb ik verschillende geneesmiddelen opgesomd die krachtige antivirale, antioxiderende en anti-cytokine-activiteit hebben.

6.1. Remdesivir

Remdesivir is een antiviraal geneesmiddel met een breed spectrum dat werkt tegen verschillende RNA-virussen, zoals Coronaviridae, Paramyxoviridae en Filoviridae [124,125,126,127,128]. Het is oorspronkelijk ontwikkeld om infecties door ebola en aanverwante virussen te bestrijden [124]. Remdesivir is een prodrug van de adenosine-analoog, die door de gastheer wordt omgezet in actieve metabolieten, GS-44152, nucleosidetrifosfaat (NTP) [129]. Het NTP concurreert met adenosinetrifosfaat (ATP) voor opname in de ontluikende RNA-streng [130] (Fig. 3). Als een nucleoside-analoog sluit herlevering de virale replicatie af door te werken als een 'valse bouwsteen' die disfunctioneel is en dus de replicatie/transcriptie beëindigt (fig. 3). In een in vitro studie, Wang et al. [131] onthulde dat herlevering zeer effectief is tegen SARS-CoV-2-infecties in menselijke respiratoire epitheelcellen. Op basis van bestaande gegevens uit in-vitro-onderzoeken [131] zijn meerdere gerandomiseerde klinische onderzoeken (RCT's) op meerdere locaties uitgevoerd met remdesivir bij in het ziekenhuis opgenomen volwassen COVID-19-patiënten [132,133]. RCT's zijn de gouden standaard voor de beoordeling van potentiële therapeutische werkzaamheid. Een RCT van remdesivir toonde aan dat zowel een 10-dagkuur als een 5-dagkuur de hersteltijd verkortte bij patiënten die met COVID in het ziekenhuis waren opgenomen-19 [133].

Een andere dubbelblinde RCT van een 3-daagse kuur met remdesivir had een acceptabel veiligheidsprofiel en resulteerde in een 87 procent lager risico op ziekenhuisopname of overlijden dan een placebo binnen 7 dagen na het optreden van symptomen [134]. Op basis van de gegevens van de RCT's is Remdesivir (VeklurR) voor het eerst goedgekeurd door de Amerikaanse FDA als eerste antivirale geneesmiddel voor de behandeling van patiënten met milde tot matige COVID{5}}symptomen en vormt een populatie met een hoog risico voor progressie naar ernstige COVID-19, inclusief ziekenhuisopname of overlijden die 12 jaar of ouder zijn [135]. Maar het medicijn moet intraveneus worden toegediend, wat de bruikbaarheid ervan drastisch beperkt, vooral in gebieden waar infuusklinieken mogelijk niet direct beschikbaar zijn. Bovendien vond de solidariteitsproef van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) niet zo'n voordeel [136]. Deze benadrukken de noodzaak om op zoek te gaan naar nieuwe antivirale middelen.

6.2. Molnupiravir

Molnupiravir is een antiviraal geneesmiddel dat onlangs is bewezen in gerandomiseerde placebogecontroleerde klinische onderzoeken voor de behandeling van COVID{1}}-patiënten [137]). Molnupiravir is een nucleoside-analoog die de frequentie van virale RNA-mutatie door RNA-afhankelijke RNA-polymerase (RdRp) verhoogt en verschillende virale replicatie remt, waaronder SARS-CoV-2 in diermodellen en mensen [138,139,140, ​​141,142,143]. Wanneer molnupiravir de cel binnenkomt, wordt het omgezet in zijn actieve vorm, -dN4 -deoxycytidinetrifosfaat (M). De M kan door het SARS-CoV-2-virus RdRp worden gebruikt als substraat in plaats van cytidinetrifosfaat of uridinetrifosfaat. De RdRp is een extreem belangrijk enzym voor de replicatie van SARS-CoV-2-virussen. Het M-bevattende RNA kan als een sjabloon worden gebruikt en leidt vervolgens tot gemuteerde RNA-producten, die de replicatie van intacte nieuwe virussen niet ondersteunen (Fig. 3) [140], zoals voorspeld door het 'error catastrophe'-model [138, 144, 145] . Aangezien het werkingsmechanisme van Molnupiravir onafhankelijk is van mutaties in het spike-eiwit, wordt verwacht dat het werkt tegen Omicron.

Molnupiravir had inderdaad een vergelijkbare werkzaamheid tegen de Alpha, Beta, Gamma, Delta en Omicron in vitro studie van VeroE{{0}}GFP-cellen hoewel er nog geen klinische studies zijn die de effectiviteit van Molnupiravir bij geïnfecteerde mensen aangeven met Omicron [146]. Er werd een dubbelblinde RCT uitgevoerd bij niet-gehospitaliseerde volwassenen die dagelijks 800 mg orale covid-19-medicatie kregen gedurende een 5-daagse kuur vóór de Omicron-golf (mei 2021 tot november 2021). In de analyse van 1433 deelnemers was het percentage deelnemers dat in het ziekenhuis werd opgenomen of stierf tot en met dag 29 significant lager: 6,8 procent (48 van 709) in de interventiegroep vergeleken met 9,7 procent (68 van 699) in de placebogroep (RR, − 3,1 procent; 95 procent BI, − 5,9 tot − 0,1) [137] (Tabel 4). In een ander onderzoek is gevonden dat Molnupiravir het risico op ziekenhuisopname of overlijden met 50 procent vermindert bij volwassen patiënten die niet in het ziekenhuis zijn opgenomen [147]. Op basis van de gegevens is molnupiravir door de FDA geautoriseerd voor gebruik in noodgevallen voor de behandeling van milde tot matige COVID-19 bij volwassenen met positieve resultaten van directe SARS-CoV-2-testen die een hoog risico lopen voor progressie naar ernstige COVID-19 inclusief ziekenhuisopnames en overlijden.

6.3. Paxlovid™

Paxlovid™ is een combinatieproduct dat nirmatrelvir [PF-07321332] en ritonavir bevat. Het nirmatrelvir is een hoofdproteaseremmer van SARS-CoV-2 (Mpro-, 3CLpro- of nsp5-proteaseremmer), een sleutelenzym dat virussen nodig hebben om zich in het menselijk lichaam te vermenigvuldigen [148]. Remming van SARS-CoV-2 Mpro zorgt ervoor dat het virus niet in staat is om polyproteïneprecursoren te verwerken, waardoor virale replicatie wordt voorkomen (Fig. 3). Kort gezegd, wanneer het virus zich via ACE2-receptoren aan de cellen hecht, geeft het zijn virale RNA vrij in het celcytoplasma. Ribosomen in het RNA produceren polyproteïneketens. De lange eiwitketens worden door enzymen, proteasen genaamd, gesplitst in kleinere virale eiwitten. Het virale eiwit vormt een complex dat vervolgens leidt tot RNA-replicatie, en uiteindelijk vindt de assemblage en afgifte van een nieuw virus plaats om het proces te voltooien. Omdat nirmatrelvir in Paxlovid™ het belangrijkste protease, 3CL, blokkeert en de afbraak van het polyproteïne in kleinere segmenten voorkomt.

Dit voorkomt uiteindelijk RNA-replicatie en stopt verdere virale productie. Ritonavir is een CYP3A-remmer die is opgenomen om de plasmaconcentraties van nirmatrelvir te verhogen. Vroeger werden hogere doses ritonavir gebruikt als hiv-proteaseremmer [149]. Een recent in vitro onderzoek suggereert dat Mpro-mutanten van SARS-CoV-2-varianten vatbaar blijven voor nirmatrelvir. Ze identificeerden de meest voorkomende Mpro-varianten, waaronder G15S, T21I, L89F, K9{18}}R, P132H en L205V in verschillende SARS-CoV-2-stammen, waaronder Beta, Lambda en Omicron, en uit biochemische tests bleek dat nirmatrelvir heeft veelbelovende potentie tegen alle varianten, wat aangeeft dat Paxlovid™ mogelijk effectief is tegen de Omicron-variant [150]. In een dubbelblinde, placebogecontroleerde fase II/III-studie, uitgevoerd door Pfizer Inc., bleek Paxlovid™ het risico op ziekenhuisopname en overlijden met 89 procent te verminderen wanneer het binnen 3 dagen na het begin van de symptomen werd toegediend (Tabel 4). Met name bleek het sterftecijfer af te nemen met een hoge statistische significantie (p < 0,0001) [151,152]. Uit een recente meta-analyse van 18.568 patiëntgegevens van 41 RCT's waarin de werkzaamheid van antivirale middelen bij patiënten met COVID{26}} werd vergeleken, bleek dat malnupiravir en simeprevir-ritonavir (Paxovid™) het risico op ziekenhuisopname en overlijden aanzienlijk verminderden. Paxlovid™ is effectiever dan malnupiravir bij het verminderen van het risico op ziekenhuisopname [153]. Deze bevindingen wekken nieuwe hoop dat Paxlovid™ een veelbelovende therapie is voor COVID{29}}-patiënten. Bovendien zijn er momenteel verschillende klinische onderzoeken met Paxlovid™ aan de gang en deze zullen binnenkort worden onthuld [154, 155,156,157].

Op basis van de bestaande potentiële werkzaamheid tegen COVID-19 heeft de FDA in december 2021 toestemming gegeven voor gebruik in noodgevallen voor het antivirale middel van Pfizer, Paxlovid™, voor de behandeling van milde tot matige COVID-19 bij volwassenen en pediatrische patiënten (12 jaar en ouder). Het is ontworpen om snel na de diagnose binnen 5 dagen symptomen te geven die een hoog risico lopen op progressie naar ernstige COVID-19, inclusief ziekenhuisopname of overlijden. Er is waargenomen dat nirmatrelvir veilig is en goed wordt verdragen zonder bijwerkingen bij orale doseringen tot 600 mg/kg per dag bij apen en 1000 mg/kg per dag bij ratten gedurende 14 dagen [158]. Paxlovid™ is de eerste thuisbehandeling met orale antivirale middelen voor COVID-19 en wordt beschouwd als een 'game changer'-medicijn omdat er geen intraveneuze infusie zoals remdesivir nodig is.

6.4. Fluvoxamine

Fluvoxamine is een door de FDA goedgekeurd medicijn voor bepaalde psychiatrische aandoeningen, zoals depressieve stoornis, seizoensgebonden affectieve stoornis, obsessief-compulsieve stoornis en posttraumatische stressstoornis, maar het lijkt ook een rol te spelen bij het verminderen van oxidatieve stress en ontsteking. en zelfs een cytokinestorm die in ieder geval gedeeltelijk een rol speelt bij enkele ziekenhuisopnames die verband houden met COVID-19. De belangrijkste functie van fluvoxamine staat bekend als een selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI) die de concentratie van serotonine in de synaptische spleet of het gebied effectief verhoogt, waardoor deze serotoninereceptoren meer worden gestimuleerd en uiteindelijk een exciterend patroon op de post -synaptische receptor en verlicht uiteindelijk de bovengenoemde aandoeningen [159]. Het werkingsmechanisme van fluvoxamine bij COVID-19 is nog onbekend, maar het heeft krachtige antioxiderende en anti-cytokine-activiteiten die gunstig zouden zijn voor het verbeteren van COVID-19-resultaten (Fig. 4). Accumulerend bewijs suggereert dat het SARS-CoV-2-virus oxidatieve stress in de cellen veroorzaakt.

Bovendien vertonen COVID-19-patiënten met obesitas, diabetes, hartaandoeningen, veroudering en immunosuppressieve aandoeningen verhoogde niveaus van reactieve zuurstofspecies (ROS) en oxidatieve stress [160]. Het inositol-heropname-enzym one alpha (IRE1), een mitochondriaal membraaneiwit, kan de verhoogde niveaus van ROS in de cel waarnemen, en door verschillende complexe processen activeert de IRE1 in wezen de nucleaire factor kappa beta (NF-KB) die de kern binnendringt en transcriptie van DNA veroorzaken om ontstekingsfactoren te maken, waaronder cytokines, zoals in cytokinestorm [161,162]. Oxidatieve stress in combinatie met de cytokinestorm is een bekend kenmerk van ernstige COVID-19 [160]. Behalve dat het een SSRI is, stimuleert fluvoxamine de sigma 1-receptor (SIR), een mitochondriaal membraan dat feitelijk wordt gecombineerd met IRE1 en het in wezen afkoelt en voorkomt dat het veel van zijn activiteit doet, zoals het stimuleren van NF-KB dat een vermindering van een cytokine veroorzaakt. onweer [161.163]. Andere voorgestelde mechanismen die mogelijk bijdragen aan de preventie van COVID-19 zijn onder meer vermindering van de aggregatie van bloedplaatjes, remming van de afgifte van histamine uit mestcellen en interferentie met endolysosomale virale handel [164,165].

Omdat het zulke veelbelovende functies heeft, hebben wetenschappers een RCT ontworpen om te zien of fluvoxamine de resultaten bij COVID al dan niet zou verbeteren{{{{20}}}}, en het resultaat werd in november 2020 gepubliceerd [166]. In deze RCT (n=152) is gevonden dat fluvoxamine klinische verslechtering voorkomt bij volwassen poliklinische patiënten die zijn geïnfecteerd met SARS-CoV-2. Vervolgens werden vergelijkbare resultaten gevonden in een prospectieve, niet-gerandomiseerde observationele cohortstudie en meta-analyse van fluvoxamine bij poliklinische patiënten (n=113) ​​geïnfecteerd met SARS-CoV-2 [167,168]. Aangezien de steekproefomvang klein was, moedigden deze onderzoeken sterk aan tot verdere dubbelblinde RCT's met een grote steekproefomvang. Vervolgens ontdekte een dubbelblinde RCT met een grote steekproefomvang (n=1480) dat behandeling met fluvoxamine met een dosis van 100 mg gedurende 10 dagen ziekenhuisopname of overlijden aanzienlijk verminderde met 29 procent (95 procent BI 0,54–0,93) bij hoog- risicopoliklinische patiënten in vergelijking met de placebogroep (Tabel 4) [169]. Ze vergeleken ook drie verbindingen, fluvoxamine, metformine en ivermectine. Metformine en ivermectine vertoonden geen gunstige effecten. Fluvoxamine is misschien wel de meest aantrekkelijke kandidaat-medicijn voor een vroeg stadium van COVID-19. Het heeft veiligheidsprofielen, is wijdverbreid verkrijgbaar en is erg goedkoop oraal toegediend en kan ook worden gebruikt voor kinderen en adolescenten [170]. Een recente meta-analyse van 4842 deelnemers aan acht onderzoeken waarin Fluvoxamine werd gecombineerd met Paxlovid™ of Malnupiravir toonde aan dat deze nieuwe geneesmiddelen significant effectief waren in het verminderen van de mortaliteit en het aantal ziekenhuisopnames bij Omicron-geassocieerde COVID{33}}-patiënten [171].

6.5. Tempo

Onlangs heeft het National Institute of Health (NIH) Tempol aangemerkt als een potentiële therapeutische kandidaat voor de behandeling van COVID-19. De hyperinflammatoire immuunrespons die wordt toegeschreven aan een cytokinestorm, samen met oxidatieve stress, draagt ​​bij aan de pathogenese van COVID-19, die wordt gekenmerkt door disfunctie van de endotheelcellen en enodtheliitis die resulteert in trombose die de longen en andere vitale organen kan beschadigen, wat leidt tot hartfalen aanval en herseninfarct en kan uiteindelijk de dood veroorzaken [160]. Er wordt beweerd dat Tempol "Drie-in-één"-activiteit bezit, zoals ontstekingsremmende, antivirale en antioxiderende eigenschappen. Deze activiteit wekte nieuwe hoop dat Tempol een veelbelovende therapie zou zijn voor COVID{5}}-patiënten. Op basis van de activiteiten heeft Adamis Pharmaceuticals een aanvraag ingediend voor een snelle aanwijzing van de FDA voor Tempol als een mogelijk medicijn voor COVID{7}}-behandeling thuis.

Tempol is een redoxcyclisch nitroxide dat het metabolisme van ROS bevordert en de biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide (NO) verbetert [172,173]. De verminderde biologische beschikbaarheid van NO leidt echter tot disfunctie van endotheelcellen [174], wat bijdraagt ​​aan het vrijkomen van stollingsfactoren wat leidt tot trombose [160,175]. Tempol heeft superoxide dismutase (SOD) mimetische activiteit die de dismutatie van superoxide (O2 −) in O2 en H2O2 katalyseert. Preklinische onderzoeken met Tempol hebben verminderde ischemie/reperfusie-geïnduceerde ziekten aangetoond door zijn vrije radicalen wegvangende activiteit [176,177,178]. Bovendien is gevonden dat Tempol de oxidatieve stress vermindert door de nucleaire factor erytroïde 2-gerelateerde factor 2 (Nrf2)-route te activeren. Van Tempol is aangetoond dat het pro-inflammatoire cytokines verlaagt, zelfs cytokinestorm door inactivatie van de NF-KB-route [179]. Preklinische onderzoeken met Tempol hebben verminderde inflammatoire cytokines van verschillende celtypen aangetoond [172,179].

Onlangs zijn de anti-cytokine-effecten van Tempol onderzocht op COVID{1}}-patiënten. De auteurs vonden een significante afname van meerdere T-cel- en APC-afgeleide cytokines uit de cellen van COVID-19 in vitro [180]. Bovendien is gevonden dat Tempol COVID-19-infecties vermindert door de RdRp te remmen en de SARS-CoV-2 virale replicatie in vitro te blokkeren [181]. Het vorige rapport toonde aan dat Tempol direct reageert met de ijzer-zwavel (Fe-S) cluster en dat het in staat was om de Fe-S cluster te oxideren en uit elkaar te halen [182]. Het Fe–S-cluster dat aanwezig is in de katalytische subeenheid van de RdRp is essentieel voor de replicatie en verspreiding van SARS-CoV{12}}. In een recent rapport, Maio et al. toonde aan dat Tempol en remdesivir synergetisch de activiteit van de RdRp remden en SARS-CoV-2-replicatie blokkeerden [181].

Hoewel de meeste onderzoeken preklinisch zijn met diermodellen en celculturen, wordt algemeen aangenomen dat Tempol de productie van cytokinen kan onderdrukken en organen kan beschermen door ontstekingen te kalmeren, oxidatieve stress te verminderen en het samenklonteren van bloedplaatjes [172,179, 180,181,183]. Er zijn dringend verschillende RCT's nodig om de rol van Tempol bij het terugdringen van SARS-CoV-2-infecties te verduidelijken. Er werd een fase 2/3 adaptieve RCT gestart om de effecten van Tempol te onderzoeken bij het voorkomen van COVID{9}} ziekenhuisopname bij patiënten met een SARS-CoV-2-infectie (Tabel 4) [184]. Hoewel de resultaten van dit onderzoek binnenkort toegankelijk zullen zijn en waardevolle informatie zullen opleveren over de mate waarin Tempol COVID-19-patiënten ten goede komt, kunnen de krachtige antivirale, anti-cytokine- en antioxiderende activiteiten een potentieel gunstige strategie zijn bij vroege en ernstige SARS-CoV-2-infectie.

6.6. Vitamine D

Vitamine D is een in vet oplosbare vitamine die endogeen in ons lichaam wordt gesynthetiseerd door blootstelling aan zonlicht en die ook kan worden verkregen door suppletie. Het is bekend dat serumspiegels van 30 ng/ml vitamine D essentieel zijn voor het versterken van de immuniteit [185], terwijl minder dan 20 ng/ml wordt beschouwd als vitamine D-tekort en niveaus tussen 21 en 29 ng/ml als onvoldoende worden beschouwd [186] . Over het algemeen hangt de productie van ziekte bij een individu, inclusief COVID-19, grotendeels af van de immuniteit van de gastheer, zoals aangeboren en adaptieve immuniteit, dus het versterken van de immuniteit is een zeer belangrijke strategie om ziekte te bestrijden. Vitamine D stimuleert het aangeboren immuunsysteem dat de virale belasting vermindert en de overactiviteit van het adaptieve immuunsysteem en de cytokinestorm vermindert, waardoor de -19-sterfte door COVID wordt verminderd [187]. Er is voldoende bewijs dat vitamine D een krachtig therapeutisch middel is tegen SARS-CoV-infecties (Tabel 4) [187,188,189,190]. Bovendien is het gecombineerde supplement van vitamine D en L-cysteïne, COVID-19, effectiever in het verminderen van het risico op oxidatieve stress en cytokinestorm tijdens infectie [191]. Magnesiumtekort is ook in verband gebracht met een verminderde immuunrespons en bijgevolg een verhoogde ontsteking [192], en het is aangetoond dat suppletie met vitamine D de immuniteit verhoogt [193]. Bovendien heeft vitamine D in combinatie met NAC-supplementen een groot potentieel voor het verminderen van oxidatieve stress en het versterken van de immuniteit tegen SARS-CoV-2-infectie [191].

6.7. Vitamine C

Vitamine C is een in water oplosbare essentiële vitamine, waarvan een tekort leidt tot oxidatieve stress en ontsteking en verminderde immuniteit. Er is gemeld dat een normale plasmaspiegel 50 μmol/L [194] is, met hypovitaminose onder ~ 23 μmol/L en een tekort onder 11 μmol/L [195]. Patiënten met vitamine C-tekort kunnen dus over het algemeen een hoger risico lopen op COVID-19 en dus baat hebben bij het nemen van vitamine C. Een observationele studie van 21 ernstig zieke COVID-19-patiënten die op de IC werden opgenomen, vond dat de overlevende 11 patiënten plasmaspiegels van 29 μmol/L vitamine C hadden, terwijl de niet-overlevenden 15 μmol/L hadden [196]. Een recent klinisch onderzoek naar vitamine C toonde een potentieel voordeel voor ernstig zieke patiënten met COVID-19 door een betere oxygenatie [197]. Van vitamine C is gevonden dat het de productie van IFN's verhoogt, wat de antivirale respons verbetert [198,199]. Bovendien is aangetoond dat vitamine C ontstekingen vermindert, zelfs cytokinestorm, door de NF-KB-route te inactiveren [200]. Het kan ook de vorming van neutrofielen extracellulaire valstrik (NET) verminderen, die wordt geassocieerd met vasculaire schade en bloedstolling [201]. Bovendien vermindert het oxidatieve stress, wat resulteert in verbeterde endotheliale integriteit en wondgenezing, wat een mogelijk gunstige strategie kan zijn voor vroege en ernstige SARS-CoV{22}}-infecties [202,203,204].

7. Conclusie

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat de niveaus van antilichaamneutralisatie tegen Omicron-infectie zijn afgenomen in vergelijking met voorouderlijke stammen van SARS-CoV-2 van degenen die het primaire vaccin hebben gekregen of degenen die eerder zijn geïnfecteerd met SARS-CoV-2. De niveaus van neutraliserende antilichamen zijn echter hoger gebleven dan 55 procent na de primaire vaccinatie en verbeterden met boosterdoses tot boven de 74 procent. In tegenstelling tot de bevinding van de humorale immuunrespons, concludeerden meerdere datasets van cellulaire immuniteit dat 70-80 procent van de CD4 plus- en CD8 plus-responsen behouden bleef voor Omicron-infectie, degenen die eerder waren geïnfecteerd en / of eerder waren gevaccineerd. Goed bewaarde T-celimmuniteit voor Omicron kan helpen bij de bescherming tegen ernstige ziekten en mogelijk het risico op ziekenhuisopname en zelfs overlijden verminderen. Door de opkomst van verschillende varianten van SARS-CoV-2 kan het vaccin alleen geen 100 procent bescherming bieden tegen de pandemie. Naast variantafhankelijkheid hebben immuungecompromitteerde personen een significant verminderde werkzaamheid van het vaccin, zelfs na een boosterdosis. Therapeutische interventies gericht op oxidatieve stress, cytokinestorm en virale replicatie zullen naar verwachting effectief zijn bij de behandeling van ernstige of kritieke COVID-patiënten{14}}.

Recente observationele, preklinische en RCT's suggereren dat Paxlovid™, Molnupiravir, Fluvoxamine en Tempol de antioxidanten, anti-cytokine en antivirale activiteit tegen Omicron-geassocieerde COVID-19-infectie hebben behouden. Belangrijk is dat bestaande voorzorgsmaatregelen voor de volksgezondheid, zoals het dragen van maskers, het vermijden van gesloten ruimtes, het bewaren van fysieke afstand en handhygiëne die effectief zijn tegen eerdere varianten, effectief moeten zijn tegen de Omicron-variant. Daarnaast raden we aan om elke nacht minstens 8 uur te slapen, stress en vermoeidheid te vermijden, voldoende lichaamsbeweging te nemen, voldoende zonlicht te krijgen en micronutriënten in te nemen, waaronder vitamines (vitamine D en vitamine C) en mineralen (magnesium, zink, selenium) die de algehele immuniteit verbeteren en gunstig zijn bij het voorkomen van Omicron-infectie. Gezamenlijk wijzen de huidige inzichten op mogelijke onderzoekshiaten en zullen ze helpen bij de ontwikkeling van nieuwe generatie COVID--19-vaccins en antivirale geneesmiddelen ter bestrijding van Omicron, zijn sublijnen of aankomende nieuwe varianten van SARS-CoV-2 .

Auteur bijdrage verklaring

MS Alam is de enige auteur van het artikel.

Financieringsverklaring

Dit onderzoek heeft geen specifieke subsidie ​​ontvangen van financieringsinstanties in de publieke, commerciële of non-profitsector.

Verklaring gegevensbeschikbaarheid

Gegevens opgenomen in artikel/supp. materiaal/verwijzing in artikel.

Belangenverklaring

De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling.

Referenties

[1] MS Alam, MZ Alam, KNH Nazir, MAB Bhuiyan, The emergence of novel coronavirus disease (COVID-19) in Bangladesh: huidige status, uitdagingen en toekomstig beheer, J. Adv. veteraan. Ani. Res. 7 (2) (2020) 198.

[2] M. Casale, COVID-19: kan deze crisis de wereldwijde gezondheid transformeren? Wereldwijde publicatie Gezondheid 15 (11) (2020) 1740-1752.

[3] WHO-coronavirus (COVID-19)-dashboard. https://covid19.who.int/, 2022. (Betreden op 14 maart 2022). Betreden.

[4] OWi-gegevens, vaccinaties tegen het coronavirus (COVID-19), 2023, https://ourworldindata.org/covid-vaccinations. (Toegang tot 1 januari 2023). Betreden.

[5] R. Viana, S. Moyo, DG Amoako, H. Tegally, C. Scheepers, RJ Lessells, J. Giandhari, N. Wolter, J. Everatt, A. Rambaut, Rapid Epidemic Expansion of the SARS-CoV{ {2}} Omicron-variant in zuidelijk Afrika, medRxiv, 2021.

[6] A. Fontanet, B. Autran, B. Lina, MP Kieny, SSA Karim, D. Sridhar, SARS-CoV-2 varianten en het beëindigen van de COVID-19 pandemie, Lancet 397 (10278) (2021) 952-954.

[7] L. Wang, G. Cheng, Sequentieanalyse van de opkomende SARS-CoV-2-variant Omicron in Zuid-Afrika, J. Med. Virol. 94 (4) (2022) 1728-1733.

[8] D. Yamasoba, I. Kimura, H. Nasser, Y. Morioka, N. Nao, J. Ito, K. Uriu, M. Tsuda, J. Zahradnik, K. Shirakawa, Virologische kenmerken van SARS-CoV -2 Omicron BA. 2 Spike, Cel, 2022.

[9] E. Mahase, Covid-19: wat weten we over omicron-sublijnen? BMJ (2022) 376.

[10] E. Update, SARS-CoV-2 Omicron sublijnen BA. 4 en BA. 5, 2022 [(toegankelijk op 1 juni.

[11] M. Letko, A. Marzi, V. Munster, Functional assessment of cell entry and receptor use for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronavirussen, Nature Microbiology 5 (4) (2020) 562–569 .

[12] J. Shang, Y. Wan, C. Luo, G. Ye, Q. Geng, A. Auerbach, F. Li, Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2, Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 117 (21) (2020) 11727-11734.

[13] T. Tang, M. Bidon, JA Jaimes, GR Whittaker, S. Daniel, Coronavirus-membraanfusiemechanisme biedt een potentieel doelwit voor antivirale ontwikkeling, Antivir. Res. 178 (2020), 104792.

[14] M. Hoffmann, H. Kleine-Weber, S. Schroeder, N. Krüger, T. Herrler, S. Erichsen, TS Schiergens, G. Herrler, N.-H. Wu, A. Nitsche, SARS-CoV-2 celinvoer is afhankelijk van ACE2 en TMPRSS2 en wordt geblokkeerd door een klinisch bewezen proteaseremmer, Cell 181 (2) (2020) 271–280. e8.

[15] L. Wu, L. Zhou, M. Mo, T. Liu, C. Wu, C. Gong, K. Lu, L. Gong, W. Zhu, Z. Xu, SARS-CoV{{2} } Omicron RBD vertoont een zwakkere bindingsaffiniteit dan de momenteel dominante Delta-variant voor menselijk ACE2, Signal Transduct. Gerichte Ther. 7 (1) (2022) 1–3.

[16] Z. Tan, Z. Chen, A. Yu, X. Li, Y. Feng, X. Zhao, W. Xu, X. Su, de eerste twee geïmporteerde gevallen van SARS-CoV-2 omicron variant—Tianjin gemeente, China, 13 december 2021, China CDC Weekly 3 (2021) 1–2.

[17] L. Chen, W. Liu, Q. Zhang, K. Xu, G. Ye, W. Wu, Z. Sun, F. Liu, K. Wu, B. Zhong, op RNA gebaseerde mNGS-benadering identificeert een nieuwe menselijk coronavirus van twee individuele gevallen van longontsteking tijdens de uitbraak van Wuhan in 2019, Emerg. microb. Infecteren. 9 (1) (2020) 313-319.

[18] Y. Liu, J. Liu, BA Johnson, H. Xia, Z. Ku, C. Schindewolf, SG Widen, Z. An, SC Weaver, VD Menachery, Delta Spike P681R Mutatie verbetert SARS-CoV{{3 }} Fitness boven alfavariant, 2021. BioRxiv.

[19] O. Omotuyi, O. Olubiyi, O. Nash, E. Afolabi, B. Oyinloye, S. Fatumo, M. Femi-Oyewo, S. Bogoro, SARS-CoV-2 Omicron-spike-glycoproteïnereceptorbinding domein vertoont superbindend vermogen met ACE2 maar niet herstellend monoklonaal antilichaam, Comput. Biol. Med. 142 (2022), 105226.

[20] R. Khandia, S. Singhal, T. Alqahtani, MA Kamal, A. Nahed, F. Nainu, PA Desingu, K. Dhama, Emergence of SARS-CoV-2 Omicron (B. 1.1.529 ) variant, opvallende kenmerken, ernstige wereldwijde gezondheidsproblemen en strategieën om deze tegen te gaan tijdens de aanhoudende COVID-19 pandemie, Environ. Res. 209 (2022), 112816.

[21] Y. Cao, J. Wang, F. Jian, T. Xiao, W. Song, A. Yisimayi, W. Huang, Q. Li, P. Wang, R. An, Omicron ontsnapt aan de meeste bestaande SARS -CoV-2 neutraliserende antilichamen, Nature 602 (7898) (2022) 657-663.

[22] B. Meng, I. Ferreira, A. Abdullahi, SA Kemp, N. Goonawardane, G. Papa, S. Fatihi, O. Charles, D. Collier, J. Choi, SARS-CoV-2 Omicron Spike-gemedieerde immuunontsnapping, infectiviteit en cel-celfusie, 2021. BioRxiv.

[23] RM Abarca, Variabel verlies van antilichaamkracht tegen SARS-CoV-2 B. 1.1. 52 9 (Omicron), nuevos sist, comun, OR Inf. 529 (2021) 2013-2015.

[24] E. Cameron, JE Bowen, LE Rosen, C. Saliba, SK Zepeda, K. Culap, D. Pinto, LA VanBlargan, A. De Marco, J. di Iulio, Breed neutraliserende antilichamen overwinnen SARS-CoV{{ 2}} Omicron antigene verschuiving, Nature 602 (7898) (2022) 664-670.

[25] S. Cele, L. Jackson, D. Khoury, K. Khan, T. Moyo-Gwete, H. Tegally, J. San, D. Cromer, C. Scheepers, D. Amoako, SA Ngs, A. von Gottberg, JN Bhiman, RJ Lessells, M.- Ys Moosa, MP Davenport, T. de Oliveira, PL Moore, A. Sigal, COMMIT-KZN Team, Omicron ontsnapt uitgebreid maar onvolledig aan Pfizer BNT162b2-neutralisatie, Nature 602 (7898) ( 2022) 654-656.

[26] L. Liu, S. Iketani, Y. Guo, JF-W. Chan, M. Wang, L. Liu, Y. Luo, H. Chu, Y. Huang, MS Nair, Opvallende ontwijking van antilichamen gemanifesteerd door de Omicron-variant van SARS-CoV-2, Nature 602 (7898) (2022 ) 676-681.

[27] B. Meng, A. Abdullahi, IA Ferreira, N. Goonawardane, A. Saito, I. Kimura, D. Yamasoba, PP Gerber, S. Fatihi, S. Rathore, gewijzigd TMPRSS2-gebruik door SARSCoV{{2} } Omicron beïnvloedt infectiviteit en fusogeniteit, Nature 603 (7902) (2022) 706–714.

[28] SM-C. Gobeil, R. Henderson, V. Stalls, K. Janowska, X. Huang, A. May, M. Speakman, E. Beaudoin, K. Manne, D. Li, Structurele diversiteit van SARS-CoV-2 Omicron Spike, Moleculaire cel, 2022.

[29] D. Mannar, JW Saville, X. Zhu, SS Srivastava, AM Berezuk, KS Tuttle, AC Marquez, I. Sekirov, S. Subramaniam, SARS-CoV-2 Omicron-variant: antilichaamontduiking en cryo- EM-structuur van spike-eiwit-ACE2-complex, Science 375 (6582) (2022) 760-764.

[30] M. McCallum, N. Czudnochowski, LE Rosen, SK Zepeda, JE Bowen, AC Walls, K. Hauser, A. Joshi, C. Stewart, JR Dillen, Structurele basis van SARS-CoV-2 Omicron immuunontduiking en receptorbetrokkenheid, Science 375 (6583) (2022) 864–868.

For more information:1950477648nn@gmail.com