Inzichten in de pathogenese van neurodegeneratieve ziekten: focus op mitochondriale disfunctie en oxidatieve stress Deel 5

7.2. Doelstelling van oxidatieve stress en mitochondriale disfunctie bij de ziekte van Parkinson

De momenteel voorgeschreven behandelingen voor de ziekte van Parkinson zijn levodopa met 1-aminozuurdecarboxylaseremmers, dopamine-agonisten (pramipexol, ropinirol, rotigotine), MAO-B-remmers (selegiline, rasagiline), catechol-O-methyltransferaseremmers (entacapone) en anticholinergische geneesmiddelen [415], terwijl refractaire gevallen chirurgische procedures voor diepe hersenstimulatie kunnen ondergaan.

Catechol is een krachtige neurotransmitter die de overdracht van zenuwsignalen bevordert, die een cruciale rol speelt in menselijke cognitieve functies zoals geheugen, leren en denken. Veel onderzoeken hebben aangetoond dat catechol en geheugen nauw verwant zijn.

Volgens onderzoek komt catechol vooral voor in de hersenschors, de hippocampus en de cingulaire gyrus in het menselijk brein, de kerngebieden van de menselijke cognitie. Daarom zal het gebrek aan catechol leiden tot een afname van de cognitieve en geheugencapaciteiten van mensen.

Bovendien kan catechol ook het genereren en opslaan van langetermijngeheugen bevorderen, wat ons kan helpen leerinhouden, ervaringen en gevoelens beter te onthouden, waardoor ons begrip van de wereld wordt verdiept, ons denkvermogen en onze creativiteit worden verbeterd en succes wordt bevorderd in het leren. onze carrières en levens.

Bovendien hebben sommige onderzoeken van de afgelopen jaren aangetoond dat catechol niet alleen een aanzienlijke invloed heeft op de menselijke geheugenfunctie, maar ook mensen kan helpen bij het voorkomen en behandelen van bepaalde neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson. Daarom moeten we meer voedsel eten dat rijk is aan catechols, zoals thee, cacao, rozijnen, enz., en goede leefgewoonten en eetgewoonten handhaven om onze hersenen te beschermen en cognitieve en geheugenvaardigheden te bevorderen.

Kortom, catecholen en geheugen zijn onlosmakelijk met elkaar verbonden. We moeten een optimistische houding aanhouden en actief zoeken naar manieren om de zelfcognitie en het geheugen te verbeteren, wat ons niet alleen kan helpen de uitdagingen van het leven beter aan te gaan, maar ook onze mentale en fysieke gezondheid kan helpen beschermen. Het is duidelijk dat we ons geheugen moeten verbeteren. Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren omdat het antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen kunnen helpen verminderen, waardoor de gezondheid van het zenuwstelsel wordt beschermd. Bovendien kan Cistanche ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren, en kunnen ook het optreden van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op Know om het kortetermijngeheugen te verbeteren

Hoewel nuttig bij het verlichten van symptomen, interfereert geen van deze benaderingen met het neurodegeneratieve proces, en er zijn enkele zorgen geuit over de versnelde neurodegeneratie veroorzaakt door het metabolisme van levodopa en de daaropvolgende toename van oxidatieve stress [416].

Recente ontwikkelingen in de behandeling van Parkinson richten zich op [417]immunotherapieën om de verspreiding van -synucleïne, neurotrofe factoren, zoals GDNF (gliale cel-afgeleide neurotrofe factor), regeneratieve therapieën die gebruik maken van celgebaseerde en genetische benaderingen om de functie van de verloren gegane cellen te vervangen. dopaminerge neuronen, die de balans tussen neurotransmitters herstellen door zich te richten op niet-dopaminerge neurotransmissie, de neuro-inflammatoire respons te verstoren of de stereotactische chirurgische behandelingen te verbeteren.

Wat betreft het ondersteunen/verbeteren van de mitochondriale functie en het aanpakken van oxidatieve stress, worden de tot nu toe uitgevoerde klinische onderzoeken en hun conclusies hieronder beschreven. Creatine werkt als een antioxidant en verbetert de mitochondriale functie [418].

Hoewel een in 2006 gerapporteerde pilotstudie geen enkele verbetering in de UPDRS-scores van Parkinson-patiënten kon detecteren na 2-4 g creatine/dag gedurende 2 jaar [419], bleek uit een daaropvolgende fase 2 multicenter, dubbelblinde pilotstudie met minocycline en creatine werd uitgevoerd bij 195 patiënten met vroege onbehandelde Parkinson om de werkzaamheid te testen bij het vertragen van de ziekteprogressie (National Institute for Neurological Disorders and Stroke Parkinson's Disease Neuroprotection Trial, NCT00063193) en liet veelbelovende resultaten zien [420], gevolgd door een grotere fase 3 dubbelblinde, parallelle groep placebogecontroleerd onderzoek (NET-PD LS-1, NCT00449865), waaraan 1741 deelnemers deelnamen die gedurende 5 jaar 10 creatine per dag kregen toegediend, wat geen verbeteringen in de klinische uitkomst liet zien [421].

Vitamine E is ook in verschillende onderzoeken geëvalueerd, met gemengde resultaten. Nadat een op populaties gebaseerd onderzoek een negatief verband aantoonde tussen de inname van vitamine E en het optreden van Parkinson [422], konden soortgelijke vervolgstudies het verlaagde risico op Parkinson dat verband houdt met antioxidanten in de voeding niet bevestigen [423].

In een open-label pilotonderzoek werd de werkzaamheid van tocoferol bij het vertragen van de ziekteprogressie geëvalueerd en werd beweerd dat vitamine E de noodzaak van levodopa-therapie met 2,5 jaar kan uitstellen [424], een bewering die wordt tegengesproken door de bevindingen van een daaropvolgende multicentrische, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie. (DATATOP) uitgevoerd bij 800 patiënten om het effect van selegiline en/of tocoferol versus placebo te evalueren op het ontstaan ​​van invaliditeit die aanleiding gaf tot de noodzaak van levodopa-therapie [425] en waarbij gunstige effecten voor selegiline maar niet voor tocoferol werden gevonden.

Momenteel rekruteert een fase 2 pilot, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie (NCT04491383) 100 deelnemers in Singapore om de werkzaamheid van tocotriënolen bij het vertragen van motorische beperkingen bij de ziekte van Parkinson te beoordelen [394].

Omdat de activiteit van complex I bij PD verminderd bleek te zijn, leek co-enzym Q10, een antioxidant en elektronenacceptor voor complexen I en II, een redelijke benadering. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie waaraan 80 Parkinson-patiënten in een vroeg stadium deelnamen, toonde aan dat 300-1200 mg co-enzym Q10/dag de invaliditeit op een dosisafhankelijke manier aanzienlijk zou kunnen verminderen [426].

Een grote fase 3 multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie met 600 deelnemers (QE3, NCT00740714) kon echter geen klinische voordelen aantonen voor 1200 of 2400 mg co-enzym Q10 per dag [427]. Om de verminderde BBB-permeabiliteit van co-enzym Q10 te overwinnen, werd het in een nano-gedispergeerde oplossing in doses van 300 mg (equivalent aan 1200 mg co-enzym Q10)/dag toegediend aan 132 deelnemers aan een klinische fase 3-studie (NCT00180037). resultaten [428].

Op amitochondria gerichte synthetische co-enzym Q10-analoog, MitoQ, heeft positieve ladingen en lipofiele eigenschappen, waardoor het gemakkelijk de BBB kan passeren en zich kan ophopen in de mitochondriën.

Het slaagde er echter ook niet in om het ziekteverloop te veranderen in een klinische fase 2-studie waaraan 128 deelnemers deelnamen (NCT00329056) [429]. Glutathion is een endogeen antioxidantmolecuul dat in verschillende klinische onderzoeken is getest.

Terwijl werd aangetoond dat de intraveneuze toediening van 1200 mg/dag gereduceerd glutathion de invaliditeit aanzienlijk verbeterde [430], kon een daaropvolgend onderzoek met 700 mg glutathion/dag, ook intraveneus gegeven, deze resultaten niet bevestigen [431].

Na een fase 1-veiligheidsstudie (NCT01398748) werd intranasaal toegediend glutathion getest in een fase 2b-studie bij 45 deelnemers gedurende 12 weken op werkzaamheid op de ziekteprogressie ((in) GSH, NCT02424708), maar er kwamen nulresultaten naar voren [432].

Studies met andere antioxidanten in de voeding bevinden zich in een preklinische fase, maar gezien de slechte BBB-penetratie van deze verbindingen [433] is het onwaarschijnlijk dat ze zich met succes zullen vertalen in een klinische setting.

Omdat melatonine amfifiel is, kan het de BBB passeren en antioxiderende werking vertonen in het centrale zenuwstelsel. Na veelbelovende resultaten in diermodellen werd het effect van 3 mgmelatonine/dag gedurende 4 weken op motorische prestaties en slaapkwaliteit beoordeeld in een kleine studie onder 18 Parkinson-patiënten.

Slaapstoornissen zijn veel voorkomende klachten bij de ziekte van Parkinson en kunnen een agressiever beloop en een snellere progressie richting cognitieve achteruitgang inluiden [434]. Uit het onderzoek bleek dat melatonine de subjectieve kwaliteit van de slaap verbeterde, maar geen effect had op de motorische prestaties [435].

Gezien de hoge niveaus van ijzer in nigrale neuronen en de betrokkenheid van ijzer bij de ROS-productie, werd de werkzaamheid van ijzerchelatoren eerst beoordeeld in een pilotstudie bij 22 deelnemers (DeferipronPD, NCT01539837) en vertoonde een niet-significante motorische verbetering [436]gevolgd door een fase 2/3-studie waarbij 37 patiënten in de actieve arm en 40 in de placeboarm werden geïncludeerd (FAIR PARK-I, NCT00943748) en die een vermindering van ijzer in de substantianigra en motorische verbetering liet zien [437].

Momenteel is een uitgebreide klinische proef, waarbij 372 deelnemers zijn ingeschreven (FAIR PARK-II, NCT02655315), actief, maar er wordt niet gerekruteerd [394].

Andere middelen, zoals PPAR-coactivator-1 (PGC-1)-agonisten, Nrf2-versterkers of natuurlijke antioxidantverbindingen bevinden zich slechts in preklinische stadia [415] behalve pioglitazon, een PPAR-coactivator-1-agonist, die, toegediend in doses van 15-45 mg/dag bij 210 Parkinson-patiënten (NCT01280123), geen significante motorische voordelen konden opleveren [438].

7.3. Doelstelling van oxidatieve stress en mitochondriën bij ALS

Jarenlang was de enige goedgekeurde therapie bij ALS riluzol, een glutamaatantagonist die interfereert met excitotoxische neuronale dood [439]. Gebaseerd op de resultaten van verschillende onderzoeken waarin het effect van edaravon (3-methyl-1-fenyl{{ 3}}pyrazoline-5-één, of MCI-186), keurde de FDA het molecuul in 2017 goed voor gebruik bij ALS [440].

Edaravon werkt als een vrije radicalenvanger van hydroxyl- en peroxylradicalen, waterstofperoxide en peroxynitriet [441], en activeert de Nrf2/HO-1 signaalroute, waardoor cellen worden beschermd tegen apoptose [440], waardoor een bescheiden klinisch voordeel wordt geboden Melatonine, een endogeen molecuul dat betrokken is bij de regulatie van de slaap-waakcyclus, vertoont ook antioxiderende eigenschappen [442].

Bij ALS-patiënten vertraagde het de progressie van de motorische stoornissen [443]. Er loopt momenteel echter geen klinische studie met melatonine bij ALS [394]. Alfa-liponzuur is een hydroxylradicaalvanger en induceert de ERK/PI3K/Aktpathway, waardoor de expressie van antioxidantgenen wordt gereguleerd.

De veiligheid en doeltreffendheid ervan bij ALS worden momenteel onderzocht en vergeleken met riluzol in de studie Explore NeuroprotectiveEffect of Lipoic Acid in Amyotrofische Laterale Sclerosis (NCT04518540), uitgevoerd door de Zhejiang University School of Medicine [394].

Dopaminerge geneesmiddelen, zoals pramipexol, verminderen oxidatieve stress [444] en glutamaat-excitotoxiciteit [445]. De veiligheid en werkzaamheid van dexpramipexol werden geëvalueerd in verschillende klinische fase 1-, 2- en 3-onderzoeken.

Tot nu toe hebben de gepubliceerde resultaten van een fase 3 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, multicentrische studie waaraan 942 deelnemers deelnamen (EMPOWER, NCT 01281189) een goed veiligheidsprofiel maar een niet-significante werkzaamheid van de behandelarm aangetoond in vergelijking met placebo [446]. ondanks veelbelovende resultaten van fase 2 gerandomiseerde, dubbelblinde veiligheids- en verdraagbaarheidsstudie (NCT00647296) [447].

Het wachten is nog op de resultaten van de uitbreidingsfase, NCT01622088 [394]. Een ander medicijn dat momenteel wordt gebruikt bij de behandeling van Parkinson, rasagiline, een monoamineoxidase B-remmer, vertoont ook antioxidatieve en anti-apoptotische activiteiten, waardoor het een potentiële therapeutische optie is bij ALS.

De veiligheid en werkzaamheid ervan werden geëvalueerd in twee fase 2-onderzoeken, een open-label onderzoek waaraan 36 deelnemers deelnamen (NCT01232738), dat geen verbeterd klinisch beloop liet zien maar verminderde apoptose suggereerde [448] en een tweede fase 2, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie. (NCT017866030) ter evaluatie van de werkzaamheid, die nulresultaten liet zien na 12 maanden behandeling [449].

Dieetantioxidanten en antioxidante voedingssupplementen zijn ook in verschillende onderzoeken getest. Een fase 2-studie met hoge doses co-enzym Q10 bij ALS (NCT00243932) concludeerde dat er onvoldoende bewijs is om een ​​fase 3-studie te rechtvaardigen [450], terwijl NCT02588807, een fase 1-studie met voedingssupplementen voor de behandeling van patiënten met ALS, is opgeschort [394].

Twee verdere onderzoeken, gepland maar nog niet gerekruteerd, zullen echter de veiligheid en werkzaamheid evalueren van co-enzym Q10 met vitamine E, N-acetylcysteïne en L-cysteïne (MICABO-ALS, NCT04244630) en van liposomen, polyfenolen, resveratrol en curcumine (NCT04654689). ) bij patiënten met ALS.

8. Slotopmerkingen

Uit de herhaalde mislukkingen van geneesmiddelen die zich richten op mitochondriale disfunctie en oxidatieve stress bij neurodegeneratieve ziekten, lijkt het erop dat het starten van deze interventies op het moment van klinische diagnose waarschijnlijk te laat is.

Vanwege de veerkracht van de hersenen tegen beledigingen zijn de beschreven pathogenetische cascades en lussen al volledig ontwikkeld, en is er al sprake van aanzienlijk neuronaal verlies wanneer klinische symptomen een diagnose mogelijk maken. Genetisch testen bij familiale neurodegeneratieve ziekten zou het mogelijk kunnen maken deze therapieën in de preklinische fase te starten.

Omdat de huidige gezondheidszorgsystemen zich geen uitgebreide en invasieve evaluaties van de bevolking als geheel kunnen veroorloven, zou het bevorderen van een gezonde levensstijl, met voldoende inname van antioxidanten via de voeding en het vermijden van exogene oxidanten, het ontstaan ​​van neurodegeneratieve ziekten kunnen uitstellen.

Hopelijk zal lopend onderzoek efficiëntere, multimodale moleculen opleveren die de pathogenese van deze ziekten kunnen verstoren, die vanwege de vergrijzing van de bevolking een mondiale bedreiging vormen.

Financiering: Dit onderzoek ontving geen externe financiering.

Dankbetuiging: De auteur wil José L. Quiles bedanken voor het redigeren van deze interessante actuele collectie, evenals de twee anonieme reviewers voor het waarderen van deze recensie.

Belangenverstrengeling: De auteur verklaart geen belangenverstrengeling.

Referenties

1. Albers, DS; Flint Beal, M. Mitochondriale disfunctie en oxidatieve stress bij veroudering en neurodegeneratieve ziekten. In de vooruitgang in onderzoek naar dementie; Jellinger, K., Schmidt, R., Windisch, M., Eds.; Springer: Wenen, Oostenrijk, 2000.

2. Zia, A.; Pourbagher-Shahri, AM; Farkhondeh, T.; Samarghandian, S. Moleculaire en cellulaire routes die bijdragen aan hersenveroudering. Gedrag Hersenfunctie. 2021, 17, 6. [Kruisref]

3. Huffman, KJ De zich ontwikkelende, verouderende neocortex: hoe genetica en epigenetica vroege ontwikkelingspatronen en leeftijdsgerelateerde veranderingen beïnvloeden. Voorkant. Genet. 2012, 3, 212. [Kruisref] [PubMed]

4. Wanagat, J.; Allison, DB; Weindruch, R. Calorie-inname en veroudering: mechanismen bij knaagdieren en een onderzoek bij niet-menselijke primaten.Toxicol. Wetenschap 1999, 52, 35-40. [Kruisref]

5. Błaszczyk, JW Daling van het energiemetabolisme in de verouderende hersenpathogenese van neurodegeneratieve aandoeningen. Metabolieten 2020,10, 450. [Kruisref]

6. Camandola, S.; Mattson, MP Hersenmetabolisme in gezondheid, veroudering en neurodegeneratie. EMBO J. 2017, 36, 1474–1492. [Kruisref]

7. Kmiec, Z. Centrale regulatie van voedselinname bij veroudering. J. Fysiool. Farmacol. 2006, 57, 7–16. [PubMed]

8. Zhang, XY; Yu, L.; Zhuang, QX; Zhu, JN; Wang, JJ Centrale functies van het orexinerge systeem. Neurowetenschappen Stier. 2013, 29, 355-365. [Kruisref]

9. Waterson, MJ; Horvath, TL Neuronale regulatie van energiehomeostase: voorbij de hypothalamus en voeding. Cel Metab.2015, 22, 962–970. [Kruisref] [PubMed]

10. Rolls, A. Hypothalamische controle van de slaap bij veroudering. Neuromol. Med. 2012, 14, 139–153. [Kruisref]

11. Cahine, LM; Amara, AW; Videnovic, A. Een systematische review van de literatuur over de stoornis van slaap en waakzaamheid bij de ziekte van Parkinson van 2005 tot 2015. Sleep Med. Herz. 2016, 35, 33–50. [Kruisref] [PubMed]

12. Brzecka, A.; Leszek, J.; Ashraf, GM; Ejma, M.; Ávila-Rodriguez, MF; Yarla, NS; Tarasov, VV; Chubarev, VN; Samsonova, AN; Barreto, GE; et al. Slaapstoornissen geassocieerd met de ziekte van Alzheimer: een perspectief. Voorkant. Neurowetenschappen 12, 330 2018. [Kruisref]

For more information:1950477648nn@gmail.com