Met elkaar verweven en fijn uitgebalanceerd: morfologie, dynamiek, functie en ziekten van het endoplasmatisch reticulum, deel 1

Abstract:

Het endoplasmatisch reticulum (ER) is een organel dat verantwoordelijk is voor veel essentiële subcellulaire processen. Onderling verbonden smalle tubuli aan de periferie en dikkere plaatachtige gebieden in het perinucleaire gebied zijn verbonden met de nucleaire envelop.

Het endoplasmatisch reticulum is een belangrijk organel in cellen. Het is voornamelijk betrokken bij celsynthese, verwerking, secretie en andere processen. Hoewel het endoplasmatisch reticulum en het geheugen niet direct met elkaar verbonden lijken te zijn, zijn ze in sommige opzichten wel nauw verwant.

Ten eerste is het endoplasmatisch reticulum betrokken bij de synthese en functie van hersencellen. Daarom speelt het endoplasmatisch reticulum een ​​onmisbare rol in de normale ontwikkeling en functie van hersencellen. De ontwikkeling en functie van hersencellen hangen nauw samen met het menselijk geheugen, wat betekent dat er ook een verband bestaat tussen het endoplasmatisch reticulum en het geheugen.

Ten tweede wordt het endoplasmatisch reticulum in de hersenen geassocieerd met synaptische plasticiteit. De vorming en het onderhoud van het geheugen hangen nauw samen met synaptische plasticiteit. Het endoplasmatisch reticulum is ook betrokken bij de vorming en afgifte van veel neurotransmitters tijdens de synthese, verwerking en uitscheiding van eiwitten in cellen. Deze neurotransmitters houden verband met synaptische plasticiteit. Daarom kan het endoplasmatisch reticulum ook het geheugen beïnvloeden.

Bovendien neemt het endoplasmatisch reticulum ook deel aan het metabolische proces van hersencellen en handhaaft het normale metabolische niveaus van cellen. Afwijkingen in het endoplasmatisch reticulum kunnen de fysiologische functies van hersencellen beïnvloeden, wat ook geavanceerde cognitieve functies zoals geheugen kan beïnvloeden. Daarom speelt het handhaven van de normale functie van het endoplasmatisch reticulum een ​​belangrijke rol bij het behouden en verbeteren van de gezondheid van de hersenen en de cognitieve functie.

Samenvattend: er bestaat inderdaad een verband tussen het endoplasmatisch reticulum en het geheugen, en dit verband is niet negatief. Om de gezondheid van de hersenen te behouden en het geheugen te verbeteren, moeten we daarom in het dagelijks leven aandacht besteden aan de normale functie en het metabolische niveau van het endoplasmatisch reticulum, zodat we onze eigen gezondheid en cognitieve functies beter kunnen behouden. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is dat veel unieke effecten heeft, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van Cistanche deserticola komt voort uit de vele actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen de gezondheid van de hersenen via verschillende routes bevorderen.

Klik op 10 manieren kennen om het geheugen te verbeteren

Het wordt duidelijk dat de complexe morfologie en dynamiek van het ER verband houden met zijn functie. Mutaties in de eiwitten die betrokken zijn bij het reguleren van de ER-structuur en -beweging zijn betrokken bij veel ziekten, waaronder neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, Parkinson en amyotrofische laterale sclerose (ALS).

Het ER wordt ook gekaapt door ziekteverwekkers om hun replicatie te bevorderen. Bacteriën zoals Legionella pneumophila en Chlamydia trachomatis, evenals het Zika-virus, binden zich aan ER-morfologie en dynamiekregulerende eiwitten om de functies van het ER in hun voordeel te benutten.

Deze review behandelt ons begrip van de ER-morfologie, inclusief de functionele subdomeinen en membraancontactplaatsen die de organellen vormen. We concentreren ons ook op de ER-dynamiek en de huidige inspanningen om ER-beweging te kwantificeren en bespreken de ziekten die verband houden met ER-morfologie en -dynamiek.
Trefwoorden:

endoplasmatisch reticulum (ER); morfologie; dynamiek; abnormale diffusie; membraancontactplaats (MCS); dyneïne; kinesine; microtubulus.

1. Inleiding

Het endoplasmatisch reticulum (ER) is een subcellulair organel dat verantwoordelijk is voor een verscheidenheid aan essentiële cellulaire functies. In het ER worden eiwitten gesynthetiseerd en ondergaan posttranslationele modificatie, calciumionen worden opgeslagen en vrijgegeven zoals voorgeschreven door cellulaire signalering, en lipiden zijn biosynthese.

Het ER is het grootste organel in de cel en strekt zich uit als een continue membraangebonden entiteit van de nucleaire envelop naar de celperiferie in een complex netwerk van buisjes en bladachtige gebieden. De snelle dynamiek en reorganisatie, samen met het feit dat het ER ongeveer 35% van het cytoplasmatische volume omvat, betekenen dat het ER het volume van het cytoplasma sneller onderzoekt dan welk ander organel dan ook [1].

Er is nog weinig bekend over de functie van de ER-dynamiek of de effecten van de dynamiek bij ER-gerelateerde ziekten. De complexe structuur van het ER wordt in stand gehouden door een verscheidenheid aan eiwitten, waaronder reticulons, REEP’s en atlastinen [2–4]. Deze morfologie-regulerende eiwitten bevorderen de membraankromming [2,3], stimuleren tubulusfusie [4–8], stabiliseren knooppunten [9–11], reguleren de bladafstand [12–14] en verbinden het ER met microtubuli [15–17].

Samenwerking tussen deze eiwitten is essentieel voor een normale morfologie, waarbij overexpressie van bepaalde typen leidt tot abnormale verhoudingen van vellen en tubuli in het netwerk [6,9,18]. De microtubulemotoreiwitten kinesine-1 en cytoplasmatisch dyneïne (hierin dyneïne genoemd) binden zich ook aan het endoplasmatisch reticulum om de vorming van nieuwe tubuli aan te sturen en het netwerk continu en dynamisch te hermodelleren (bijv. [19,20]).

Interacties tussen het ER en andere organellen op membraancontactplaatsen (MCS's) dragen ook bij aan de dynamiek van het organel (paragraaf 3.1.2). ER-dynamiek is een opkomend onderzoeksonderwerp.

Historisch gezien zijn de snelheden van tubuli-extensie gemeten [20-23], maar de kwantificering van andere aspecten van de ER-dynamiek is een uitdaging geweest vanwege beperkingen in microscopie en berekeningen. Onlangs is software gepubliceerd die is ontworpen om de beweging van het ER in levende cellen te analyseren [24-27] en verdere ontwikkelingen op dit gebied zijn waarschijnlijk binnenkort te verwachten.

Hoewel de relatie tussen de ER-dynamiek en de functie nog niet duidelijk is, is de abnormale ER-dynamiek onlangs in verband gebracht met verschillende ziekten [8,28,29], wat aangeeft dat de dynamiek waarschijnlijk erg belangrijk zal zijn. Daarentegen worden ziektegerelateerde mutaties in morfologie-regulerende eiwitten eerder beter begrepen en zijn er verbanden gelegd tussen morfologie en functie [30,31].

Dit overzicht zal het huidige begrip van de ER-morfologie, dynamiek en functie en de wisselwerking daartussen gedetailleerd beschrijven, evenals de ziekten die verband houden met afwijkingen in de morfologie en dynamiek, waarbij de nadruk vooral ligt op het ER in cellen van gewervelde dieren. In deel 2 wordt de ER-morfologie beschreven, de eiwitten die betrokken zijn bij het in stand houden van de normale ER-structuur, en de opgehelderde verbanden tussen morfologie en functie.

Hoofdstuk 3 beschrijft de dynamiek van de ER, de factoren die de beweging van organellen veroorzaken, de huidige pogingen om de dynamiek te kwantificeren, en recente ontwikkelingen in computationele analyse en modellering.

Ten slotte zal Hoofdstuk 4 de bekende verbanden tussen ER-structuur/beweging en ziekten beschrijven, evenals de eiwitten die bij deze ziekten betrokken zijn. Een bespreking van de subdomeinorganisatie van de ER, specifiek in neuronale cellen, wordt gepresenteerd in een ander artikel van deze speciale uitgave [32].

2. Morfologie

Een lipidedubbellaag begrenst het lumen van het ER. Deze dubbellaag wordt gevormd tot vellen en tubuli met een diameter van ongeveer 80–100 nm [25,33,34], met een bereik van ~50–100 nm [33], die op kruispunten zijn verbonden om een ​​reticulair netwerk te vormen.

Buisjes zijn gemiddeld ongeveer 1 µm lang en verbinden zich op kruispunten, meestal met 3 buisjes [27,35]. De platen zijn plat, met een dubbellaagse scheiding van 30-50 nm [33], en komen vaak voor in een gestapelde configuratie met spiraalvormige hellingen die de lagen verbinden [36].

De plaatdichtheid is gewoonlijk hoger dichter bij het centrum van de cel (bijv. [33,37,38]), waar het endoplasmatisch reticulum ook de kernenvelop omvat; velachtige gebieden komen echter ook voor in perifere ER.

Lichtmicroscopie met superresolutie heeft onthuld dat sommige perifere structuren waarvan oorspronkelijk werd gedacht dat ze platen waren, bestaan ​​uit dichte matrices van buisjes [33,34,38], terwijl andere bestaan ​​uit platen die zijn gefenestreerd met kleine gaatjes (nanogaten: [33]).

Onderzoek naar de eiwitten die betrokken zijn bij de vorming van het ER-membraan is uitgebreid en onlangs beoordeeld [30,31,39]. De complexe morfologie van het ER is onlangs gekoppeld aan zijn functie (besproken in [40]) en kan worden veranderd als reactie op veranderde metabolische vereisten of celcyclusstadia, zoals later beschreven.

2.1. Morfologie-regulerende eiwitten

Een overvloed aan eiwitten is betrokken bij het reguleren van de ER-morfologie. Deze eiwitten stabiliseren gebieden met hoge membraankromming, bevorderen membraanfusie, onderhouden driewegverbindingen, reguleren de plaatdikte en vlakheid en verankeren het ER aan microtubuli (Figuur 1).

ER, tubuli en velranden zijn gebieden met een hoge membraankromming. De haarspeldachtige REEP- en reticulon-eiwitfamilies bevorderen de kromming van het oppervlak van het ER om tubuli en velranden te stabiliseren [2,3].

Reticulon 4 hoopt zich ook op aan de randen van nanogaten, die afwezig zijn in Rtn4-knock-outcellen [33]. Aangenomen wordt dat deze eiwitten zich aan het bredere uiteinde van de 'haarspeld' aan de buitenrand van het membraan bevinden om kromming via hydrofobe wiggen te bevorderen, zoals weergegeven in figuur 1C. Membraanfusie is ook essentieel om de juiste ER-morfologie te behouden. Atlastin, een ER-residente GTPase, is nodig voor het onderhoud van het ER-netwerk en membraanfusie [4–6].

Nieuwe tubuli die uit de bestaande membraanstructuur worden getrokken, moeten met het netwerk worden gefuseerd om de normale ER-morfologie te behouden. Bian et al. stelde voor dat atlastine zich in het membraan van beide verenigende randen bevindt en dat er een dimeer wordt gevormd tussen de twee eiwitten [41] (zie Figuur 1F). Deze dimerisatie zou een conformationele verandering veroorzaken waarbij de eiwitten, en dus het ER-membraan, dichter bij elkaar zouden worden getrokken, wat uiteindelijk membraanfusie zou veroorzaken.

Twee RabGTPasen, Rab10 [7] en Rab18 [8] zijn ook betrokken bij ER-tubulusfusie. Uitputting van een van deze eiwitten veroorzaakte een toename van het aantal vellen en een afname van het aantal tubuli.

Rab10 lokaliseert zich ook in de groeipunten van ER-tubuli die verrijkt zijn aan twee lipidensynthese-enzymen: fosfoinositolsynthase (PIS) en CEPT1 [7]. Interessant genoeg is aangetoond dat dynamine-gerelateerd eiwit 1 (Drp1), een eiwit dat nodig is voor mitochondriale splijting, de vorming van ER-tubuli bevordert, onafhankelijk van Rtn4 [42].

De driewegverbindingen van het ER-netwerk in zoogdiercellen worden gestabiliseerd door Lnp1 van zoogdieren, een lid van de Lunapark-familie [9–11]. mlnp1 lokaliseert op driewegverbindingen in Cos-7-cellen, en knooppunten zonder mlnp1 waren veel dynamischer en hadden een kortere levensduur dan hun met mlnp1-verrijkte tegenhangers [10].

Lunapark-vrije knooppunten verdwenen vaak door ringsluiting, waarbij knooppunten langs een naburige tubulus glijden totdat ze samenvloeien met een ander knooppunt, terwijl ringsluiting minder gebruikelijk was bij Lnp1-verbindingen [10].

Daarom stabiliseert Lunapark driewegknooppunten in het netwerk. De samenwerking van deze eiwitten is cruciaal in de ER-morfologieregulatie. Om de normale ER-morfologie te behouden was een evenwicht tussen reticulon 4a en atlastine-expressie vereist [6]. Lange, onvertakte tubuli werden gezien in cellen met weinig atlastinefunctie en in cellen die reticulon 4a tot overexpressie brengen.

Zowel atlastine- als reticulon 4a-expressie in Lunapark-knock-outcellen herstelden de normale netwerkmorfologie aan de celperiferie. In gist is een evenwicht tussen het Lunapark Lnp1p en de atlastine-homoloog Sey1p vereist voor typische polygonale netwerkvorming [9]. Lunapark en atlastine coördineren ook om driewegverbindingen in zoogdiercellen te vormen en te behouden, waarbij Lunapark niet in staat is de verbindingen te lokaliseren wanneer atlastinen worden verwijderd [18].

Met behulp van een andere maar complementaire aanpak hebben Shemesh et al. modelleerde het ER-netwerk, waarbij de nadruk lag op twee klassen morfologie-regulerende eiwitten [43], waarbij Lunapark werd voorgesteld als een eiwit dat negatieve kromming induceert en reticulons die rechte randen versterken. Het veranderen van het expressieniveau van Lunapark in Cos-7-cellen gaf aanleiding tot verschillende ER-morfologieën, en verschillende netwerkeigenschappen zoals de totale lengte en de voorkeursvorm van knooppunten werden gerepliceerd door veranderende eiwitconcentraties in de simulaties.

De relatieve concentraties van de ERmorfologie-regulerende eiwitten zijn van groot belang voor de normale ER-structuur. CLIMP-63, een integraal membraaneiwit, is voorgesteld als een mechanisme voor het controleren van de lumenale scheiding tussen de twee membranen van ER-vellen [12– 14]. Zoals weergegeven in figuur 1A bevindt het grote spiraalvormige domein zich in het lumen van het ER en er wordt verondersteld dat het zich bindt aan de spiraalvormige domeinen van andere CLIMP-63-eiwitten om de plaatdikte te reguleren [12]. Overexpressie van CLIMP-63 veroorzaakt de vorming van lagen met nanogaten [33].

De tweede factor die de plaatdikte beïnvloedt, zijn mogelijk groepen ribosomen, ook wel polyribosomen genoemd, gebonden aan het cytosolische oppervlak van de ER [44] (zie figuur 1G). Het verwijderen van ribosomen van de tot tubuli omgezette ER-oppervlakken ondersteunt de hypothese dat polyribosomen ER-vellen stabiliseren [45]. p180 en kinectine, twee eiwitten die qua conformatie vergelijkbaar zijn met CLIMP-63, kunnen een rol spelen bij het platter maken van het oppervlak van vellen [13], hoewel er weinig sluitend bewijs is dat dit idee ondersteunt. Beide eiwitten zijn potentiële receptoren voor de microtubuli-motorische kinesine-1 (zie paragraaf 3.1.1).

Microtubuli en het actine-cytoskelet spelen een belangrijke rol bij het reguleren van de ER-positie en morfologie, zowel via dynamische als statische verbindingen (Figuur 1D, E), zoals besproken in Sectie 3. Samen spelen de eiwitten die betrokken zijn bij binding en motiliteit van het cytoskelet, stabilisatie van de membraankromming, tubulusfusie, Onderhoud van verbindingen en regeling van de plaatdikte zijn essentieel voor het behoud van de normale ER-structuur.

For more information:1950477648nn@gmail.com