Intranasale insulinetoediening om vertraagd neurocognitief herstel en postoperatieve neurocognitieve stoornis te voorkomen Deel 1
Apr 25, 2023
Abstract
Vertraagd neurocognitief herstel en postoperatieve neurocognitieve stoornissen zijn belangrijke complicaties van chirurgie, ziekenhuisopname en anesthesie die steeds meer aandacht krijgen. Hun incidentie is naar verluidt 10-80 procent na hartchirurgie en 10-26 procent na niet-cardiale chirurgie. Enkele van de risicofactoren zijn hoge leeftijd, opleidingsniveau, voorgeschiedenis van diabetes mellitus, ondervoeding, peri-operatieve hyperglykemie, diepte van de anesthesie, bloeddrukfluctuaties tijdens operaties, chronische luchtwegaandoeningen, enz. Wetenschappelijk bewijs suggereert een oorzakelijk verband tussen anesthesie en vertraagde neurocognitieve herstel of postoperatieve neurocognitieve stoornissen, en er zijn verschillende pathofysiologische mechanismen voorgesteld: mitochondriale disfunctie, neuro-inflammatie, toename van tau-eiwitfosforylering, accumulatie van amyloïde-eiwit, enz. Insulinereceptoren in het centrale zenuwstelsel hebben een niet-metabolische rol en werken via een neuromodulator-achtige werking, terwijl interactie tussen anesthetica en insulinereceptoren van het centrale zenuwstelsel kan bijdragen aan door anesthesie veroorzaakt vertraagd neurocognitief herstel of postoperatieve neurocognitieve stoornissen. Acute of chronische intranasale insulinetoediening, die geen invloed heeft op de bloedglucoseconcentratie, lijkt het werkgeheugen, verbale vloeiendheid, aandacht, herkenning van objecten, enz. te verbeteren in diermodellen, cognitief gezonde mensen en patiënten met geheugenstoornissen door de insuline te herstellen receptorsignaleringsroute, verzwakkende anesthesie-geïnduceerde tau-eiwithyperfosforylering, enz. Deze review heeft tot doel preklinisch en klinisch bewijs te rapporteren van de implicatie van intranasale insuline voor het voorkomen van veranderingen in het moleculaire patroon van de hersenen en / of neurologische gedragsstoornissen, die anesthesie-geïnduceerde vertraagde neurocognitieve invloeden beïnvloeden herstel of postoperatieve neurocognitieve stoornissen.
Trefwoorden
intranasale insuline; postoperatieve cognitieve disfunctie; neurobescherming;Cistanche-voordelen.
Klik hier om te kopenCistanche-supplementen
Invoering
De nomenclatuur van postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD) is niet gedefinieerd in de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disease (DSM-5), en dit gaat gepaard met beperkingen zoals een inconsistente definitie en dientengevolge erkenning door niet-anesthesiespecialisten [1 ,2]. Om brede herkenning te vergemakkelijken, werd nieuwe terminologie toegepast die is afgestemd op die van DSM-5. Er werd voorgesteld om de klinische nomenclatuur te wijzigen van POCD naar vertraagd neurocognitief herstel (DNR) voor neurocognitieve stoornissen die 7 tot 30 dagen postoperatief worden vastgesteld en postoperatieve neurocognitieve stoornis (pNCD) van de 30e postoperatieve dag tot de 12e postoperatieve maand [1].
DNR en pNCD zijn belangrijke complicaties van chirurgie, ziekenhuisopname en anesthesie die steeds meer aandacht krijgen [3-5]. Hun incidentie hangt af van het type operatie, cognitieve prestatietests, het tijdstip van postoperatieve beoordeling en specificiteit en gevoeligheid van de cognitieve tests [6]. Het is naar verluidt ongeveer 11 procent na niet-cardiale chirurgie en 60 procent bij hartchirurgische patiënten [4]. Deze cognitieve achteruitgang wordt in verband gebracht met een slechter herstel, meer gebruik van sociale financiële hulp en een hoger sterftecijfer [6,7].
Several preoperative, intraoperative, and postoperative risk factors are associated with DNR/pNCD, which include advanced age, education level, history of diabetes mellitus (DM), malnutrition, perioperative hyperglycemia, depth of anesthesia, blood pressure fluctuation during surgery, chronic respiratory diseases, etc. [5,8]. Despite the very limited evidence of a causative relationship between anesthetics and cognitive impairment >6 maanden na anesthesie is er veel wetenschappelijk bewijs dat een oorzakelijk verband suggereert tussen anesthesie en DNR/pNCD binnen 6 maanden postoperatief, en er zijn verschillende pathofysiologische mechanismen voorgesteld: mitochondriale disfunctie, neuro-inflammatie, calciumontregeling, toename van tau-eiwitfosforylering, accumulatie van amyloïde-(A)-eiwit, etc. [8–12]. Er zijn farmacologische en niet-farmacologische benaderingen voorgesteld om de incidentie van DNR/pNCD te verminderen of te voorkomen [8].
De effecten van Cistanche
De insulinereceptoren van het centrale zenuwstelsel (CZS-IR's) hebben de hoogste concentratie in de thalamus, caudate-putamen, hippocampus, amygdala en parahippocampale gyrus; intermediaire concentratie in het cerebellum, de hersenschors en de caudate nucleus; en de laagste concentratie in de substantia nigra, rode kern, witte stof en cerebrale steeltjes [13,14]. Neerwaartse regulatie van insulinetransport door de bloed-hersenbarrière (BBB) en ontregeling van de insulinereceptor (IR) intracellulaire cascade die optreden bij patiënten met DM wordt in verband gebracht met een hoger risico op de ziekte van Alzheimer (AD) vanwege ophoping van A-peptiden en verhoogde neuronale tau-eiwitfosforylering [15]. De kenmerkende verdeling van CZS-IR's en het bewezen verband tussen IR-ontregeling en chronische cognitieve stoornissen (zoals gemeld bij patiënten met AD) suggereren een niet-metabolische rol van insuline in cognitieve prestaties, geheugen en neuromodulatie [16]. Deze rol kan erop duiden dat CZS-IR's fungeren als neuromodulator-achtige mediatoren, en dit zou gedeeltelijk kunnen verklaren hoe de interactie tussen anesthetica en CZS-IR's zou kunnen bijdragen aan door anesthesie geïnduceerde DNR/pNCD [13,17]. Het is bewezen dat peri-operatieve intranasale insulinetoediening, mogelijk met een directe werking op IR's, een effectievere signalering herstelt, waardoor het ontstaan van DNR/pNCD wordt voorkomen [18,19]. Deze verhalende review is tot stand gekomen door middel van een literatuuronderzoek in PubMed, EMBASE en SCOPUS online medische databases, inclusief alleen artikelen in het Engels. De volgende zoektermen werden gebruikt: anesthesie, vertraagd neurocognitief herstel, postoperatieve neurocognitieve stoornis, intranasale insuline, de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.
Deze beoordeling is bedoeld om preklinisch en klinisch bewijs te rapporteren van de implicatie van intranasale insuline voor het voorkomen van veranderingen in het moleculaire patroon van de hersenen en / of neurologische gedragsstoornissen, die door anesthesie geïnduceerde DNR / NCD beïnvloeden.
Preklinisch bewijs
Verschillende preklinische onderzoeken hebben de therapeutische rol van intranasale insuline onderzocht bij het voorkomen van post-anesthesieveranderingen in het moleculaire patroon van de hersenen en/of neurologische gedragsstoornissen in diermodellen (Tabel 1).
Een in 2014 gepubliceerde studie onderzocht de effecten van intranasale insuline op anesthesie-geïnduceerde hyperfosforylering van tau-eiwit in het hersenweefsel van 3xTg-AD-muizen, een veelgebruikt transgeen model van AD [20]. Intranasale insuline of zoutoplossing (als controle) werd gedurende zeven opeenvolgende dagen dagelijks toegediend aan 3xTg-AD en wildtype muizen. Na zeven dagen werd anesthesie geïnduceerd met intraperitoneaal propofol of intralipid (als controle). Hersenweefsel werd vervolgens voorbereid voor Western-blot- en immunohistochemische analyses. Bij muizen die met propofol waren verdoofd, was er een duidelijke toename in de fosforylatiestatus van tau-eiwit in vergelijking met controles; bovendien bleek dagelijkse intranasale insulinetoediening voorafgaand aan anesthesie geassocieerd te zijn met significant lagere fosforylatieniveaus van tau-eiwit in vergelijking met zoutoplossing. Deze bevindingen vertegenwoordigen het eerste bewijs dat ondersteunt dat intranasale insuline anesthesie-geïnduceerde DNR, pNCD en AD-achtige histologische veranderingen in de hersenen zou kunnen verbeteren.
In 2016 en 2017 publiceerde dezelfde groep twee onderzoeken naar de werkzaamheid van intranasale insuline bij het voorkomen van door anesthesie veroorzaakt ruimtelijk leren en geheugenverlies bij muizen [21,22]. De eerste was bedoeld om te rapporteren of voorbehandeling met intranasale insuline anesthesie-geïnduceerde tekorten in ruimtelijk leren, geheugen en hyperfosforylering van tau-eiwit zou kunnen voorkomen [21]. Intranasale insuline of zoutoplossing (als controle) werd gedurende zeven opeenvolgende dagen dagelijks toegediend aan wildtype muizen. Op de dag nadat de laatste dosis was toegediend, werd anesthesie geïnduceerd met intraperitoneaal propofol of intralipid (als controle), gevolgd door 2,5 procent sevofluraan-inhalatie gedurende 1 uur. Muizen werden op verschillende tijdstippen opgeofferd (onmiddellijk 24 uur of 5 dagen na anesthesie) en hersenweefsel werd voorbereid voor Western-blot- en immunohistochemische analyses, terwijl de Morris-waterdoolhof-test werd gebruikt om het ruimtelijk leren en geheugen van de muizen te evalueren. Met anesthesie behandelde muizen vertoonden hogere fosforylatieniveaus van tau-eiwit en verslechtering van ruimtelijk leren en geheugen in vergelijking met niet-verdoofde controles. Bovendien werden door anesthesie geïnduceerde hyperfosforylering van tau-eiwit in de hersenmonsters en verslechtering van ruimtelijk leren en geheugen beide voorkomen bij muizen die werden behandeld met intranasale insuline toegediend vóór anesthesie in vergelijking met controles. De studie die in 2017 werd gepubliceerd, had tot doel de effecten van intranasale insulinetoediening en blootstelling aan anesthetica op neurologische gedragsprestaties, zoals ruimtelijk leren en geheugen, te testen bij muizen van verschillende leeftijden en aandoeningen [22]. Intranasale insuline werd gedurende drie opeenvolgende dagen toegediend en werd gevolgd door anesthesie geïnduceerd met intraperitoneaal propofol of intralipid (als controle) en gehandhaafd door inhalatie van 2,5 procent sevofluraan gedurende 1 of 3 uur. Tekorten in ruimtelijk leren en geheugen, zoals getest met behulp van het Morris-waterdoolhof 2-6 dagen na blootstelling aan anesthesie, werden geïdentificeerd bij oude (17-18 maanden oude) wildtype muizen en volwassen (7-8 maanden oude) 3xTg-AD-muizen maar niet bij volwassen wildtype muizen. Neurologische gedragsveranderingen op de lange termijn werden ook gemeld bij 3xTg-AD-muizen na blootstelling aan anesthesie. Intranasale insulinetoediening vóór anesthesie voorkwam tekorten in ruimtelijk leren en geheugen en neurologische gedragsveranderingen op de lange termijn bij 3xTg-AD-muizen. Deze bevindingen suggereren dat veroudering en het eerdere bestaan van AD-achtige hersenpathologie in verband kunnen worden gebracht met een hogere kwetsbaarheid voor door anesthesie geïnduceerde DNR/pNCD-aanvang en dat intranasale toediening van insuline deze aandoeningen effectief kan voorkomen.
Cistanche tubulosa
Op basis van dit voorlopige bewijs hebben twee gerandomiseerde, gecontroleerde preklinische onderzoeken, gepubliceerd in 2{16}19 en 2020, de rol onderzocht van intranasale insulinetoediening bij het voorkomen van neurologische gedragsveranderingen tijdens toediening van algemene anesthesie bij neonatale muizen [23,24]. In de studie die in 2019 werd gepubliceerd, probeerden de auteurs de langetermijneffecten van algemene anesthesie met sevofluraan in een neonataal muizenmodel aan te pakken en de rol van intranasale insuline bij het voorkomen van aan anesthesie gerelateerde hersenbeschadiging en neurologische gedragsveranderingen te bestuderen [23]. Zeven dagen oude neonatale muizen werden willekeurig ingedeeld in vier groepen: niet-verdoofde muizen plus zoutoplossing (controles); niet-verdoofde muizen plus insuline; verdoofd plus zoutoplossing; en verdoofd plus insuline. Anesthesie werd geïnduceerd met 5 procent sevofluraan en onderhouden met 3 procent sevofluraan gedurende 3 uur gedurende 3 opeenvolgende dagen. Bij muizen die werden behandeld met intranasale insuline, werden 0,14 internationale eenheden (IE) toegediend 30 minuten voor elke anesthesieprocedure. Gedragstesten omvatten een open-veldtest voor het beoordelen van algemene spontane activiteit en angst, een nieuwe objectherkenningstest voor het beoordelen van het geheugen, de Morris water maze-test voor het beoordelen van ruimtelijk leren in de hippocampus en een geheugen- en angstconditioneringstest om leren en geheugen te beoordelen waarbij de amygdala. Volgens de resultaten van de auteurs, terwijl werd aangetoond dat algemene anesthesie gedragsafwijkingen op de lange termijn veroorzaakte; veranderingen in synaptische eiwitten bevorderen, in het bijzonder postsynaptische dichtheidseiwit 95 (PSD95); en het bevorderen van neuronale apoptose in neonatale muizenhersenen, bleek intranasale insulinetoediening deze afwijkingen te voorkomen. In de gerandomiseerde gecontroleerde preklinische studie die in 2020 werd gepubliceerd, onderzochten de auteurs de relatie tussen blootstelling aan anesthesie, neurologische gedragsveranderingen en intranasale insulinetoediening bij neonatale muizen [24]. Neonatale muizen (7 dagen oud) werden gerandomiseerd in vier groepen: niet-verdoofde muizen plus zoutoplossing (controles); niet-verdoofde muizen plus insuline; verdoofde muizen plus zoutoplossing; en verdoofde muizen plus insuline. Anesthesie werd geïnduceerd met 5 procent sevofluraan en onderhouden met 3 procent sevofluraan gedurende 3 uur gedurende in totaal 3 opeenvolgende dagen. Vóór elke anesthesieprocedure kregen de neonatale muizen intranasale toediening van insuline of zoutoplossing. Alle muizen werden op verschillende tijdstippen getest, ook op hoge leeftijd (18 maanden oud), met de volgende gedragstesten: open veld, nieuwe objectherkenning, Morris-waterdoolhof en angstconditionering. Hersenmonsters werden voorbereid voor Western-blotanalyse. De auteurs toonden aan dat in vergelijking met niet-verdoofde controles, neonatale muizen die werden blootgesteld aan anesthesie, niet werden beïnvloed door spontane activiteit of angst wanneer ze op oudere leeftijd werden beoordeeld. Neonatale muizen die aan anesthesie werden blootgesteld, ontwikkelden echter langdurige cognitieve stoornissen, waaronder leer- en geheugenstoornissen geassocieerd met specifieke hersengebieden zoals de amygdala, hippocampus, frontale cortex en cingulate cortex. Moleculair onderzoek van de hersenen van oude muizen rapporteerde geen detecteerbare veranderingen in de niveaus van tau-fosforylering of synaptische eiwitten (inclusief PSD95) bij het vergelijken van verdoofde muizen met controles. Daarom kan intranasale insuline toegediend vóór inductie van anesthesie de ontwikkeling van aan anesthesie gerelateerde gedrags- en cognitieve stoornissen voorkomen.
Om de moleculaire mechanismen te onderzoeken die betrokken zijn bij insuline-geïnduceerde preventie van aan anesthesie gerelateerde cognitieve stoornissen, werden verschillende intra- en extracellulaire hersenfactoren gemeten bij wildtype, oude muizen die werden blootgesteld aan anesthesie [25]. Muizen werden 7 opeenvolgende dagen behandeld met intranasale toediening van insuline of zoutoplossing (als controle). De dag na de laatste toediening kregen de muizen anesthesie (intraperitoneale injectie van propofol voor inductie en sevofluraan-inhalatie gedurende 1 uur als onderhoud) of intralipid als controle. Een groep muizen werd opgeofferd, een groep werd getest met de Morris water maze-test voor ruimtelijk leren en geheugenevaluatie, en een groep werd getest met een remmer van eukaryotische elongatiefactor 2-kinase (eEF2K), een blokker van het zoogdierdoelwit van rapamycine -eukaryote verlengingsfactor 2 (mTOR-eEF2) signaalroute. In deze studie werd bewezen dat anesthesie een vermindering van de synaptische eiwitten van de hersenen en van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) induceert, terwijl eerdere toediening van de eEF2K-remmer of intranasale insulinetoediening de mTOR-eEF2-signaalroute bevorderde en effectief de door anesthesie geïnduceerde vermindering van synaptische eiwitten in de hersenen en BDNF en neurocognitieve stoornissen (NCD).
Cistanche-pillen
Het is ook bewezen dat intranasale insulinetoediening bij oude muizen anesthesie-geïnduceerde afwijkingen van glycogeensynthasekinase 3 bèta (GSK-3) en fosfoinositide3-kinase/pyruvaatdehydrogenasekinase 1/proteïnekinase B (PI3K/PDK1) voorkomt. /Akt) signaalroutes, expressie van synaptische eiwitten en neurologische gedragsstoornissen [26]. GSK-3 is een eiwitkinase dat betrokken is bij hyperfosforylering van tau; PI3K/PDK1/AKT is betrokken bij de insulinesignaleringsroute en speelt een rol bij het voorkomen van GSK{11}}gemedieerde tau-hyperfosforylering. Intranasale insuline of zoutoplossing (als controle) werd gedurende 26 dagen dagelijks toegediend. Vanaf dag 7 en gedurende 5 opeenvolgende dagen werd algemene anesthesie geïnduceerd en 2 uur gehandhaafd na intraperitoneale injectie van propofol. Vanaf de 27e dag werd gedurende 15 dagen intranasale insulinetoediening of zoutoplossing voortgezet en werden neurogedragstesten (zoals objectherkenningstest en angstconditioneringstest) afgenomen. Intranasale insulinetoediening bleek NCD veroorzaakt door anesthesie bij oudere muizen te voorkomen in vergelijking met controles. Bovendien reguleerde insuline de PI3K/PDK1/AKT-signaalroute, verzwakte de hyperfosforylering van tau geïnduceerd door GSK-3 en voorkwam het verlies van specifieke synaptische eiwitten (zoals PSD95) die betrokken zijn bij de signaalroute van cognitie, geheugen, en beweging.
Referenties
1. Evered, L.; Silbert, B.; Knopman, DS; Scott, D.A.; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; O, ES; Crosby, G.; Berger, M.; Eckenhoff, RG; et al. Aanbevelingen voor de nomenclatuur van cognitieve verandering in verband met anesthesie en chirurgie-2018. Anesthesiologie 2018, 129, 872-879.
2. Evered, L.; Silbert, B.; Scott, D.A.; Eckenhoff, RG Aanbevelingen voor een nieuwe nomenclatuur voor perioperatieve cognitieve stoornissen. Alzheimer dementie. 2019, 15, 1115–1116.
3. Bilotta, F.; Qeva, E.; Matot, I. Anesthesie en cognitieve stoornissen: een systematische review van het klinische bewijs. Deskundige. Eerwaarde Neurother. 2016, 16, 1311-1320.
4. Needham, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Postoperatieve cognitieve disfunctie en dementie: wat we moeten weten en doen. br. J. Anaest. 2017, 119, i115–i125.
5. Evered, LA; Silbert, BS Postoperatieve cognitieve disfunctie en niet-cardiale chirurgie. Anest. Analg. 2018, 127, 496-505.
6. Van Harten, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR Een overzicht van postoperatieve cognitieve disfunctie en neuro-inflammatie geassocieerd met hartchirurgie en anesthesie. Anesthesie 2012, 67, 280-293.
7. Steinmetz, J.; Christensen, KB; Lund, T.; Lohse, N.; Rasmussen, LS ISPOCD Group: Langetermijngevolgen van postoperatieve cognitieve disfunctie. Anesthesiologie 2009, 110, 548-555.
8. Borozdina, A.; Qeva, E.; Cinicola, M.; Bilotta, F. Perioperatieve cognitieve evaluatie. Curr. mening. verdoving. 2018, 31, 756-761.
9. Hermanides, J.; Qeva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Perioperatieve hyperglycemie en neurocognitieve uitkomst na een operatie: een systematische review. Minerva anestesiol. 2018, 84, 1178-1188.
10. Ballard, C.; Jones, E.; Spoor, N.; Aarsland, D.; Nilsen, OB; Saxby, BK; Lowery, D.; Corbett, A.; Wesnes, K.; Katsaiti, E.; et al. Geoptimaliseerde anesthesie om postoperatieve cognitieve achteruitgang (POCD) te verminderen bij oudere patiënten die een electieve operatie ondergaan, een gerandomiseerde gecontroleerde studie. PLoS EEN 2012, 7, e37410.
11. Shoair, OA; Grasso, parlementslid, II; Lahaye, Los Angeles; Daniël, R.; Biddle, CJ; Slattum, PW Incidentie en risicofactoren voor postoperatieve cognitieve disfunctie bij oudere volwassenen die een grote niet-cardiale operatie ondergaan: een prospectieve studie. J. Anesthesiol. Clin. Pharmacol. 2015, 31, 30-36.
12. Metselaar, SE; Noel-Storr, A.; Ritchie, CW De impact van algemene en regionale anesthesie op de incidentie van postoperatieve cognitieve disfunctie en postoperatief delirium: een systematische review met meta-analyse. J. Alzheimer Dis. 2010, 22, S67-S79.
13. Bilotta, F.; Lauretta, parlementslid; Tewari, A.; Haag, M.; Hara, N.; Uchino, H.; Rosa, G. Insuline en de hersenen: een zoete relatie met intensieve zorg. J. Intensive Care Med. 2017, 32, 48-58.
14. Kleinridders, A.; Ferris, HA; Cai, W.; Kahn, CR De werking van insuline in de hersenen reguleert het systemische metabolisme en de hersenfunctie. Diabetes 2014, 63, 2232-2243.
15. Erol, A. Een geïntegreerde en verenigende hypothese voor de metabole basis van de sporadische ziekte van Alzheimer. J. Alzheimer Dis. 2008, 13, 241-253.
16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandy, S.; Klein, D.; Kahn, CR; Pascual-Leone, A.; Pawlyk, A.; Sherwin, R.; Smith, P. Complexe mechanismen die neurocognitieve disfunctie koppelen aan insulineresistentie en andere metabole disfunctie. F1000 Onderzoek 2016, 5, 353.
17. Frölich, L.; Blum-Degen, D.; Riederer, P.; Hoyer, S. Een stoornis in de signaaltransductie van de neuronale insulinereceptor bij de sporadische ziekte van Alzheimer. Ann. NY Acad. Wetenschap. 1999, 893, 290-293.
18. Ambacht, S.; Bakker, LD; Montine, TJ; Minoshima, S.; Watson, GS; Claxton, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, SR; et al. Intranasale insulinetherapie voor de ziekte van Alzheimer en amnestische milde cognitieve stoornissen: een klinische pilotproef. Boog. Neurol. 2012, 69, 29-38.
19. Ambacht, S.; Raman, R.; Voer, TW; Rafii, MS; zon, CK; Rissman, RA; Donohue, MC; Brouwer, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; et al. Veiligheid, werkzaamheid en haalbaarheid van intranasale insuline voor de behandeling van milde cognitieve stoornissen en dementie door de ziekte van Alzheimer: een gerandomiseerde klinische studie. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099-1109.
20. Chen, Y.; Rennen, X.; Liang, Z.; Zhao, Y.; Dai, CL; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasale insuline voorkomt door anesthesie geïnduceerde hyperfosforylering van tau in 3xTg-AD-muizen. Voorkant. Verouderende Neurowetenschappen. 2014, 6, 100.
21. Zhang, Y.; Dai, CL; Chen, Y.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasale insuline voorkomt door anesthesie veroorzaakt ruimtelijk leren en geheugentekort bij muizen. Wetenschap. Rep. 2016, 6, 21186.
22. Chen, Y.; Dai, CL; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Zhang, B.; Gong, CX Intranasale insuline voorkomt door anesthesie veroorzaakte cognitieve stoornissen en chronische neurologische gedragsveranderingen. Voorkant. Verouderende Neurowetenschappen. 2017, 9, 136.
23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Peng, S.; Li, J.; Yu, Q.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasale toediening van insuline vermindert chronische gedragsafwijkingen en neuronale apoptose veroorzaakt door algemene anesthesie bij neonatale muizen. Voorkant. Neurowetenschappen. 2019, 13, 706.
24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X.; Zhang, J.; Liu, F.; Iqbal, K.; Gong, CX Neonatale blootstelling aan anesthesie leidt tot cognitieve stoornissen op oudere leeftijd: preventie met intranasale toediening van insuline bij muizen. Neurotox. Res. 2020, 38, 299-311.
25. Yu, Q.; Dai, CL; Zhang, Y.; Chen, Y.; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX Intranasale insuline verhoogt de synaptische eiwitexpressie en voorkomt door anesthesie veroorzaakte cognitieve tekorten via de mTOR-eEF2-route. J. Alzheimer Dis. 2019, 70, 925-936.
26. Li, X.; Rennen, X.; Wei, Z.; Zeng, K.; Liang, Z.; Huang, F.; Ke, D.; Wang, Q.; Wang, JZ; Liu, R.; et al. Intranasale insuline voorkomt door anesthesie veroorzaakte cognitieve stoornissen bij oude muizen. Curr. Alzheimer res. 2019, 16, 8–18.
Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2, Nekane Romero-García 1 en Federico Bilotta 2
1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com
2 Afdeling Anesthesiologie, Critical Care en Pijngeneeskunde, Sapienza Universiteit van Rome, 00161 Rome, Italië; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)
