Effectmodificatie van Body Mass Index en nierfunctie op insulinegevoeligheid bij patiënten met matige chronische nierinsufficiëntie en gezonde controles
Mar 16, 2022
Contactpersoon: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Elvis A. Akwo1,2,3,6, Melis Sahinoz4,6, Aseel Alsouqi4, Edward D. Siew1,2,3 , T. Alp Ikizler1,2,3,7en Adriana M. Hungo1,2,3,5,7
1Afdeling Nefrologie en Hypertensie, Afdeling Geneeskunde, Vanderbilt Universitair Medisch Centrum, Nashville, Tennessee, VS;2Vanderbilt Centrum voor Nierziekte, Nashville, Tennessee, VS;3Tennessee Valley Healthcare System, Nashville VA Medical Center, Nashville, Tennessee, VS;4Afdeling Geneeskunde, Vanderbilt Universitair Medisch Centrum, Nashville, Tennessee, VS; en5Vanderbilt Precision Nefrologie Programma, Nashville, Tennessee, VS
Inleiding: Insulineresistentie en obesitas komen veel voor inchronische nierziekte(CKD) patiënten. de interactie vanbody mass index(BMI) ennierfunctieover het continuüm van geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) is onbekend. Methoden: In een cross-sectioneel onderzoek onder 139 patiënten, 52 met CKD (chronische nierziekte) stadium 3 en 4 en bij 87 patiënten met een normale eGFR, maten we deinsuline gevoeligheidindex (ISI) using the hyperinsulinemic-euglycemic clamp and homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR). We investigated the interaction between eGFR and BMI in their association with ISI and HOMA-IR using linear models with robust standard errors. Results: Median age was 56 (42, 66) years, 50.4% were female, and 36% were African American. Patients with low eGFR (w30 ml/min per 1.73 ㎡ ) had low ISI (2.3 mg/min per mU/ml) regardless of BMI. Among patients with preserved eGFR (>90 ml/min per 1,73㎡), had BMI een groter effect op ISI (6,3 mg/min per mU/ml bij een BMI van 20 kg/㎡ vs. 4,6 mg/min per mU/ml bij een BMI van 30 kg/㎡ ) (P voor interactie=0.046). In modellen aangepast voor demografie en log-getransformeerd interleukine-6, hooggevoelig C-reactief proteïne, leptine en adiponectine, was een 1-SD (28 ml/min per 1,73 ㎡ ) lagere eGFR geassocieerd met een statistisch significante afname van 114-eenheid in ISI (95 procent betrouwbaarheidsinterval=1,80, -0,48) bij niet-obese patiënten. Bij obese patiënten was de effectschatting -0,25 (95 procent betrouwbaarheidsinterval =- 0,88; 0,39). De associatie tussen BMI en HOMA-IR was sterker bij patiënten met een lagere eGFR (P voor interactie=00,005). Conclusie: Zowel eGFR als BMI zijn onafhankelijk geassocieerd metinsuline gevoeligheid, maar de kracht van de associatie tussen BMI eninsuline gevoeligheidvarieert aanzienlijk tussen eGFR.
Nier Int. Rep (2021) 6, 2811-2820; https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.08.031
SLEUTELWOORDEN:chronische nierziekte; insuline-resistentie; interactie;nierfunctie; obesitas Uitgegeven door Elsevier Inc. in opdracht van de International Society of Nephrology. Dit is een open-access artikel onder de CC BY-NC-ND licentie
Cistanche kan behandelenchronische nierziekte& nierfunctie verbeteren
Insulineresistentie komt vaak voor bij patiënten met:chronische nierziekte(CKD) en kan een cruciale link zijn tussen CKD(chronische nierziekte)en het verhoogde risico op hart- en vaatziekten (HVZ) dat bij deze populatie werd waargenomen. Eerdere literatuur suggereert dat insulineresistentie bij CKD voornamelijk gerelateerd kan zijn aan een post-receptorbindingsdefect in insulinewerking in de skeletspier1; de metabole correlaten zijn echter multifactorieel, zoals een afname van de klaring en ontregeling van adipocytokines, hyperinsulinemie, systemische ontsteking en verhoogde oxidatieve stress.2-6 Het gelijktijdig optreden van obesitas bij een aanzienlijk deel van de patiënten met CKD kan insuline verergeren. resistentie en vergroot het risico op downstream cardio-metabole effecten, waaronder een verstoord glucosemetabolisme, endotheeldisfunctie en HVZ. De mogelijke interactie tussen de effecten van verminderdenierfunctieen obesitas op insulineresistentie kan verband houden met de rol die wordt gespeeld door de adipocytokinen leptine en adiponectine, uitgescheiden door visceraal vetweefsel en voornamelijk geklaard door de nier. Leptine en adiponectine accumuleren alsnierfunctiedalingen7,8; bij onderhoudshemodialysepatiënten is aangetoond dat de leptine-tot-adiponectine-ratio het beste correlaat is van insulineresistentie, gevalideerd tegen de gouden standaard hyperinsulinemische-euglycemische klem, in vergelijking met meer algemeen gebruikte praktische indices van insulineresistentie, zoals de beoordeling van het homeostasemodel van insulineresistentie (HOMA-IR) en de kwantitatieve insulinegevoeligheidscontrole-index (QUICKI).
De mogelijke interactie tussennierfunctieen metingen van obesitas, inclusief adipocytokines, als voorspellers vaninsuline gevoeligheidonder niet-diabetici met of zonder CKD(chronische nierziekte)is niet in detail bestudeerd. Het doel van deze studie was om de interactie tussen geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) en surrogaatmetingen van adipositas te onderzoeken (body mass indexen serumleptine) in hun associatie met (i) perifereinsuline gevoeligheidgemeten via een van de klem afgeleide insulinegevoeligheidsindex (ISI), en (ii) hepatischeinsuline gevoeligheidgemeten met behulp van de HOMA-IR-index, in een steekproef van niet-diabetische proefpersonen met geconserveerdenierfunctieen CKD-stadia 3 en 4.
Cistanche voor chronische nierziekte
MATERIALEN EN METHODES
Ontwerp- en studievoorbeeld
De insulineresistentie inChronische nierziekte(IRCKD)-studie was een cross-sectioneel klinisch onderzoek waaraan 140 proefpersonen deelnamen: 52 patiënten met CKD(chronische nierziekte)fase 3 en 4 en 88 controles (eGFR > 60 ml/min per 1,73 ㎡ ). Patiënten met CKD werden gerekruteerd uit het medisch centrum van Nashville Veterans Affairs (VA). Controles werden geworven met behulp van Researchmatch.org, e-maildistributielijsten van Vanderbilt University Medical Center en flyers in de poliklinieken. Alle studiedeelnemers waren niet diabetisch bij inschrijving en hadden eenbody mass index (BMI) >18 kg/㎡. De diabetesstatus werd vastgesteld aan de hand van de medische geschiedenis, beoordeling van de kaart, gebruik van antidiabetica, geglyceerde hemoglobine of nuchtere glucose. In de CKD-groep hebben we patiënten van $ 18 jaar met eGFR . opgenomen<60 ml/min="" per="" 1.73="" ㎡="" without="" proteinuria="">5 g/24 uur, die bloeddruk had<160 00="" mm="" hg,="" with="" no="" change="" in="" their="" blood="" pressure="" medications="" 1="" month="" prior="" to="" enrollment.="" controls="" were="" 50="" to="" 80="" years="" of="" age="" and="" prehypertensive="" (systolic="" blood="" pressures="" 120-139="" mm="" hg="" and/or="" diastolic="" blood="" pressure="" 80-89="" mm="" hg)="" who="" had="" an="" egfr="" $60="" ml/min="" per="" 1.73="" ㎡="" with="" no="" proteinuria.="" controls="" on="" antihypertensive="" therapy="" were="" excluded.="" given="" our="" focus="" on="" investigating="" patterns="" of="">insuline gevoeligheidbij patiënten met obesitas en normaal gewicht langs denierfunctiecontinuüm, we hebben patiënten met BMI uitgesloten<18 kg/㎡="" (considered="" to="" be="">
In beide groepen hebben we zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, patiënten die insulinesensibiliserende medicatie gebruikten voor de behandeling van het metabool syndroom, patiënten met gedecompenseerd hartfalen of degenen die in de afgelopen 6 maanden een acuut hart- en vaatziekten hadden gehad, uitgesloten. We hebben ook patiënten uitgesloten die binnen 1 maand na inschrijving systemische glucocorticoïden/immunomodulatoren hadden gekregen of actieve/ernstige ontstekingsziekten hadden. De studie werd goedgekeurd door het Vanderbilt Universitair Medisch Centrum en de institutionele beoordelingsraden van VA, en van alle deelnemers werd geïnformeerde toestemming verkregen.
Studieprocedures
Bloedstalen
Monsters die werden gebruikt om glucose te meten, werden verwerkt met behulp van een GM9-glucose-analysator (Analox Instruments, Atlanta, GA). Monsters voor insuline, adiponectine en leptine werden in ethyleendiaminetetraazijnzuur (EDTA) buizen getrokken, binnen 10 tot 15 minuten bij 3000 RPM gecentrifugeerd en bewaard bij -800. Insuline- en leptinemonsters werden geanalyseerd in Vanderbilt's Hormonal Lab Core. Adiponectine en interleukine 6 (IL-6) met een hoog molecuulgewicht werden gemeten met een enzymgekoppelde immunosorbenstest (R&D Systems, Minneapolis, MN) en het hooggevoelige C-reactief proteïne (hsCRP) werd gemeten in het Vanderbilt Clinical-laboratorium volgens de immunoturbidimetrische methode.
Hyperinsulinemische euglycemische klem
De klem werd uitgevoerd om de afvoer van glucose in het hele lichaam te beoordelen bij alle deelnemers aan de studie na een 8-uur 's nachts vasten met behulp van de glucoseklemtechniek die oorspronkelijk werd beschreven door DeFronzo et al.10 Kort samengevat werden 2 perifere iv-katheters geplaatst in de bovenste ledematen, en nuchtere bloedmonsters werden getrokken. Een iv-infusie van humane reguliere insuline (50 eenheden/50 ml 0,9 procent normale zoutoplossing) werd gestart met een constante snelheid van 80 mE/m2 per minuut voor CKD-patiënten en 40 mE/m2 per min voor controles om hyperinsulinemie te bereiken, om de hepatische glucoseproductie te onderdrukken en de glucoseafvoer in de skeletspier te verhogen. Vanwege verhoogde weerstand tegen insulinewerking bij CKD(chronische nierziekte)patiënten vergeleken met controles, was een hogere dosis insuline nodig om de productie van glucose in de lever volledig te onderdrukken. Tegelijkertijd werd een intraveneuze infusie van 20 procent dextrose toegediend met een variabele snelheid om de bloedglucoseconcentraties in het euglycemische bereik (90-105 mg/dl) te "klemmen" en werd een glucose-analysator gebruikt om de bloedglucose elke 5 minuten. Een infusie van kaliumfosfaat werd ook gegeven om hypokaliëmie als gevolg van hyperinsulinemie te voorkomen. Binnen 150 minuten na aanvang van de insuline-infusie, een steady-state van euglycemie, gedefinieerd als<10% variation="" in="" blood="" glucose="" readings="" for="" $30="" minutes="" at="" a="" constant="" infusion="" of="" 20%="" dextrose,="" was="">
Ervan uitgaande dat de glucoseproductie in de lever werd onderdrukt door de hyperinsulinemische toestand en dat er geen netto verandering in de bloedglucoseconcentraties werd waargenomen onder steady-state-clamp-omstandigheden, schatten we de glucoseafvoersnelheid (M), die gelijk is aan de gemiddelde glucose-infusiesnelheid tijdens stabiele -staat. De geschatte M-waarde werd genormaliseerd naar lichaamsgewicht en gebruikt om de van de klem afgeleide ISI te berekenen.
Cistanche kan chronische nierziekte behandelen
Studieresultaten
De belangrijkste afhankelijke variabelen voor deze studie waren spieren en leverinsuline gevoeligheidgemeten met respectievelijk klem-afgeleide ISI en HOMA-IR. De gouden standaard voor het beoordelen van perifere insulinegevoeligheid is de hyperinsulinemische-euglycemische klem, die het hele lichaam meetinsuline gevoeligheidin vivo omdat het direct de glucoseafvoer meet na de onderdrukking van de hepatische glucoseproductie onder steady-state-omstandigheden.10 De HOMA-IR is het product van nuchter plasma-insuline en glucose, wat een index is van insulineresistentie in de lever11
ISI=M/(G×DI),12 waarbij M de glucoseafvoersnelheid is in mg/kg/min en wordt berekend als M= (dextrose-infusiesnelheid bij steady-state in ml/u × 184) / (gewicht in kg × 60); G is de gemiddelde steady-state glucoseconcentratie in mg/dl; en DI is het verschil in plasma-insulineconcentraties aan het begin en het einde van de steady-state-periode, gemeten in mU/ml. HOMA-IR=nuchtere seruminsuline (mU/ml) ×nuchtere plasmaglucose (mg/dl)/405.5,11,13,14
Covariaten
De belangrijkste onafhankelijke variabelen voor dit onderzoek waren eGFR, BMI (gewicht [kg]/lengte [m]2) en serumleptine. De eGFR werd berekend met behulp van deChronische nierziekteEpidemiology Collaboration (CKD-EPI) vergelijking.15 Deelnemers werden geclassificeerd als zwaarlijvig op basis van de World Health Organization cut-points als BMI $30 kg/m2, en CKD werd gedefinieerd als eGFRa<60 ml/="" min="" per="" 1.73="">2. Covariaten omvatten demografie, ontstekingsmarkers (IL-6 en hsCRP) en adipocytokines (adiponectine en leptine).
Statistische analyse
Interactie tussen eGFR en continue BMI als determinanten van ISI en HOMA-IR
Een multivariabel lineair regressiemodel werd uitgerust met ISI als afhankelijke variabele; eGFR en BMI als belangrijkste onafhankelijke variabelen (lineair gemodelleerd), en inclusief een eGFR BMI-interactieterm. Schattingen van de gemiddelde ISI werden verkregen voor het bereik van waarden van eGFR en BMI waarvoor we de meeste gegevens hadden (2,5e tot 97,5e percentiel). Modelgebaseerde schattingen van de gemiddelde ISI werden uitgezet tegen zowel eGFR als BMI met behulp van contourplots om potentiële interactiepatronen weer te geven. Deze analyse werd herhaald met log leptine in plaats van BMI als maat voor functioneel vet. Alle bovenstaande analyses werden herhaald voor HOMA-IR als de afhankelijke variabele
Lineaire relatie tussen eGFR en metingen vanInsulinegevoeligheidOver BMI-categorieën
Om de mogelijke effectmodificatie van de associatie van eGFR met ISI door obesitas te onderzoeken, werd een lineair model met ISI als afhankelijke variabele uitgerust met de volgende parameters: eGFR, BMI-categorie (obese vs. nonobese), en een eGFR×BMI-categorieinteractie termijn (model 1). Lineaire contrasten werden gebruikt om het gemiddelde verschil (b) in ISI per SD-verandering in eGFR tussen obese en niet-obese deelnemers te verkrijgen. Deze analyse werd herhaald met de HOMA-IR-index als afhankelijke variabele. Modellen werden vervolgens aangepast voor plasmaspiegels van ontstekingsmarkers (IL-6 en hsCRP) en adipocytokinen (leptine en adiponectine) in model 2. Deze variabelen (IL-6, hsCRP, adiponectine en leptine) waren log - getransformeerd en gemodelleerd met behulp van beperkte kubische splines met 4 knopen. Knopen werden geplaatst op kwantielen van covariate distributies, gelijk verdeeld in steekproefomvang.16 Verstoringseffecten werden onderzocht door verdere correctie voor leeftijd, geslacht en ras in model 3. Analyses beperkt tot gezonde controles werden ook uitgevoerd.
In volledig gestratificeerde analyses werden aangepaste gemiddelde verschillen in HOMA-IR-scores berekend over 4 categorieën (CKD/obees, CKD/niet-obees, niet-CKD/obees, niet-obees/niet-CKD) met behulp van lineaire modellen, met de niet-obese/niet-CKD-groep als referentiecategorie.
Alle modellen werden gefit met behulp van robuuste standaardfouten om homoscedasticiteitsaannames te versoepelen. Er werd een 2-zijdig significantieniveau van 5 procent gebruikt voor statistische gevolgtrekkingen en alle analyses werden uitgevoerd met Stata-versie 15.1 (StataCorp LLC, College Station, TX). Er waren 6 ontbrekende waarden voor hsCRP, 2 voor serum adiponectine en 1 voor serum IL-6. Er werden volledige casusanalyses uitgevoerd.
Cistanche kan chronische nierziekte behandelen
RESULTATEN
Basislijnkenmerken van de onderzoekssteekproef
De baselinekenmerken van de 139 deelnemers (52 CKD-patiënten en 87 controles) die in deze analyses waren opgenomen, zijn weergegeven in Tabel 1. De mediane leeftijd was 56 jaar (interkwartielbereik [IQR]=42, 66); 49,6 procent was man en 36 procent was Afro-Amerikaans. Mediane (IQR) eGFR onder CKD(chronische nierziekte)gevallen en controles was 46,1 (40,4, 52,6) en 94,3 (84,9; 107,0) ml/min per 1,73 m22, respectievelijk. In vergelijking met controles, CKD(chronische nierziekte)patiënten waren ouder, hadden meer kans op obesitas en hadden een hogere systolische bloeddruk. CKD-patiënten hadden ook hogere mediane nuchtere glucose, nuchtere insuline, HOMA-IR en serumleptine, maar hadden lagere adiponectine-, M-waarden en ISI vergeleken met controles (Tabel 1).
Tabel 1. Basiskenmerken van studiedeelnemers
gegevens voor continue variabelen worden gepresenteerd als mediaan (interkwartielbereik). boost-vergelijkingen tussen groepen waren statistisch significant (P=0.005 voor SBP, P=0.02 voor BMI en P <0.001 voor="" de="" variabelen)="" behalve="" voor="" ras,="" leptine,="" en="" adiponectine.="" cckd=""><60 ml/min="" per="" 1.73="">2. tijdens de eiwit- en creatininespiegels werden gemeten in urinemonsters ter plaatse.
Relatie tussen eGFR, BMI en ISI
Log ISI was positief gecorreleerd met eGFR (r=0.39) en omgekeerd gecorreleerd met BMI (r= -0.30) en log leptine (r= -0.42). De contourplot in figuur 1a toont de associatie van ISI met zowel eGFR als BMI. Patiënten die tegelijkertijd de laagste eGFR- en hoogste BMI-waarden hadden, hadden de laagste gemiddelde ISI (2,3 mg/min per mU per ml; weergegeven in het linkerbovengedeelte van de grafiek), terwijl studiedeelnemers met zowel de hoogste eGFR- als de laagste BMI-waarden had de hoogste gemiddelde ISI (7,4 mg/min per mU per ml; weergegeven in het rechterondergedeelte van de plot). De geaccentueerde kromming van de contourlijnen suggereert een interactie tussen BMI en eGFR in verband met ISI. In figuur 1a zijn patiënten met een lage eGFR (in het bijzonder de onderrand van de CKD(chronische nierziekte)fase 3 bereik, w30 ml/min per 1,73 m2) had een lage ISI (2,9 mg/min per mU per ml, en dus insulineresistent), zelfs met een BMI binnen het normale bereik (20- 24,9 kg/m22). Bij hogere eGFR was er een grotere verandering in ISI per eenheidsverandering in BMI. Bijvoorbeeld bij een eGFR van 90 ml/min per 1,73 m2, de gemiddelde ISI was 6,3 bij een BMI van 20 kg/m2en slechts 4,6 bij een BMI van 30 kg/m2, een verschil van 1,7 eenheden. De P-waarde voor interactie was 0.046, wat wijst op verschillen in de associatie tussen BMI en ISI bij lagere versus hogere eGFR. Vergelijkbare interactiepatronen werden waargenomen in interactieanalyses met behulp van log leptine in plaats van BMI (aanvullende figuur S1). Bij een lage eGFR van 30 ml/min per 1,73 m2, bleef de gemiddelde ISI laag op 3.0 mg/min per mU per ml, met toenemende waarden van log leptine van 1,4 naar 2,9. Bij een hogere eGFR van 90 ml/min per 1,73 m2, ging een vergelijkbare toename van log leptine (van 1,4 naar 2,9) gepaard met een significante daling van de gemiddelde ISI van 7,8 naar 5,4 mg/min per mU per ml. De P-waarde voor interactie was 0.01, wat wijst op significante verschillen in de associatie tussen log leptine en ISI bij lagere versus hogere eGFR.
Figuur 1b toont differentiële hellingen voor de lineaire relatie tussen ISI en eGFR over BMI-categorieën. De regressiehelling voor de associatie tussen eGFR en ISI was groter bij niet-obese vergeleken met obese personen. Een 1-SD (28 ml/min per 1,73 m2) lagere eGFR was geassocieerd met een significante 1,33-eenheid lager (95 procent betrouwbaarheidsinterval [BI]=-1,97, -0,70) ISI onder niet-obese deelnemers en slechts een {{30}}.51-eenheid lager (95 procent CI {{10}},98, -0.05 ) ISI onder obese deelnemers (P voor interactie=0.04). Bij niet-obese proefpersonen bleef, na correctie voor log IL-6, log hsCRP, log leptine en log adiponectine, een lagere eGFR geassocieerd met een significant lagere ISI (b=-1.36; 95 procent BI {{20 }}.02, - 0.70) (Tabel 2). Bij obese deelnemers was er een significante verzwakking van de regressiehelling tussen eGFR en ISI (b=-0.40; 95 procent CI=-0.83; 0.04), wat niet langer significant was. In modellen die bovendien waren aangepast voor demografische gegevens (leeftijd, geslacht en ras), werden vergelijkbare patronen waargenomen voor niet-obese (b=-1.14; 95 procent BI=-1.80, -0.48) en zwaarlijvige (b=-0,25; 95 procent BI=-0,88, 0,39) patiënten. We vonden vergelijkbare patronen in analyse die beperkt waren tot controlepersonen. Na volledige aanpassing voor demografische gegevens (leeftijd, geslacht en ras), log IL-6, log hsCRP, log leptine en log adiponectine, bleef een 1-SD lagere eGFR geassocieerd met een significante 2.{{ 50}}eenheid lager (95 procent BI=-3,96, -0,15) ISI bij niet-obese proefpersonen maar slechts een niet-significante 0.80-eenheid lager (95 procent BI {{59} }.01, 0.41) ISI bij obese personen. Figuur 1c toont een steilere regressiehelling voor de associatie van 1-SD hogere BMI met ISI onder deelnemers met een eGFR $60 (b=-0.97; 95 procent CI=-1.55, {{71 }}.38) vergeleken met patiënten met eGFR<60 (b="-0.43;" 95%="" ci="-0.82," -="">
Cistanche kan de nierfunctie verbeteren
Relatie tussen eGFR, BMI en HOMA-IR
Log HOMA-IR was omgekeerd gecorreleerd met eGFR (r=-0.49) en positief gecorreleerd met BMI (r=0.52) en log leptine (r=0.46). Figuur 2a toont de associatie van HOMA-IR met eGFR en BMI. De HOMA-IR-scores waren lager voor personen met een hogere eGFR in vergelijking met een lagere eGFR, bij elke BMI-waarde. Bijvoorbeeld bij een BMI van 30 kg/m2, de HOMA-IR was 2,1 voor personen met een eGFR van 120 ml/min per 1,73 m2vergeleken met 4,8 voor personen met een eGFR van 30 ml/min per 1,73 m2. Vandaar dat personen met een hogere eGFR (120 ml/min per 1,73 m2) waren significant insulinegevoelig (lage HOMA-IR), zelfs met een BMI in het zwaarlijvige bereik. Belangrijker was dat de verandering in HOMA-IR per eenheid verandering in BMI groter was bij een lagere eGFR in vergelijking met een hogere eGFR (zoals blijkt uit de grotere gradiënt van contouren bij lagere vs. hogere eGFR). Bij personen met hogere eGFR (120 ml/min per 1,73 m2), bleven de HOMA-IR-scores laag op 2,1 met stijgende BMI-waarden van 20 naar 30 kg/m2. Bij een lagere eGFR van 30 ml/min per 1,73 m2, een vergelijkbare gradiënt in BMI (20 tot 30 kg/m2) ging gepaard met een significante toename van de gemiddelde HOMA-IR van 2,1 naar 4,8. De P-waarde voor interactie was 0.005, wat wijst op significante verschillen in de associatie tussen BMI en HOMA-IR bij lagere versus hogere eGFR. Vergelijkbare interactiepatronen werden waargenomen in interactieanalyses met behulp van log leptine in plaats van BMI (supplementaire figuur S2) voor de associatie met HOMA-IR.
Tabel 3 toont gecorrigeerde gemiddelde verschillen in HOMA-IR-scores voor deelnemers geclassificeerd als CKD/niet-obees, zwaarlijvig/niet-CKD(chronische nierziekte), en CKD/obese deelnemers vergeleken met de referent niet-CKD/nonobese groep. In model 1 was het gemiddelde verschil (b=4.39) in HOMA-IR-scores voor de CKD/obese groep groter dan de som van de gemiddelde verschillen voor de CKD/niet-obese (b=1. 91) en de groepen zonder CKD/obesitas (b=1,78), wat wijst op een significante synergetische interactie (P voor interactie < 0.001)="" tussen="" ckd="" en="" obesitas="" met="" betrekking="" tot="" een="" hogere="" gemiddelde="" homa-ir="" scoort.="" na="" volledige="" correctie="" voor="" demografie,="" inflammatoire="" markers="" en="" adipocytokines,="" hadden="" ckd-patiënten="" (zowel="" zwaarlijvig="" als="" niet-obees)="" nog="" steeds="" hogere="" homa-ir-scores="" in="" vergelijking="" met="" de="" referentiegroep="" zonder="" ckd/niet-obesitas,="" terwijl="" obese="" deelnemers="" met="" behouden="" egfr="" niet="" langer="" significant="" lagere="" homa="" hadden.="" -ir-scores.="" discussie="" we="" onderzochten="" de="" associatie="" van="" egfr="" en="" metingen="" van="" adipositas="" (bmi="" en="" serumleptine)="" met="" spier-="" en="">insuline gevoeligheidin een niet-diabetische populatie bestaande uit patiënten met CKD(chronische nierziekte)stadium 3 en 4 en personen met bewaarde eGFR. Onze bevindingen suggereren dat eGFR en BMI beide onafhankelijk geassocieerd zijn met insulinegevoeligheid, maar dat de sterkte van het verband tussen BMI eninsuline gevoeligheidvarieert aanzienlijk tussen eGFR-niveaus en insulinegevoeligheidsfenotype.
Skeletspierinsuline gevoeligheidof van klem afgeleide ISI was grotendeels verminderd bij lage eGFR en minder sterk geassocieerd met BMI (of leptine) bij lage eGFR. Ondertussen was de associatie van BMI met hepatische insulinegevoeligheid (HOMA-IR) meer uitgesproken bij lagere eGFR-niveaus, waarbij progressief hogere BMI-niveaus correleerden met significant hogere leverinsulineresistentie (verhoogde HOMA-IR). Daarom hadden zwaarlijvige patiënten met CKD een duidelijk uitgesproken insulineresistentie in de lever (verhoogde HOMA-IR) dan verwacht werd van de onafhankelijke bijdrage van verminderde eGFR en hoge BMI, wat wijst op een synergetische interactie tussen obesitas en CKD(chronische nierziekte).
Patiënten met CKD hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire (CV) mortaliteit, wat niet volledig kan worden verklaard door traditionele CV risicofactoren. 17 Insulineresistentie is geassocieerd met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, zelfs in de afwezigheid van diabetes18 en wordt beschouwd als een "niet-traditionele" risicofactor voor hart- en vaatziekten bij CKD(chronische nierziekte)19 door zijn effecten op ontsteking, endotheelfunctie en oxidatieve stress.20-23 Huidig bewijs suggereert dat insulineresistentie ook de progressie van nierziekte zou kunnen versnellen.24,25 Verder rapporteerde onze groep26 eerder dat insulineresistentie een significante rol bij eiwit-energieverspilling bij CKD, vooral bij onderhoudshemodialysepatiënten.27 Het karakteriseren van de onderliggende mechanismen is essentieel voor het ontwikkelen van interventies die de insulineresistentie en de gevolgen daarvan bij CKD kunnen verbeteren.
Insulineresistentie is zelfs aanwezig in eerdere stadia van CKD(chronische nierziekte),28, en de prevalentie neemt toe met een verdere daling vannierfunctie.29 Hoewel de pathofysiologie van insulineresistentie bij uremie al tientallen jaren is erkend en onderzocht, blijft het bewijs met betrekking tot de effecten van matige CKD en adipositas bij insulineresistentie onzeker. Flier et al. meldde dat er geen correlatie werd waargenomen tussen eGFR eninsuline gevoeligheidgemeten met de iv glucosetolerantietest.28 Studies hebben gesuggereerd dat BMI de primaire determinant was van insulineresistentie over de CKD(chronische nierziekte)spectrum bij niet-diabetische patiënten met CKD-stadia 3 en 4, gemeten met de hyperinsulinemische-euglycemische klem30 en HOMA-IR.5 Daarentegen, vergelijkbaar met onze resultaten, Kobayashi et al. rapporteerde een verband tussennierfunctieen insulinegevoeligheid gemeten door de klem bij niet-diabetische patiënten met verschillende stadia van CKD(chronische nierziekte).24 In addition, data from the Uppsala Longitudinal Study of Adult Men study, which included a cohort of elderly men with baseline eGFR >50 ml/min per 1,73 m2, toonde een positieve correlatie aan tussen eGFR eninsuline gevoeligheidgemeten door de klemtechniek.31
Cistanche kan de nierfunctie verbeteren
Onze huidige bevindingen introduceren het idee dat verminderdenierfunctieinterageert met BMI in de context van perifereinsuline gevoeligheid. Bij lagere eGFR-niveaus lijkt nierziekte de aanjager te zijn van perifere insulineresistentie, terwijl bij hogere eGFR de BMI de primaire regulator van perifere insulineresistentie kan zijn, onafhankelijk van eGFR. De pathofysiologie van lage eGFR-geassocieerde perifere insulineresistentie is complex en waarschijnlijk multifactorieel. Mogelijke betrokken factoren zijn onder meer verminderde klaring van insuline en adipocytokines, chronische ontsteking, metabole acidose, verhoogde oxidatieve stress, uremische toxines, vitamine D-deficiëntie, ongecontroleerde secundaire hyperparathyreoïdie en bloedarmoede.32 We suggereren dat ontregeling van adipocytokine de meest cruciale factor kan zijn die insulineresistentie bevordert. en de interactiepatronen die in deze studie zijn waargenomen.
Onze studie suggereert verder verschillende patronen voor ISI en HOMA-IR. Hoewel een hogere BMI geassocieerd is met verminderde ISI op alle eGFR-niveaus, is de omvang van deze associatie lager naarmate de eGFR afneemt. Bij een eGFR van 30 ml/min per 1,73 m2, vertonen proefpersonen een duidelijke perifere insulineresistentie, ongeacht hun BMI. Daarentegen is de correlatie van BMI met leverinsulineresistentie, gemeten met HOMA-IR, groter bij lagere Fr-niveaus. Deze divergentie in de resultaten tussen perifere en leverinsulineresistentie komt overeen met de literatuur over het bestaan van perifere insulineresistentie bij CKD(chronische nierziekte).
Onze resultaten suggereren ook dat ontsteking en ontregeling van adipocytokine mogelijk een sleutelrol spelen bij perifere insulineresistentie bij obese patiënten, wat consistent is met de huidige literatuur. Er is de afgelopen decennia steeds meer bewijs geleverd voor een direct verband tussen ontsteking en door obesitas veroorzaakte insulineresistentie. Van vetweefsel afgeleide pro-inflammatoire cytokines zoals tumornecrosefactor-a (TNF-a) bleken een rol te spelen bij obesitas-gerelateerde insulineresistentie.33 Inflammatoire cytokines (TNF-a, IL-6) en nucleaire Het is bekend dat factor-kB (NF-kB) insulineresistentie induceert door verhoogde serinefosforylering van insulinereceptorsubstraat 1 (IRS-1).34–36Chronische nierziekteinduceert systemische ontsteking door disfunctie van het vetweefsel, wat, in combinatie met een verminderde klaring van adipocytokinen, de ongevoeligheid voor de metabole werking van insuline verergert.
Huidig bewijs met betrekking tot de werking van leverinsuline bij CKD(chronische nierziekte)blijft onduidelijk. Eerdere studies door DeFronzo et al.29 en Friedman et al.37 documenteerden dat veranderde insulinewerking bij CKD voornamelijk te wijten is aan een disfunctie in de opname van glucose in de skeletspier. Rubenfeld en Garber38 rapporteerden echter verhoogde glucoseproductie bij CKD(chronische nierziekte)patiënten, voornamelijk van verhoogde gluconeogenese gemeten met radioactief gelabeld alanine, wat wijst op zowel perifere als hepatische insulineresistentie. In de huidige studie rapporteren we dat HOMA-IR-scores het grootst zijn bij lage eGFR-niveaus. Studies hebben aangetoond dat verminderde eGFR leidt tot hyperinsulinemie (als gevolg van verminderde klaring), wat gepaard gaat met verminderde expressie van GLUT4, verminderde insulinesignalering en perifere insulineresistentie. In plaats van een verminderde endogene insulineproductie om de homeostase te herstellen, treedt een onaangepaste respons op die wordt gekenmerkt door een verhoogde insulineproductie om de insulineresistentie te overwinnen, die de insulineresistentie zelf in stand houdt. In de context van gelijktijdig verminderde eGFR, verminderde insuline- en adipocytokineklaring en hyperinsulinemie, correleert een progressief hogere BMI of toegenomen adipositas dan ook met een verslechtering van de insulineresistentie. Dit kan gedeeltelijk verklaren waarom de synergetische interactie van gelijktijdig lage eGFR en hoge BMI correleert met veel hogere HOMA-IR-scores dan verwacht op basis van de enkelvoudige bijdrage van ofwel lage eGFR of hoge BMI, zoals te zien is in tabel 3.
Beperkingen van deze studie omvatten het cross-sectionele ontwerp, dat de mogelijkheid van omgekeerde causaliteit verhoogt en causale gevolgtrekkingen tussen CKD beperkt(chronische nierziekte)en insulineresistentie. Bovendien had onze studie een relatief kleine steekproefomvang met onvoldoende controle-matching. Gegevens uit grotere prospectieve studies zouden het potentieel voor causale gevolgtrekkingen versterken. Ook bestaat onze onderzoekspopulatie voornamelijk uit patiënten met CKD(chronische nierziekte)stadium 3, wat de generaliseerbaarheid beperkt tot patiënten met meer gevorderde CKD. Een andere beperking is het gebruik van BMI als surrogaat van adipositas bij de CNI-populatie. Het feit dat BMI geen rekening houdt met de eiwit-energieverspilling bij patiënten met CKD, zou kunnen leiden tot een verkeerde classificatie van patiënten met sarcopene obesitas als normaal, terwijl hun lichaamsvetpercentage hen in feite als zwaarlijvig zou classificeren. Dit wordt gewoonlijk de 'obesitasparadox' genoemd.39 Sterke punten van ons onderzoek zijn onder meer het gebruik van de gouden standaard hyperinsulinemische-euglycemische klem om perifereinsuline gevoeligheiden het inschrijven van deelnemers met een voldoende breed bereik van eGFR om de associatie met insulinegevoeligheid over BMI-niveaus te onderzoeken.
Concluderend, hoewel nierziekte en adipositas beide onafhankelijke factoren zijn die bijdragen aan insulineresistentie bij CKD(chronische nierziekte), hangt de bijdrage van BMI aan insulineresistentie af van het stadium van de nierziekte. Lagere eGFR wordt geassocieerd met verminderde insulinewerking in perifere weefsels, ongeacht de adipositas. Deze associatie van eGFR metinsuline gevoeligheidlijkt voornamelijk te worden gemedieerd door ontsteking en adipocytokinedisregulatie bij obese personen, maar niet bij niet-obese patiënten. Lage eGFR en obesitas zijn geassocieerd met uitgesproken insulineresistentie in de lever, wat wijst op een synergetische interactie tussen nierfunctie en obesitas bij insulineresistentie in de lever. Er zijn aanvullende studies nodig om de onderliggende mechanismen van insulineresistentie bij CKD te onderzoeken(chronische nierziekte).
Cistanche kan de nierfunctie verbeteren
REFERENTIES
1. Smith D, DeFronzo RA. Insulineresistentie bij uremie gemedieerd door post-bindingsdefecten. Nier Int. 1982;22:54-62.
2. Hung A, Pupim L, Yu C, et al. Determinanten van C-reactief proteïne bij chronische hemodialysepatiënten: relevantie van het gebruik van dialysekatheters. Hemodialyse Int. 2008;12:236–243.
3. Hung AM, Ellis CD, Shintani A, et al. IL-1bèta-receptorantagonist vermindert ontsteking bij hemodialysepatiënten. J Am Soc Nephrol. 2011;22:437-442.
4. Hung AM, Ikizler TA. Factoren die insulineresistentie bepalen bij chronische hemodialysepatiënten. Draag bij aan Nephrol. 2011;171: 127-134.
5. Trirogoff ML, Shintani A, Himmelfarb J, et al.Body mass indexen vetmassa zijn de primaire correlaten van insulineresistentie in niet-diabetisch stadium 3-4chronische nierziektepatiënten. Ben J Clin Nutr. 2007;86:1642-1648.
6. Ramos LF, Shintani A, Ikizler TA, et al. Oxidatieve stress en ontsteking zijn geassocieerd met adipositas bij matige tot ernstige CKD(chronische nierziekte). J Am Soc Nephrol. 2008;19:593-599.
7. Nanayakkara PW, Le Poole CY, Fouque D, et al. De plasmaconcentratie van adiponectine heeft een omgekeerde en een niet-lineaire associatie met de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid bij patiënten met K/DOQI 3- 5chronische nierziekte. Clin Nephrol. 2009;72:21-30.
8. Nordfors L, Lonnqvist F, Heimburger O, et al. Lage leptine-genexpressie en hyperleptinemie bij chronisch nierfalen. Nier Int. 1998;54:1267-1275.
9. Hung AM, Sundell MB, Egbert P, et al. Een vergelijking van nieuwe en veelgebruikte indices vaninsuline gevoeligheidbij Afro-Amerikaanse chronische hemodialysepatiënten. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:767-774.
10. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucoseklemtechniek: een methode voor het kwantificeren van insulinesecretie en -resistentie. Ben J Physiol. 1979;237:E214-E223.
11. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Beoordeling van het homeostasemodel: insulineresistentie en bètacelfunctie van nuchtere plasmaglucose en insulineconcentraties bij de mens. Diabetologie. 1985;28:412-419.
12. Katz A, Nambi SS, Mather K, et al. Kwantitatiefinsuline gevoeligheidcheck index: een eenvoudige, nauwkeurige methode om de insulinegevoeligheid bij mensen te beoordelen. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2402-2410.
13. Shoji T, Emoto M, Nishizawa Y. HOMA-index om insulineresistentie bij patiënten met nierfalen te beoordelen. Nefron. 2001;89:348– 349.
14. Kanauchi M, Akai Y, Hashimoto T. Validatie van eenvoudige indices om te beoordeleninsuline gevoeligheiden pancreas-bètacelfunctie bij patiënten met nierdisfunctie. Nefron. 2002;92:713-715.
15. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. Een nieuwe vergelijking om de glomerulaire filtratiesnelheid te schatten. Ann Stagiair Med. 2009;150: 604-612.
16. Harrell FE Jr. Regressiemodelleringsstrategieën met toepassingen op lineaire modellen, logistieke en ordinale regressie en overlevingsanalyse. tweede druk. New York: Springer; 2015.
17. Ga AS, Chertow GM, Fan D, et al.Chronische nierziekteen de risico's van overlijden, cardiovasculaire gebeurtenissen en ziekenhuisopname. N Engl J Med. 2004;351:1296–1305.
18. Laakso M. Insulineresistentie en coronaire hartziekte. Curr Opin Lipidol. 1996;7:217-226.
19. Kosmas CE, Silverio D, Tsomidou C, et al. De impact van insulineresistentie enchronische nierziekteop ontstekingen en hart- en vaatziekten. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2018;11, 1179551418792257.
20. Shinohara K, Shoji T, Emoto M, et al. Insulineresistentie als onafhankelijke voorspeller van cardiovasculaire mortaliteit bij patiënten met terminale nierziekte. J Am Soc Nephrol. 2002;13: 1894-1900.
21. Becker B, Kronenberg F, Kielstein JT, et al. Nierinsulineresistentiesyndroom, adiponectine en cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met een nierziekte: het onderzoek naar milde en matige nierziekte. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1091-1098.
22. Takenaka T, Kanno Y, Ohno Y, et al. Sleutelrol van insulineresistentie bij vaatletsel bij hemodialysepatiënten. Metabolisme. 2007;56:153-159.
23. Kosmas CE, Silverio D, Tsomidou C, et al. De impact van insulineresistentie en chronische nierziekte op ontstekingen en hart- en vaatziekten. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2018;11, 1179551418792257–1179551418792257.
24. Kobayashi S, Masato K, Moriya H, et al. Insulineresistentie bij patiënten metchronische nierziekte. Ben J Nier Dis. 2005;45:275-280.
25. Kaartinen K, Syrjänen J, Pörsti I, et al. Insulineresistentie en de progressie van IgA-glomerulonefritis. Nephrol-wijzerplaattransplantatie. 2006;22:778-783.
26. Deger SM, Sundell MB, Siew ED, et al. Insulineresistentie en eiwitmetabolisme bij chronische hemodialysepatiënten. J Niervoeding. 2013;23:e59-e66.
