Gelaagde immuniteit van de zich ontwikkelende thymus
Nov 13, 2023
In deze uitgave van Blood versterken Elsaid et al. de temporele en ruimtelijke complexiteit van immuungelaagdheid tijdens de embryogenese door op ingewikkelde wijze twee verschillende golven van vroege thymusvoorlopercellen (ETP’s) te ontleden die op verschillende wijze bijdragen aan de normale thymusorganogenese en homeostase.1 Het concept van ‘gelaagde immuniteit’ ”, in de vorm van golven van verschillende immuuncellen afgeleid van in de ontwikkeling verschillende voorlopercellenpopulaties, werd aanvankelijk beschreven voor aangeboren-achtige lymfocyten, waaronder B1-B-cellen en gd-T-cellen.2,3 Cellulaire compartimenten gegenereerd door gelaagde immuniteit strekken zich nu verder uit dan subsets van aangeboren-achtige B- en T-cellen en omvatten macrofagen die zich in het weefsel bevinden,4 aangeboren lymfoïde cellen (ILC),5 en mestcellen.6
cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem
Tijdens de ontwikkeling van de foetus ontstaan er voorbijgaande golven van voorlopercellen die verschillende immuuncellen genereren die blijven bestaan en bijdragen aan het volwassen immuunsysteem. Elsaid et al. tonen op elegante wijze aan dat twee verschillende golven van ETP's voortkomen uit HSC-afgeleide voorlopers en op verschillende wijze bijdragen aan de vestiging van aangeboren immuuncellen in de thymus en de rijping van mTEC. Blokkering van de eerste, maar niet de tweede, golf van ETP's door anti-IL7Ra-injectie resulteert in significant minder thymus LTi-cellen, Vg51 gd T-cellen en volwassen mTEC's.
cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem
Klik hier om de producten van Cistanche Enhance Immunity te bekijken
【Vraag om meer】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats-app: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Deze resultaten werden samengevat bij pasgeborenen na volledige thymectomie. Alles bij elkaar suggereren deze gegevens dat de initiële golf van ETP's specifiek bijdraagt aan de vorming van aangeboren immuuncelcompartimenten in de zich ontwikkelende thymus en vereist is voor de rijping van mTEC's die AIRE tot expressie brengen. AGM, aorta-gonade-mesonephros; dHSC, definitieve HSC; drHSC, ontwikkelingsbeperkte HSC; EMP, erythro-myeloïde voorlopercel; GM, granulocyt/monocyt; pHSC, primitief HSC.
Een van de openstaande vragen met betrekking tot gelaagde immuniteit is het definiëren van de unieke interacties tussen golven van ontwikkelingsgereguleerde immuuncellen en de zich ontwikkelende weefsels die ze uitzaaien. Belangrijk is dat deze interacties dienen om zowel de identiteit en functie van de weefselresidente immuuncellen als de algehele weefselhomeostase te definiëren. Wanneer deze interacties ontregeld zijn, kunnen ze leiden tot immuun- en weefseldisfunctie. De auteurs dragen bij aan dit onderwerp door verschillen in differentiatiepotentieel en aangeboren immuuncelvestiging te definiëren tussen de eerste (embryonale dag 13 [E13]) en tweede (E18) golf van ETP's in de zich ontwikkelende thymus. Eencellige kweektesten toonden een beperkt differentiatiepotentieel aan tussen E13 ETP's in vergelijking met E18 ETP's, waarbij de eerstgenoemde alleen lymfoïde weefselinducerende (LTi) cellen en T-cellen genereerde. Bovendien onthulden in vitro foetale thymische orgaancultuurexperimenten, samengevat in vivo, dat de generatie van LTi en Vg51 gd T-cellen specifiek werd toegeschreven aan E13 ETP's en niet aan E18 ETP's, wat benadrukt dat de generatie van aangeboren immuuncellen in de thymus tijdelijk wordt gereguleerd. In overeenstemming met hun beperkte differentiatiepotentieel onthulde single-cell transcriptionele analyse dat E13 ETP's transcriptioneel geprimed lijken te zijn op LTi en invariante T-celprofielen. Belangrijk is dat deze gegevens wijzen op een tot nu toe niet gewaardeerde bron van LTi-celgeneratie buiten de foetale lever (FL), waarvan momenteel wordt aangenomen dat deze de primaire bron van LTi-cellen is tijdens de ontwikkeling van de foetus. Bovendien werd aangetoond dat de afhankelijkheid van in het thymusweefsel verblijvende Vg51gd T-cellen, Vg61 gd T-cellen in de lymfeklieren en de rijping van medullaire thymusepitheelcellen (mTEC) in de thymus voornamelijk werd toegeschreven aan E13 ETP's door middel van experimenten waarin de eerste golf van de ontwikkeling van de thymus werd geblokkeerd met een monoklonaal anti-IL7Ra-antilichaam of neonatale thymectomie. Alles bij elkaar suggereren deze gegevens sterk dat een functionele thymus afhankelijk is van temporeel gereguleerde gelaagdheid van ETP's met unieke differentiatiemogelijkheden (zie figuur).
cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem
Het is opmerkelijk dat de auteurs in hun poging om de vroegste oorsprong van ETP te ontleden, meerdere benaderingen voor het traceren van afstammingslijnen hebben gebruikt om de oorsprong van verschillende afstammingslijnen te testen. Met behulp van een gevestigd Il7raCreRosa26YFP-lijnonderzoeksmodel om de vroegste voorloper van IL7R1 ETP's te detecteren, hebben de auteurs aangetoond dat, hoewel cellen die YFP1- tot expressie brengen en die zijn gemarkeerd door IL7R-expressie, al in E9.5 in de dooierzak (YS) kunnen worden gedetecteerd, zoals eerder gerapporteerd7 misten deze IL7R-gemarkeerde voorlopercellen lymfoïde potentieel in ex vivo kweek. Dit staat in schril contrast met dezelfde (IL7R1) YS Kit1-voorlopercellen op E10.5, die onder dezelfde omstandigheden gemakkelijk T-cel-subsets genereerden. Interessant genoeg gaf transcriptionele profilering van E9.5 YFP1- en YFP2-cellen aan dat deze 2 populaties niet significant verschilden in transcriptexpressie, en dat slechts 6 van de 47 YFP1-cellen IL7Ra-transcripten tot co-expressie brachten. Transiënte expressie van IL7ra-boodschap en oppervlakte-expressie werd onlangs beschreven in macrofagen die zich in het weefsel bevinden, wat een ontkoppeling suggereert van conventionele lymfoïde-geassocieerde afstammingsverplichting en differentiatiepotentieel tijdens foetale hematopoëse. Belangrijk is dat de bevinding van de auteur van voorbijgaande expressie van een lymfoïde-geassocieerde afstammingsmarker zonder begeleidend lymfoïde potentieel ons begrip van differentiatiepotentieel en afstammingsbetrokkenheid uitdaagt, waarbij niet alleen het belang wordt benadrukt van transcriptionele profilering, maar ook van het in vivo testen van de afstammingsbijdrage.
cistanche plantverhogend immuunsysteem
De auteurs erkenden terecht dat het constitutieve Il7raCreRosa26YFP-lijntraceermodel het vermogen mist om de oorsprong van van embryo's afkomstige lymfoïde cellen getrouw te traceren als gevolg van YFP-expressie in stroomafwaartse voorlopercellen en volwassen cellen. Om dit punt aan te pakken, gebruikten ze ook een Csf1rMeriCreMerRosa26YFP-lijntraceringsmodel om de oorsprong van de eerste golf van ETP's tijdens de embryogenese beter te definiëren. Omdat ETP's alleen werden gelabeld na 4-hydroxytamoxifen-puls op E10.5, samenvallend met de opkomst van de hematopoietische stamcellen (HSC's) en colabeling van FL-stam- en voorloperpopulaties, maar niet pulseren op E8.5, stellen de auteurs op overtuigende wijze voor dat ETP's uitsluitend van HSC2 en niet van YS2 zijn afgeleid. Het is echter belangrijk om het voorbehoud te maken dat hoewel het in kaart brengen van het lot een zeer krachtige benadering is, veel modellen voor het traceren van afstammingen zowel onvolmaakt als overlappend zijn. De inzet van pulslabeling binnen verschillende ontwikkelingsvensters zal en kan een uiteenlopende oorsprong suggereren, afhankelijk van precies wanneer het label wordt geïnduceerd en hoe de gegevens worden geïnterpreteerd. Er is nog steeds behoefte aan het identificeren van meer specifieke moleculaire markers van verschillende embryonale voorlopercellen, om zo een nauwkeuriger onderscheid te kunnen maken tussen de verschillende golven van immuunontwikkeling tijdens de embryogenese. Niettemin weerspiegelt het werk van Elsaid et al. opnieuw een substantiële bijdrage aan het begrijpen van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van immuunlagen in de ontwikkeling en hoe gelaagde immuniteit bijdraagt aan het genereren van een functioneel immuunsysteem.
cistanche plantverhogend immuunsysteem
Openbaarmaking van belangenconflicten: De auteurs verklaren geen concurrerende financiële belangen.
REFERENTIES
1. Elsaid R, Meunier S, Burlen-Defranoux O, et al. Een golf van bipotente T/ILC-beperkte voorlopercellen vormt de micro-omgeving van de embryonale thymus op een tijdsafhankelijke manier. Bloed. 2021;137(8):1024-1036.
2. Herzenberg LA, Kantor AB, Herzenberg LA. Gelaagde evolutie in het immuunsysteem. Een model voor de ontogenie en ontwikkeling van meerdere lymfocytenlijnen. Ann NY Acad Sci. 1992;651(1):1-9.
3. Ikuta K, Kina T, MacNeil I, et al. Een ontwikkelingsverandering in het rijpingspotentieel van thymuslymfocyten vindt plaats op het niveau van hematopoietische stamcellen. Cel. 1990;62(5): 863-874.
4. Ginhoux F, Guilliams M. Weefselresidente macrofaagontogenie en homeostase. Immuniteit. 2016;44(3):439-449.
5. Schneider C, Lee J, Koga S, et al. Weefselresidente groep 2 aangeboren lymfoïde cellen gedifferentieerd door gelaagde ontogenie en in situ perinatale priming. Immuniteit. 2019;50(6): 1425-1438.e5.
6. Gentek R, Ghigo C, Hoeffel G, et al. Het in kaart brengen van het hemogene endotheliale lot onthult de dubbele ontwikkelingsoorsprong van mestcellen. Immuniteit. 2018;48(6): 1160-1171.e5.
7. B ¨oiers C, Carrelha J, Lutteropp M, et al. Lymfomyeloïde bijdrage van een immuunbeperkte voorloper die opkomt vóór definitieve hematopoietische stamcellen. Cel Stamcel. 2013;13(5):535-548.
8. Leung GA, Cool T, Valencia CH, Worthington A, Beaudin AE, Forsberg EC. De lymfoïde-geassocieerde interleukine 7-receptor (IL7R) reguleert de ontwikkeling van weefselresidente macrofagen. Ontwikkeling. 2019;146(14): dev176180.
