De progressie van acuut nierletsel bij sepsis beperken
Mar 30, 2022
Contact:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
DOELSTELLINGEN:Het beschrijven van overwegingen bij het ontwerp van het onderzoek en het simuleren van een proef met biomarker-geleide sepsismanagement gericht op het verminderen van acuut nierletsel (acuut nierletsel). Weefselremmers van metalloproteïnasen-2 en insuline-achtig groeifactor-bindend eiwit 7, biomarkers in de urine van celcyclusstilstand en indicatoren van nierstress kunnen acuut nierletsel detecteren vóór klinische manifestaties. We hebben geprobeerd de incidentiepercentages voor acuut nierletsel te bepalen als een functie van seriële metingen van urine (weefselremmer van metalloproteïnasen- 2)•(insuline-achtig groeifactor-bindend eiwit 7) bij patiënten met een risico op sepsis-geassocieerde acuut nierletsel, zodat een escalerende reeks niersparende sepsisbundels op basis van internationale richtlijnen zou kunnen worden toegepast.
ONTWERP:We beschreven het onderzoeksprotocol van "Beperking van de progressie van acute nierinsufficiëntie bij sepsis", een fase 4, multicenter, adaptieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie. We hebben simulaties uitgevoerd om de percentages voor het primaire eindpunt van de studie te schatten met behulp van gegevens op patiëntniveau uit twee eerdere onderzoeken (Sapphire en Protocolized Care for Early Septic Shock).
INSTELLING:Academische en gemeenschaps-IC's.
PATIËNTEN:Ernstig zieke patiënten met sepsis of septische shock, zonder bewijs van stadium 2/3 acuut nierletsel bij inschrijving.
INTERVENTIES:Geen.
METINGEN EN BELANGRIJKSTE RESULTATEN: Ons primaire eindpunt is een progressie van twee of meer stadia van acuut nierletsel, overlijden of dialyse binnen 72 uur na inschrijving. In de Sapphire-simulatie bereikten 45 van de 203 patiënten (22 procent) met sepsis het eindpunt. In geprotocolleerde zorg voor vroege septische shock bereikten 144 van de 607 patiënten (24 procent) met septische shock het eindpunt. In beide simulaties (weefselremmer van metalloproteïnasen-2)•(insuline-achtig groeifactor-bindend eiwit 7) patronen, gesuggereerd door Beperking van acute nierbeschadiging Progression In Sepsis-protocol, stratificeerde het risico voor het eindpunt van 6 procent ( drie negatieve tests) tot 41 procent (voor patiënten die in aanmerking komen voor het hoogste niveau van niersparende sepsisbundel) in Sapphire, en 14 procent (twee negatieve tests) tot 46 procent (voor het hoogste niveau van niersparende sepsisbundel) in geprotocolleerde Zorg voor vroege septische shock.
CONCLUSIES: Bevindingen van onze beperkende acute nierbeschadiging Progression In Sepsis-studiesimulatie bevestigde dat (weefselremmer van metalloproteïnasen-2)•(insuline-achtig groeifactor-bindend eiwit 7) patiënten kon identificeren met verschillende mate van progressie tot matige/ ernstig acuut nierletsel, overlijden of dialyse binnen 72 uur. Het algoritme voor het beperken van acuut nierletsel Progression In Sepsis protocol is daarom haalbaar in termen van het identificeren van geschikte individuen met een hoog risico voor niersparende sepsisbundel.
SLEUTELWOORDEN: acuut nierletsel; biomarkers; insuline-achtige groeifactor-bindend eiwit 7; gerandomiseerde gecontroleerde studie; sepsis; weefselremmer van metalloproteïnasen-2
Acuut nierletsel (AKI) is een klinisch syndroom met meerdere etiologieën (1) waaraan 18-39 mensen per duizend inwoners lijden (2). Het komt voor bij ongeveer 11-13 procent van de ziekenhuisopnames (3) en bij meer dan 50 procent van de patiënten op IC's (4). AKI is een belangrijke risicofactor voor chronische nierziekte en versnelde progressie naar nierziekte in het eindstadium, wat leidt tot een slechte kwaliteit van leven, invaliditeit en hogere kosten (5).
Vroege herkenning en behandeling van patiënten die risico lopen op of met AKI maar voorafgaand aan klinische manifestaties zullen zich waarschijnlijk vertalen in betere resultaten (1, 5). Zelfs bij het identificeren van risicofactoren voor AKI (bijv. gevorderde leeftijd en onderliggende ziekte, sepsis, radiocontrast, nefrotoxische geneesmiddelen), is er geen betrouwbare manier voor een clinicus om deze informatie te gebruiken om een duidelijk en uitvoerbaar risicoprofiel vast te stellen (6). Bovendien is AKI meestal stil, zonder vroege tekenen of symptomen, en serumcreatinine kan alleen toenemen als er significante schade is opgetreden (7). Dit alles leidt tot vertragingen bij het herkennen van AKI en het toepassen van behandelingen om de nierfunctie te behouden (6).
Sepsis is de meest voorkomende oorzaak van AKI bij ernstig zieke patiënten en speelt een rol in 40-50 procent van de AKI-gevallen (8). Sepsis wordt gedefinieerd als een levensbedreigende orgaandisfunctie veroorzaakt door een ontregelde reactie van de gastheer op infectie (9). De Global Burden of Disease Study schatte dat sepsis in 2017 bijna 20 procent van alle wereldwijde vermijdbare sterfgevallen veroorzaakte (10). De ontwikkeling vansepsis-geassocieerde AKI (SA-AKI)wordt geassocieerd met verminderde overleving en langer verblijf in het ziekenhuis/IC-afdeling (11).
Biomarkers die een vroege indicator van nierstress bieden, kunnen in de klinische praktijk nuttig zijn om stille episodes van AKI te detecteren of voor vroege identificatie van risicopatiënten (6, 12). Twee van dergelijke biomarkers, weefselremmer van metalloproteïnasen-2 (TIMP-2) en insuline-achtige groeifactor-bindend eiwit 7 (IGFBP7) (13, 14), worden gemeten met een commerciële test (NephroCheck Test; Astute Medical, San Diego, CA) en worden gecombineerd tot een risicoscore ([TIMP-2]•[IGFBP7]) die de ontwikkeling van matige of ernstige AKI-stadia (nierziekte: verbetering van globale uitkomsten [KDIGO]-stadia kan voorspellen) 2-3) binnen 12 uur (13, 15, 16).
Momenteel heeft geen enkele studie het klinische nut en de economische effecten van [TIMP-2]•[IGFBP7] bij patiënten met een risico op SA-AKI beoordeeld. We ontwierpen "Limiting AKI Progression In Sepsis" (LAPIS), een fase 4, multicenter, adaptieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) van Critical Care Medicine biomarker-geleide levering van niersparende zorgmaatregelen bij patiënten met sepsis die zijn opgenomen in de IC. Hier probeerden we het ontwerp van de LAPIS-studie te beschrijven en de percentages van het primaire eindpunt te schatten als een functie van de biomarkerpatronen door het onderzoeksprotocol te simuleren met vergelijkbare cohorten uit de Sapphire-studie (13) en de geprotocolleerde zorg voor vroege septische shock ( ProCESS) proef (17).
MATERIAAL EN METHODEN
Leerprotocool
De studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki, de International Council for Harmonization of Good Clinical Practice, en alle toepasselijke wet- en regelgeving van de landen waar de studie wordt uitgevoerd. Een onafhankelijke Data and Safety Monitoring Board zal de voortgang van het onderzoek beoordelen. Meer details vindt u in Aanvullende digitale inhoud (http://links.lww.com/CCM/G472). Proefregistratie is beschikbaar op ClinicalTrials.gov-nummer
NCT04434209.
Doelstellingen. Het primaire doel van het LAPIS-onderzoek is het evalueren van de effecten van de door biomarkers geleide implementatie van niersparende zorgmaatregelen (interventie-arm) in vergelijking met standaardzorg (SOC) beoordeling en behandeling (controle-arm) op klinische uitkomsten bij patiënten met sepsis. De secundaire doelstelling is om het effect van de interventie op de economische resultaten te evalueren.
Eindpunten. Het primaire eindpunt is een samenstelling van progressie van twee of meer stadia van AKI (van KDIGO-stadium 0 naar 2/3 of van stadium 1 naar 3), overlijden of dialyse binnen 72 uur na inschrijving. Voor de doeleinden van het eindpunt wordt dialyse gedefinieerd als elke vorm van nierfunctievervangende therapie (RRT).
Secundaire eindpunten zijn als volgt: 1) overlijden, dialyse of AKI-stadium 2/3 binnen 48 en 72 uur na inschrijving; 2) fase 2 of 3 AKI binnen 72 uur na inschrijving; en 3) IC-verblijfsduur. Een gedetailleerde beschrijving van alle eindpunten vindt u in de aanvullende digitale inhoud
Onderzoeksopzet en studiepopulatie. LAPIS is een adaptieve, multicenter, open-label RCT voor patiënten met sepsis. We zijn van plan ongeveer 540 patiënten in te schrijven op 18 locaties in Europa en de Verenigde Staten. In het onderzoek wordt het SOC-patiëntenbeheer vergeleken met het beheer geleid door [TIMP-2]•[IGFBP7] met behulp van protocol-gedefinieerde zorgmaatregelen. Nadat een in aanmerking komende patiënt is gediagnosticeerd met sepsis, kan de patiënt worden benaderd voor deelname aan het onderzoek (supplementaire figuur S1, //links.lww. com/CCM/G472).
We beschouwen in aanmerking komende volwassenen (21 jaar of ouder) met de diagnose sepsis of septische shock volgens de definities van Sepsis-3 (9) zonder AKI-stadium 2/3 op het moment van screening. Patiënten moeten worden opgenomen op de IC of een geplande opname hebben op de IC met een verwachte opnameduur van meer dan 48 uur. De volledige lijst met inclusie- en exclusiecriteria wordt gerapporteerd in aanvullende tabel S1 (//links. lww.com/CCM/G472), en een meer gedetailleerde bespreking wordt gegeven in de aanvullende digitale inhoudsstudiepopulatie (// links.lww.com/CCM/G472). Toegestane patiënten zullen willekeurig 1: 1 worden toegewezen aan interventie of controle (supplementaire figuur S2, //links.lww.com/CCM/G472).
Studie interventies. Bedieningsarm-SOC. Patiënten die willekeurig aan de controle-arm zijn toegewezen, zullen worden behandeld volgens het zorgteamplan en eventuele locatiebenaderingen voor de behandeling van sepsispatiënten.
Interventiearm-SOC. Aangezien het de SOC is om de-escalatie van zorg bij patiënten met een laag risico voor SA-AKI te bevorderen wanneer proefpersonen drie negatieve [TIMP-2]•[IGFBP7]-waarden hebben, en indien medisch passend volgens hun oordeel, behandelend arts kan de-escalatie van de zorg overwegen.
Interventiearm - niersparende sepsisbundels. Patiënten met een (TIMP-2)•(IGFBP7) testresultaat groter dan 0.3 worden aanbevolen voor niersparende sepsisbundels (KSSB's) met drie mogelijke zorgniveaus, afhankelijk van de kwantitatieve waarde van de testresultaten en testresultaattrends in de tijd (Fig. 1). Eenmaal gestart, zal het toegewezen KSSB-niveau niet de-escaleren naar een lager niveau gedurende ten minste 72 uur na inschrijving. KSSB-interventies zijn gebaseerd op de internationale KDIGO-richtlijnen voor de preventie van AKI (1) die routinematig worden gebruikt op IC's over de hele wereld. De behandelende clinicus heeft de mogelijkheid om het gebruik van een KSSB-interventie te weigeren als hij van mening is dat dit niet in het belang van de patiënt is. De drie niveaus van de KSSB-interventies worden vermeld in tabel 1 en beschreven in aanvullende digitale inhoud (//links.lww.com/CCM/G472).
Adaptief ontwerp. Deze studie zal een adaptief ontwerp gebruiken met vooraf gespecificeerde wijzigingen in het protocol op basis van de waargenomen relatieve risicoreductie (RRR). Als de RRR afwijkt van de veronderstelde 30 procent, wordt de steekproefomvang aangepast zoals beschreven in de aanvullende digitale inhoud (http://links.lww.com/CCM/G472). Bovendien, als de totale RRR minder dan 17 procent is, zal het effect van het uitsluiten van septische shockpatiënten worden geëvalueerd.
Proefsimulaties
We selecteerden twee cohorten patiënten uit de Sapphire- (13) en ProCESS (17)-onderzoeken om de schattingen van de event rate voor het primaire LAPIS-eindpunt in verband met urinaire [TIMP-2]•[IGFBP7]-waarden in de loop van de tijd te stimuleren en te informeren. . De Sapphire-studie (13) omvatte 723 volwassenen die binnen 24 uur na inschrijving op de IC waren opgenomen. Van deze patiënten hebben we alleen die met sepsis overwogen. Voor [TIMP-2]•[IGFBP7]-metingen werd het eerste urinemonster verzameld bij registratie, het tweede monster 12 ± 6 uur later en het derde monster 24 ± 6 uur na registratie. Het tijdstip van inschrijving varieerde van patiënt tot patiënt, maar voor de meesten was dit het moment waarop de patiënt al was opgenomen op de IC en/of de eerste reanimatiebehandelingen had voltooid. Om deze reden en voor de doeleinden van onze proefsimulatie vertegenwoordigen deze tijdstippen 6, 18 en 30 uur vanaf de diagnose van sepsis en het begin van de behandeling.
Aan de ProCESS-studie (17) namen 1.341 patiënten van 18 jaar of ouder deel, die binnen 2 uur na de detectie van septische shock op de afdeling spoedeisende hulp waren gerekruteerd. Voor [TIMP-2]•[IGFBP7]-metingen werd het eerste urinemonster 6 uur na registratie verzameld en een tweede monster 24 uur na registratie.
Van beide cohorten hebben we patiënten met AKI-stadium 2 of 3 bij inschrijving uitgesloten. Nadere details over inclusie- en exclusiecriteria en over de gevoeligheidsanalyse voor de ProCESS-studie worden gegeven in de Supplemental Digital Content-LAPIS-simulatie (//links.lww.com/CCM/G472). In beide onderzoeken werden urinemonsters gecentrifugeerd en werden supernatanten ingevroren en bewaard bij minder dan -70 graden; het supernatant werd vervolgens onmiddellijk ontdooid voorafgaand aan het testen op [TIMP-2]•[IGFBP7].
We hebben het primaire eindpunt beoordeeld voor elk cohort als geheel en voor alle takken die zijn gemaakt met behulp van het protocolbehandelingsalgoritme (figuur 1). We beschreven de algemene kenmerken van elk cohort in het algemeen en volgens de aan- of afwezigheid van het primaire eindpunt. We gebruikten de chikwadraattest van Pearson om categorische variabelen te vergelijken, en we gebruikten de Mann-Whitney U-test om continue variabelen te vergelijken. Logistische regressie voor het primaire eindpunt werd in beide cohorten uitgevoerd. Onder de statistisch significante variabelen (p < 0.05)="" in="">
