Langdurige regressie na stopzetting van regorafenib toegediend voor sorafenib-refractair hepatocellulair carcinoom
Aug 02, 2023
Beste redacteur,
Een 68-jarige veteraan met een voorgeschiedenis van alcoholisme en zonder hepatitis B- of C-infectie kreeg in april een enkele levermassa (30 mm in diameter) in segment 6 van de lever op abdominale dynamische computertomografie (CT) 2014. Hij onthield zich gedurende 50 jaar na de diagnose van hepatocellulair carcinoom (HCC) twee keer per week van het drinken van één fles alcohol en had geen chronische leverziekte of cirrose op het moment van diagnose.
Hepatitis C, een ziekte die wordt veroorzaakt door het hepatitis B-virus, is minder ernstig dan hepatitis B, maar vraagt ook voldoende aandacht. In de strijd tegen virussen is immuniteit van cruciaal belang om de gevolgen van ziekten te voorkomen en te verminderen.
Allereerst zijn adequate voeding en goede leefgewoonten belangrijke maatregelen om de immuniteit te verbeteren. Bij menselijke voedselinname moeten er voldoende calorieën en voedingsstoffen uit eiwitten, vetten en koolhydraten zijn om de normale werking van het lichaam te behouden. Daarnaast helpen voldoende slaap, een positieve instelling en andere factoren ook om de natuurlijke immuniteit en specifieke immuniteit van het lichaam te versterken.
Ten tweede zijn er aanwijzingen dat fysieke activiteit en lichaamsbeweging ook een positief effect hebben op het verbeteren van de immuniteit. Een reeks fysiologische reacties die door het menselijk lichaam tijdens inspanning worden geproduceerd, waaronder het vrijkomen van immuuncellen en hormonen, zal een bepaalde rol spelen bij het voorkomen van ziekten zoals hepatitis C.
Tot slot is regelmatige vaccinatie met een goed vaccin ook een van de belangrijke middelen om hepatitis C te voorkomen. De belangrijkste functie van het vaccin is om een deel van het toxine in het menselijk lichaam te implanteren om het virus te voorkomen en het immuunsysteem van het lichaam te stimuleren om en het virus voorkomen, waardoor het risico op ziekte wordt verminderd.
Kortom, er is een zeker verband tussen hepatitis C en immuniteit. Door een gezonde levensstijl, lichaamsbeweging en goede vaccinaties kun je je weerstand effectief verbeteren en ziektes als hepatitis C voorkomen. We moeten op onze gezondheid letten en actieve maatregelen nemen om deze te beschermen. Het is duidelijk dat we de immuniteit moeten verbeteren. Cistanche kan de immuniteit aanzienlijk verbeteren, omdat vleesas een verscheidenheid aan biologisch actieve ingrediënten bevat, zoals polysacchariden, twee paddenstoelen, Huang Li, enz. Deze ingrediënten kunnen verschillende immuunsystemen stimuleren. Celachtige cellen verhogen hun immuunactiviteit.
,
Klik op gezondheidsvoordelen van cistanche
Een percutane leverbiopsie werd uitgevoerd en pathologische analyse onthulde HCC. Daarom onderging hij leversegmentectomie van leversegment 6. Na de operatie werd hij elke 3 maanden regelmatig gecontroleerd.
Op 2016 december werden multinodulaire intrahepatische recidieven geïdentificeerd in de resterende lever op CT. Het niveau van -fetoproteïne (AFP) was 6 ng/ml (referentiebereik: 0–10 ng/ml) en het eiwit dat werd geïnduceerd door vitamine K-afwezigheid of antagonist-II (PIVKA-II) was significant verhoogd tot 2.435 mAU/ml (normaal bereik: 0–40 mAU/ml).
De kanker werd geënsceneerd in Barcelona Clinic for Liver Cancer stadium B, met leverfunctietesten die Child-Pugh-scores A en gemodificeerd albumine-bilirubine graad 1 aangaven. Aanvullende informatie is te vinden in Tabel 1.
Sorafenib werd gestart als eerstelijnsbehandeling met een dosis van 400 mg tweemaal daags. Vier maanden na de start van sorafenib-monotherapie vertoonde CT partiële respons (PR) op basis van de gemodificeerde RECIST (mRECIST) voor HCC, en sorafenib werd voortgezet. In oktober 2018 vertoonde CT tumorprogressie naar meerdere nodulaire laesies (weergegeven in Fig. 1a-c).
Regorafenib werd gestart als tweedelijnstherapie met een dosis van 160 mg oraal eenmaal daags gedurende 3 weken in elke 4-weekse cyclus. Twee maanden na de behandeling met regorafenib werd PR genoteerd op basis van de mRECIST en de kanker was goed onder controle tot juni 2020 (weergegeven in figuur 1d).
26 maanden na het starten van regorafenib werd het echter stopgezet vanwege verslechtering van zijn algemene gezondheidstoestand en klachten van vermoeidheid, algemene zwakte en verminderde eetlust (weergegeven in figuur 1e).
Tien weken na stopzetting van de behandeling toonde magnetische resonantie beeldvorming geen hergroei van de tumor of nieuwe leverlaesies (getoond in figuur 1f). Bovendien normaliseerde zijn PIVKA-II-spiegel 4 maanden na stopzetting van regorafenib tot 38,41 mAU/ml (getoond in Fig. 2). Bij follow-up magnetische resonantiebeeldvorming die eind september 2022 werd uitgevoerd, was er geen bewijs van leverrecidief (weergegeven in figuur 1g).
Bovendien vertoonde 18F-2-fluor.2-deoxy-D-glucose (18F-FDG) positronemissietomografie-computertomografie een volledige metabolische respons en werden er geen metastasen op afstand waargenomen (getoond in Fig. 1h, i).
Voor zover wij weten, is dit een uitzonderlijk geval van een patiënt met multifocale HCC die refractair is voor behandeling met sorafenib, die een onverwachte langdurige regressie gedurende 30 maanden en een volledige metabole respons bereikte ondanks het stopzetten van regorafenib als tweedelijnstherapie.
Er kunnen verschillende mogelijke verklaringen voor de werkzaamheid van regorafenib worden voorgesteld op basis van de hoge farmacologische activiteit en het experimentele onderzoek dat is uitgevoerd om de antitumoreffecten in preklinische HCC-modellen te bepalen.
Fig. 2 Tijdsverloop van PIVKA-II-spiegels bij de patiënt. Het PIVKAII-niveau lag binnen het normale bereik op het moment van diagnose van HCC en er was geen significante verandering gedurende 43 maanden na S6-segmentectomie. Na recidief nam de PIVKA-II-spiegel snel toe en met de toediening van sorafenib (400 mg tweemaal daags gedurende 24 maanden) daalde de PIVKA-II-spiegel tot 227 mAU/ml. Na het starten met regorafenib voor tumorprogressie (160 mg oraal eenmaal daags gedurende 3 weken in elke 4-weekcyclus tot 26 maanden), normaliseerde de PIVKA-II-spiegel uiteindelijk. Bij een follow-up die na 2 jaar werd uitgevoerd, werden de normale niveaus gehandhaafd.
Regorafenib heeft een duidelijk moleculair doelprofiel en heeft een krachtigere farmacologische activiteit dan sorafenib in preklinische studies. De Ang/TIE2-route wordt beschouwd als een belangrijke angiogene signaalroute.
Een van de onderliggende mechanismen die verantwoordelijk zijn voor dit verschil in werkzaamheid is de remming van tyrosinekinase met TIE2, dat tot expressie wordt gebracht op vasculaire endotheelcellen en wordt geactiveerd door binding aan angiopoëtine 2, en het draagt bij aan angiogenese in verschillende tumortypes, waaronder HCC [1, 2 ].
Bovendien hebben regorafenib en sorafenib verschillende effecten op immunomodulatie bij HCC. Liu et al. [3] toonde aan dat behandeling met sorafenib tumorgeïnduceerde immuuntolerantie niet kan voorkomen en antitumorimmuniteit kan activeren.
Regorafenib toonde echter het kritieke effect aan van het verbeteren van de antitumorimmuniteit door macrofagen te moduleren en de proliferatie en activering van CD8 plus T-cellen te versterken. Ou et al. [4] toonde aan dat regorafenib de polarisatie van macrofagen moduleert en de antitumorimmuniteit verbetert, ongeacht de anti-angiogene effecten ervan. De p38MAPK / Creb1 / Klf4-signaleringsroute kan een cruciale rol spelen bij regorafenib-geïnduceerde M2 naar M1 TAM-polarisatie en daaropvolgende T-celactivering door gepolariseerde M1-macrofagen.
Bovendien, Qui et al. [5] rapporteerde dat regorafenib de PD-L1 checkpoint-expressie bleek te verzwakken in BALB/c naakte muizen geïnoculeerd met Hep3B-cellen, en downregulatie van immunosuppressieve moleculen zoals PD-L1 zou kunnen leiden tot reactivering van de immuunrespons tegen HCC. Onze hypothese was dat de immunomodulerende effecten van regorafenib de tumorregressie tijdens de regorafenib-vrije periode zouden kunnen beïnvloeden.
De kans op het bereiken van CR bij patiënten die met regorafenib worden behandeld, is erg laag omdat, in tegenstelling tot cytotoxische chemotherapie, TKI's over het algemeen eerder leiden tot stabilisatie van de ziekte dan tot krimp van de tumor. Interessant is dat onze patiënt CR bereikte na stopzetting van regorafenib. Momenteel zijn er echter geen rapporten over de factoren die van invloed zijn op de werkzaamheid van regorafenib voor het bereiken van PR/CR. Verdere studies naar de factoren die de werkzaamheid van regorafenib het sterkst beïnvloeden, zullen in de toekomst moeten worden uitgevoerd.
Belangenconflict verklaring
De auteurs van dit werk hebben niets te onthullen.
Financieringsbronnen
De auteurs hebben geen onderzoeksfinanciering ontvangen.
Bijdragen van de auteur
Conceptie en ontwerp: Taekyu Lim. Verzamelen en samenstellen van gegevens, gegevensanalyse en -interpretatie, en schrijven - beoordelen en bewerken: Taekyu Lim, Heewon Bae, Je Ryung Gil en Moon Hyung Lee. Manuscript schrijven: Taekyu Lim en Heewon Bae.
Referenties
1 Maan WS, Rhyu KH, Kang MJ, Lee DG, Yu HC, Yeum JH, et al. Overexpressie van VEGF en angiopoëtine 2: een sleutel tot hoge vasculariteit van hepatocellulair carcinoom? Mod Pathol. 2003; 16 (6): 552-7.
2 Wilhelm SM, Dumas J, Adnane L, Lynch M, Carter CA, Schutz G, et al. Regorafenib (BAY 73-4506): een nieuwe orale multikinaseremmer van angiogene, stromale en oncogene receptortyrosinekinasen met krachtige preklinische antitumoractiviteit. Int J Kanker. 2011; 129 (1): 245-55.
3 Liu D, Qi X, Manjunath Y, Kimchi ET, Ma L, Kaifi JT, et al. Sunitinib en sorafenib moduleren antitumorimmuniteit bij hepatocellulaire kanker. J Immunol Res Ther. 2018;3(1):115-23.
4 Ou DL, Chen CW, Hsu CL, Chung CH, Feng ZR, Lee BS, et al. Regorafenib verbetert de antitumorimmuniteit door remming van de p38-kinase/Creb1/Klf4-as in tumor-geassocieerde macrofagen. J Immunokanker. 2021;9(3): e001657.
5 Qiu MJ, He XX, Bi NR, Wang MM, Xiong ZF, Yang SL. Effecten van op de lever gerichte geneesmiddelen op de expressie van immuungerelateerde eiwitten in hepatocellulaire carcinoomcellen. Clin Chim Acta. 2018;485:103-5.
For more information:1950477648nn@gmail.com
