Macroautofagie en mitofagie bij neurodegeneratieve aandoeningen: focus op therapeutische interventies, deel 4

Bovendien verstoort mHTT, naast mitofagie, de mitochondriale handel, omdat mHTT-aggregaten fysiek de intracellulaire organellaire dynamiek kunnen belemmeren, terwijl diffuse mHTT ook kan interfereren met de handel in adaptereiwitten, waardoor de mitochondriale en autofagosomale dynamiek wordt beïnvloed [314].

Recente onderzoeken hebben aangetoond dat eiwitten erg belangrijk zijn voor ons geheugen. Eiwit is een basiselement waaruit de lichaamscellen bestaan. Het kan ons niet alleen helpen onze spieren te versterken en onze weerstand te verbeteren, maar ook deze stoffen hebben een grote invloed op ons geheugen.

Eiwitten bevatten essentiële aminozuren, dit zijn aminozuren die ons lichaam niet zelf kan aanmaken en die via de voeding moeten worden aangevuld. Deze aminozuren kunnen de groei van neuronen helpen bevorderen, waardoor de functie van het zenuwstelsel wordt verbeterd. De sterke ontwikkeling en functie van het zenuwstelsel heeft een directe invloed op ons denkvermogen.

Bovendien hebben onze hersenen niet alleen koolhydraten nodig om energie te leveren, maar ook eiwitten om een ​​normaal metabolisme te behouden. De voortdurende aanvulling van eiwitten kan ons helpen een normaal hersencelmetabolisme te behouden, waardoor de normale werking van het geheugensysteem wordt bevorderd. Dit is de reden waarom sommige onderzoeken hebben aangetoond dat er een positieve relatie bestaat tussen voldoende eiwitinname en een beter geheugen.

Natuurlijk zijn niet alle eiwitten hetzelfde. Om het geheugen te verbeteren, moeten we voedingsmiddelen kiezen die hoogwaardige eiwitten bevatten. Voedingsmiddelen die hoogwaardige eiwitten bevatten, zoals vlees, vis, eieren, bonen, melk, enz., zijn bijvoorbeeld voedingsmiddelen die we kunnen overwegen om te eten.

Kortom, eiwitten zijn erg belangrijk voor de gezondheid van ons lichaam en onze hersenen. We moeten een passende hoeveelheid eiwitinname handhaven en eiwitvoedsel van hoge kwaliteit kiezen, zodat we een goed geheugen en denkvermogen kunnen behouden en onze algehele gezondheid beter kunnen behouden. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren omdat het ook de balans van neurotransmitters kan reguleren, zoals het verhogen van de niveaus van acetylcholine en groeifactoren, die erg belangrijk zijn voor het geheugen en het leren. Bovendien kan Cistanche ook de bloedstroom verbeteren en de zuurstoftoevoer bevorderen, wat ervoor kan zorgen dat de hersenen voldoende voeding en energie krijgen, waardoor de vitaliteit en het uithoudingsvermogen van de hersenen worden verbeterd.

Klik op supplementen kennen om het geheugen te verbeteren

Een verwacht gevolg van door mHTT geïnduceerde mitochondriale disfunctie is een afname van de ATP-productie, waardoor ATP-afhankelijke activiteiten van het proteostasenetwerk worden beperkt [315].

Naast ATP-beperking kan mitochondriale disfunctie de autofagische component van proteostase door andere mechanismen beschadigen. Mitochondriale disfunctie zou bijvoorbeeld ER-mitochondriale contactplaatsen kunnen verstoren, wat de vorming van autofagosoom in gevaar brengt [316].

Op dezelfde manier is mitochondriale disfunctie gerelateerd aan abnormale wederzijdse regulatie van mitochondria en lysosoom [316] en verminderde lysosomale functie [317], wat de voltooiing van autofagie in gevaar kan brengen.

4. Therapeutische strategieën

4.1. Gericht op macroautofagie en mitofagie in AD

De huidige AD-therapieën vertragen de symptomen grotendeels zonder zich te richten op de pathogene mechanismen. De aanwezigheid van verkeerd gevouwen eiwitten en aantasting van autofagie zijn twee relevante oorzakelijke factoren bij AD; autofagie vormt dus een mogelijke therapeutische benadering voor AD.

Hoewel het speculatief is dat inductie van autofagie een veelbelovende therapeutische strategie zou kunnen zijn, compliceert de verstoring van verschillende stappen van autofagische flux, beschreven in AD, deze veronderstelling. Bovendien moet voorzichtigheid worden betracht bij het bestuderen van het effect van op autofagie gerichte medicijnen in de verschillende fasen van ziekteprogressie.

Een mogelijk mechanisme om autofagie te activeren is door de modulatie van stroomopwaartse regulerende signaalroutes richting autofagie-inductie. De mTORC1-route is een gevestigde signaalspeler bij de regulatie van autofagie en wordt ontregeld bij AD, waardoor een mogelijk therapeutisch doelwit wordt gevormd. Rapamycin is een door de FDA goedgekeurd medicijn dat de mTORC1-activiteit remt, wat resulteert in autofagie-activering.

Langdurige behandeling met rapamycine redde cognitieve tekorten in verschillende muismodellen van AD [318]. De gunstige effecten die worden gemedieerd door rapamycine omvatten het verminderen van de A-afzetting en het verminderen van fosforylering en accumulatie van verkeerd gevouwen tau in NFT's [319,320].

SMER28, een versterker van rapamycine, verhoogde de autofagie via een ATG5--afhankelijke route en verminderde de accumulatie van A-peptiden [321]. Met name werden door rapamycine gemedieerde verbeteringen waargenomen wanneer de behandeling werd gestart voordat de symptomen begonnen [322]. Consequent was autofagie-inductie met rapamycine niet effectief bij het verbeteren van de cognitie als A-plaques en -klitten al aanwezig waren [322].

In de late stadia van de ziekte is het lysosomale systeem ernstig aangetast, en behandeling met rapamycine zou de pathologie zelfs kunnen verergeren. Ondanks al het preklinische bewijs dat aantoont dat modulatie van mTORC1 met rapamycin een veelbelovende therapeutische strategie is in vroege stadia van AD, is er nog geen klinisch onderzoek uitgevoerd. tot nu toe uitgevoerd [323].

Het is opmerkelijk om te benadrukken dat mTOR een centraal knooppunt is voor intracellulaire signalering, inclusief regulering van gentranslatie en celhomeostase. Het is redelijk om te speculeren dat langdurige remming van mTOR toxische bijwerkingen kan hebben, dus is het dringend nodig om nieuwe autofagiemodulatoren te ontwikkelen. Een andere veelbelovende strategie is de genetische modulatie van autofagie-gerelateerde eiwitten die verstoord zijn bij AD.

Een onderzoek toonde bijvoorbeeld aan dat injectie van een lentivirus dat codeert voor beclin-1 in de hippocampus en frontale cortex van APP-transgene muizen autofagie induceerde en de intracellulaire en extracellulaire A-afzetting verminderde [113].

Bovendien resulteerde de toenemende p62-expressie in een APP/PS1-muismodel in autofagie-activering door een mTOR-onafhankelijke route, wat leidde tot een vermindering van A-pathologie en verbetering van cognitieve tekorten [324]. Genetisch gebaseerde strategieën om autofagie te moduleren kunnen een nauwkeurigere therapie vormen in de AD-context, maar een diepere karakterisering van alle autofagische stappen en eiwitten die bij AD worden beïnvloed is vereist voordat therapeutische strategieën kunnen worden geïmplementeerd.

Carbamazepine (CBZ) is een anti-epilepticum dat veelbelovende resultaten liet zien bij de behandeling van agitatief gedrag bij AD-patiënten [325]. Er werd gevonden dat de CBZ de mTORC1-activiteit remt, waardoor autofagie wordt versterkt en de amyloïdelast en A42-niveaus worden verlaagd in transgene AD-muismodellen [326]. Niettemin maken de secundaire interacties met andere geneesmiddelen het minder populair onder anticonvulsiva die in de context van AD worden gebruikt.

Memantine is een antagonist van de N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptor en een van de weinige door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen voor de symptomatische behandeling van matige tot ernstige AD.

Sommige onderzoeken hebben de efficiëntie ervan aangetoond bij het verbeteren van de synaptische functie, hersenamyloïdose en geheugenverlies [327]. Een onderzoek toonde aan dat memantine zijn functie zou kunnen uitoefenen door autofagie te remmen via mTORC1- of Beclin-1-signalering in AD [328].

Integendeel, memantine werd geïdentificeerd als een autofagie-versterker in een groot screeningonderzoek om klinisch goedgekeurde moleculen te karakteriseren voor leeftijdsgerelateerde aandoeningen en neurodegeneratie [329].

Combinatietherapie van memantine met cholinesteraseremmers is gebruikt bij matige tot ernstige AD-gevallen en heeft een verbetering van de cognitie aangetoond [330], maar er zijn meer onderzoeken nodig om het werkingsmechanisme van memantine als autofagie-modulator in AD te verduidelijken.

Metformine is een antidiabeticum dat AMPK activeert door de AMP-niveaus te verhogen en is gebruikt bij diabetes type II-patiënten om dementie en Alzheimer-achtige fenotypes geassocieerd met hyperinsulinemie te voorkomen [331]. Het gebruik van metformine als monotherapie voor AD is tegenstrijdig.

AMPK-activering onderdrukt de mTOR-activiteit en induceert autofagie, waardoor de accumulatie van autofagosomen wordt verergerd en ook de A-generatie door - en -secretase [332,333]. Metformine bleek de A-pathologie te verergeren door een verhoogde A-generatie door transcriptionele opregulatie van BACE1- en A-secretie in neuronale celmodellen [332].

Een veelbelovend werk toonde aan dat metformine de microgliale fagocytose en lysosomale verzuring kan verhogen, waardoor de extracellulaire A-klaring wordt verbeterd en plaquevorming wordt voorkomen [334], wat kan compenseren voor de A-generatie en -secretie in neuronale cellen.

Andere onderzoeken hebben aangetoond dat metformine de hyperfosforylering van tau vermindert via een AMPK-onafhankelijk mechanisme [335]. Verder onderzoek toonde aan dat metformine de niveaus van onoplosbare tau-soorten verhoogt, ondanks dat het een gunstig effect heeft op de hyperfosforylatietoestand van tau [336]. De totale onderzoeken die tot nu toe zijn uitgevoerd om het effect van metformine bij AD te karakteriseren, hebben tegenstrijdige resultaten opgeleverd [337].

Deze discrepanties zijn waarschijnlijk een gevolg van het effect van metformine op verschillende biologische routes (in detail besproken in [338]) en verder onderzoek is nodig om na te gaan of metformine moet worden gebruikt als een AD-therapeutisch medicijn dat zich richt op autofagie.

Het gebruik van natuurlijke bioactieve verbindingen gewonnen uit voedsel om biologische processen te moduleren staat de afgelopen jaren in de schijnwerpers. Een van de best gekarakteriseerde doelwitten is AMPK, zowel bij neurodegeneratieve als bij stofwisselingsstoornissen. Resveratrol, een polyfenol dat voorkomt in rode druiven en een erkende SIRT1-activator, bleek AMPK-inneuronen te stimuleren [339].

Bovendien verlaagt resveratrol de A-niveaus en -secretie door AMPK-gemedieerde remming van mTOR-activiteit en een toename van lysosomale afbraak in primaire neuronen van muizen [340]. Bovendien verlaagde voedingssuppletie met resveratrol de vorming van amyloïde plaques en redde het geheugenverlies in transgene AD-muismodellen [341].

Resveratrol kan SIRT1 indirect activeren en de klaring van abnormale eiwitten bevorderen via mTOR-afhankelijke en onafhankelijke mechanismen [342]. In een klinische fase II-studie van 52- weken werd resveratrol oraal toegediend aan AD-patiënten met milde tot matige dementie en werd het in lage nanomolaire concentraties gedetecteerd in het hersenvocht van deze patiënten, wat betekent dat deze verbinding de BBB kan passeren, maar met een slechte biologische beschikbaarheid .

Verrassend genoeg waren in de laatste fase van het onderzoek A40-niveaus aanwezig in het hersenvocht en plasma van placebocontrolegroepen op lagere niveaus vergeleken met de met resveratrol behandelde groep [343], wat de doorgang door de BBB en een centraal effect op de hersenen ondersteunde.

In deze pilotstudie werd echter geen positief effect van resveratrol op AD-biomarkers zoals CSV en plasma A42 of p-tau gedetecteerd, mogelijk vanwege de kleine steekproefgrootte.

Niettemin zou resveratrol een gunstig effect kunnen hebben op AD door de activering van autofagie door SIRT1 en mTOR-gemedieerde signaalroutes. Quercetine is een flavonol dat voornamelijk voorkomt in zwarte en groene thee en dat ook AMPK kan activeren. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat toediening van quercetine de A-afzetting en tau-hyperfosforylering verminderde en de cognitieve functie verbeterde in een drievoudig transgeen AD-muismodel [344].

Bovendien bleek langdurige behandeling met quercetine preventief te zijn bij neurodegeneratie, indien toegediend vóór het optreden van histopathologische veranderingen bij AD in hetzelfde model [344]. De mogelijke modulatie van autofagie door resveratrol of quercetine bij AD ondersteunt verder onderzoek naar therapeutische strategieën. Modulatie van GSK3-activiteit kan ook een nieuwe therapeutische strategie voor AD vormen [345].

GSK3 reguleert de fosforylatieniveaus van tau en PSEN en kan ook de lysosomale verzuring moduleren en de A-productie verminderen [346]. Vreemd genoeg werd voorgesteld dat een gunstig effect van GSK3-remming optreedt door reactivering van mTOR en repressie van autofagie, die op hun beurt de cognitieve functies in het 5xFAD-muizenmodel verbeteren.

Andere onderzoeken betwistten het beschermende effect van mTOR-modulatie bij AD; activering van mTOR verbetert cognitieve tekorten en ging gepaard met een vermindering van A-geassocieerde gebeurtenissen [347,348].

Lithium, een stemmingsstabilisator die wordt gebruikt bij bipolaire aandoeningen, is getest als een potentieel therapeutisch medicijn voor de ziekte van Alzheimer [349.350]. Lithium reguleert verschillende biochemische processen, waaronder de remming van GSK3 en modulatie van de fosfatidylinositidecascade [351]. De inname van lithium door transgene mutante tau-muizen vertraagde de vorming van neurofibrillaire knopen [352] en verminderde A-pathologie in het Drosophila AD-model [353].

Bovendien is lithium een ​​positieve regulator van autofagie, zowel via een mTOR-afhankelijke route [354] als door uitputting van intracellulair vrij inositol en 1,4,5-inositoltrisfosfaat (IP3) [355], mogelijk door de remming van de IP3-receptorsignaleringscascade, een duidelijk autofagie-modulerend mechanisme [356].

Er loopt momenteel een klinische studie om het effect van lithium op het ontstaan ​​van dementie bij ouderen en de correlatie ervan met de progressie van AD te evalueren (klinische studie: NCT03185208).

Langdurige behandeling met nicotinamide verminderde de accumulatie van A en hypergefosforyleerd tau in de cortex en hippocampus van 3xTg-AD-modelmuizen met verzwakking van cognitieve achteruitgang [357].

Dit ging gepaard met een verbetering van de lysosomale verzuring, de autofagische-lysosomale functie en een vermindering van LC3-II, wat wijst op een verbetering van de autolysosomale afbraak. Consequent toonde een ander onderzoek met een 3xTg-AD-muizenmodel aan dat toediening van nicotinamide in staat was de SIRT1-activiteit en de lysosomale protongradiënt te moduleren, waardoor autolysosoomverzuring werd bevorderd [358].

Ondanks de schijnbaar gunstige effecten vertoonde nicotinamide een goede tolerantie maar beperkte werkzaamheid bij cognitieve verbetering in fase II klinische onderzoeken met AD-patiënten na 24 weken behandeling (klinische studie: NCT00580931) [359].

Desalniettemin zijn er andere klinische onderzoeken goedgekeurd om het effect van nicotinamide op de tau-niveaus in het hersenvocht van AD-patiënten gedurende 48 weken te evalueren (klinische onderzoeken: NCT03061474), maar tot nu toe zijn er geen resultaten gepubliceerd. Ondanks mogelijke gunstige effecten, is nicotinamide dat vrijkomt uit nicotinamide-adeninedinucleotide ( NAD+, een nucleotide dat nodig is voor sirtuins-activiteit) tijdens de deacyleringsreactie van sirtuins bleek te werken als een niet-competitieve remmer [360] en dus de neuroprotectieve effecten van deze klasse III-lysinedeacetylasen teniet te doen.

Omdat de late stappen van autofagische flux ook worden aangetast bij AD, is het mogelijk dat therapeutische targeting van vroege stappen mogelijk niet voldoende is om het mechanisme volledig te herstellen en de accumulatie van eiwitaggregaten te verlichten.

Daarom is TFEB een interessant doelwit voor de ontwikkeling van geneesmiddelen, dat de biogenese van autofagosomen en lysosomen moduleert en ook een regulator is van autofagie [149]. Er werd aangetoond dat overexpressie van TFEB de A-accumulatie en de aanwezigheid van fosfo-tau in tangles verminderde en cognitieve en synaptische tekorten verbeterde in zowel het rTg4510- als het APP/PS1-muismodel van AD [361].

Een ander onderzoek toonde aan dat injectie van TFEB in de hippocampus van APP/PS1 transgene muizen door een adeno-geassocieerd virus de translocatie ervan naar de kern bevorderde en de lysosomale functie en autofagie versterkte, waardoor de A-niveaus en amyloïde plaques verlaagden [155].

Bovendien resulteerde activering van astrogliale TFEB in de klaring van extracellulair tau door lysosomale afbraak, wat bijdroeg aan de vermindering van de verspreiding van tau [362], wat een neuroprotectief effect van TFEB-modulatie bij AD-tau-pathologie ondersteunt. Bij therapieën die gericht zijn op TFEB-activering moet worden overwogen om interferentie met mTOR-activiteit en gerelateerde signaalroutes te vermijden.

De zoektocht naar nieuwe op TFEB gerichte moleculen is de afgelopen jaren toegenomen door het verzwakken van de A-generatie en de afzetting van amyloïde plaques bij AD. Omdat de neuronale mitofagie bij AD wordt aangetast, vormt de ontdekking van nieuwe mitofagie-inductoren een veelbelovende therapeutische aanpak om de klaring van beschadigde mitochondriën te bevorderen. en geassocieerde pathogene kenmerken van de ziekte [363].

Er wordt verwacht dat modulatie van autofagie, vooral de late stappen, de mitofagie bij AD zal versterken. Metformine stimuleert bijvoorbeeld mitofagie door het herstellen van mTOR-afhankelijke activering van autofagie en het door Parkine gemedieerde mechanisme [364].

Een ander onderzoek toonde aan dat modulatie van autofagie met Nilotinib de toename van de intracellulaire niveaus van Parkine bevordert die interageert met Beclin1, waardoor de A-accumulatie wordt verminderd [365]. Niettemin is het nog steeds onbekend of de modulatie van de Parkine-niveaus door Nilotinib ook mitofagie bij AD bevordert.

Modulatie van de NAD+/sirtuins-route is een potentieel therapeutisch doelwit waarvan wordt verwacht dat het de mitofagie bij AD zal verbeteren. Een recent onderzoek naar geneesmiddelen toonde aan dat een combinatie van NAD+ precursors met mitofagie-inductoren, urolithine A en actinonine, de mitofagie herstelde en de cognitieve stoornissen verbeterde door de fosfo-tau- en A-afzetting in AD-transgene nematoden en muismodellen te verminderen [163].

Suppletie met NAD+-voorlopers verzwakte A- en tau-pathologische kenmerken in AD-modellen gedeeltelijk via de activering van mitofagie [163]. Over het geheel genomen tonen de tegenstrijdige gegevens aan dat de inductie van autofagie als een gegeneraliseerde therapie voor AD twijfelachtig is. Stimulatie van autofagie is niet altijd gunstig en kan de A-pathologie zelfs verergeren, wat resulteert in een verhoogde A-productie en -secretie.

Autofagie wordt gereguleerd door een complex overspraaknetwerk van stroomopwaartse signaalroutes die ook andere cellulaire processen reguleren. Het autofagie-inducerende effect van elk medicijn dat zich richt op een van deze regulerende signaalroutes of eiwitten zal hoogstwaarschijnlijk de andere signaaltak beïnvloeden met compenserende of tegengestelde effecten. Bovendien moduleren sommige op autofagie gerichte therapieën de A-generatie rechtstreeks.

De verschillen tussen AD-modellen kunnen ook de conclusies over autofagiemodulatie en/of A- en tau-geassocieerde pathologieën en de daaruit voortvloeiende verbetering van cognitieve tekorten compliceren.

Bovendien compromitteert het ontbreken van een standaardmethode om autofagie in vivo te meten ook de klinische beoordeling van de therapeutische efficiëntie van geneesmiddelen die zich richten op autofagie bij patiënten. Concluderend moet bij de therapeutische ontwikkeling die zich richt op autofagie rekening worden gehouden met de multifactoriële oorzaken van AD.

Het rationele ontwerp van AD-therapeutische geneesmiddelen of de identificatie van gecombineerde therapeutische strategieën zou dus moeten overwegen zich te richten op zowel autofagie als APP-verwerking of A-generatie en tau-pathologie.

Het exacte autofagiedefect, wanneer autofagie-modulerende therapieën moeten worden gebruikt tijdens de ziekteprogressie en de duur van de behandeling moeten allemaal in overweging worden genomen bij het ontwikkelen van nieuwe therapeutische strategieën voor AD (Figuur 4).

Figuur 4. Overzicht van gewijzigde regulatie van autofagie- en mitofagiemechanismen in de AD-rol van beschermende verbindingen. Autofagie-activiteit en gerelateerde eiwitten zijn verminderd bij AD. Er werd aangetoond dat mTORC1 verhoogd is bij AD, terwijl de remmers ervan (waarnaar wordt verwezen in het paars gestippelde kader) positieve effecten bleken te hebben in verschillende AD-modellen, de meeste via verminderde mTORC1-niveaus.

In overeenstemming hiermee werd ook aangetoond dat AMPK-inducerende middelen (waarnaar wordt verwezen in het roze gestippelde kader) positieve effecten hebben in AD-modellen. Verschillende AD-modellen vertoonden een verhoogde accumulatie van autofagosomen en een verminderde lysosomale functie, wat resulteert in accumulatie van A- en Tau-oligomeer.

Bovendien werd aangetoond dat inductoren van de lysosomale functie (waarnaar wordt verwezen in het bruin gestippelde kader) de AD-kenmerken in verschillende AD-modellen aanzienlijk verbeteren. Met betrekking tot versterkte beschadigde mitochondriën vertoonden AD-modellen verminderde mitofagie-activiteit, terwijl van de inductoren (waarnaar wordt verwezen in het zwartgestreepte kader) ook werd aangetoond dat ze de mitofagie in AD-modellen verhoogden.

Bovendien werd aangetoond dat de PINK1-niveaus verlaagd zijn in AD-modellen, terwijl werd aangetoond dat de inductoren (waarnaar wordt verwezen in het geel gestippelde kader) deze niveaus verhogen met positieve effecten.

4.2. Gericht op macroautofagie en mitofagie bij PD

Uit steeds meer bewijs geleverd door PD-modellen blijkt dat de autofagische machinerie bij PD ernstig wordt belemmerd, zodat macro-autofagie naar voren komt als een relevant therapeutisch doelwit om de klaring van toxische aggregaten te bevorderen.

De toediening van rapamycin is bijvoorbeeld voldoende om dopaminerge neuronen te beschermen tegen degenereren bij muizen die zijn onderworpen aan MPTP-geïnduceerd parkinsonisme [366]. Het beschermende effect van rapamycine houdt verband met verhoogde autofagie, aangezien muizen die waren blootgesteld aan MPTP tijdens een eerdere behandeling met rapamycine geen waarneembare accumulatie van late autofagosomen hadden, in tegenstelling tot de groep die uitsluitend aan MPTP was blootgesteld.

In een ander model van Parkinson, waarbij met 6-OHDA-behandelde muizen werd gebruikt, was rapamycine ook effectief bij het herstellen van motorische stoornissen met verminderde aSyn-afzetting [367]. Op dezelfde manier hebben bemanningen en collega's op elegante wijze aangetoond dat intracerebrale infusies van rapamycinine in de corticale laag van muizen die WT aSyn tot overexpressie brengen, de anomalieën die worden waargenomen in het autofagische proces, zoals LC3- en cathepsine D-expressie, verzachten, samen met een verhoogde klaring van aSyn-afzettingen [368].

Een onderzoek waarbij metformine werd gebruikt om AMPK1--afhankelijke autofagie te versterken, toonde aan dat dit medicijn motorische stoornissen en het pro-inflammatoire profiel van met MPTP behandelde muizen kon redden, door een verhoogde activiteit van autofagie en het redden van de autofagische flux [369].

Hoewel deze onderzoeken het belang van autofagie benadrukken om aSyn-afzettingen op te ruimen en het neurodegeneratieve proces te stoppen, produceert de stroomopwaartse regulatie van autofagie veel ongewenste effecten, die de werkzaamheid van de behandeling in veel ziektemodellen beïnvloeden [370].

Beclin-1 is bijvoorbeeld essentieel in de eerste stappen van autofagosoomvorming en speelt dus een sleutelrol bij het beheersen van autofagie. Effectief redt Beclin-1 lentivirale injectie bij muizen die aSyn tot overexpressie brengen de negatieve impact van aSyn-pathologie in de corticale laag van de hersenen door het aantal LC3-positieve blaasjes te verbeteren en dientengevolge de klaring van aSyn-aggregaten die in deze muizen aanwezig zijn te verbeteren [371].

In overeenstemming met deze studie induceerde de activering van Beclin-1--afhankelijke autofagie met isorhynchophylline de afbraak van aSyn-oligomeren in dopaminerge neuronen die constitutief de A53T aSyn-mutante vorm tot overexpressie brengen [372]. Mitofagie zal waarschijnlijk een significante bijdrage leveren, aangezien Beclin-1-activiteit bijdraagt ​​aan de translocatie van Parkine naar de OMM voor de initiatie van mitofagie [373].

Zoals eerder in dit overzicht beschreven, is de verwijdering van beschadigde mitochondriën door mitofagie van groot belang voor de normale neuronale functie. Er komt steeds meer bewijsmateriaal dat de therapeutische waarde aantoont van het verwijderen van beschadigde mitochondriën in verschillende Parkinson-modellen [374].

Farmacologische activering van PINK1 door de behandeling van dopaminerge SH-SY5Y-cellen met een neo-substraat, kinetinetrifosfaat, verhoogt de mate van fosforylatie van de substraten en bevordert een snellere rekrutering van Parkine naar de mitochondriën, resulterend in een verbetering van de negatieve effecten veroorzaakt door oxidatieve stress [375].

Bovendien heeft een interessante studie met Drosophila melanogaster aangetoond dat, door PINK1 tot overexpressie te brengen, de verwijdering van beschadigde mitochondria verbetert door een hogere facilitatie van de mitochondriale axonale motiliteit [376].

In overeenstemming met deze benadering is overexpressie van Parkine gunstig in een MPTP-muismodel. Transgene muizen die Parkine tot overexpressie brengen, zijn veel minder gevoelig voor door MPTP geïnduceerde dopaminerge neurodegeneratie en vertonen lagere niveaus van aSyn-oligomeren in striatale homogenaten [377].

Op dezelfde manier vertoonden vliegen die werden toegediend met SR3677, een ROCK-remmer die mitofagieverbetering bevordert door middel van Parkin-activatie, een verminderd motorisch gedrag na een paraquat-belediging.

ROCK wordt consistent geactiveerd in verschillende neurodegeneratieve modellen en wordt ook beschouwd als een autofagiemodulator [378]. Opmerkelijk genoeg worden beschadigde mitochondriën veroorzaakt door lysosomale afbraak na behandeling met SR3677 [379].

For more information:1950477648nn@gmail.com