Macroautofagie en mitofagie bij neurodegeneratieve aandoeningen: focus op therapeutische interventies, deel 3

3.3. Ziekte van Huntington

De ziekte van Huntington (HD) is een autosomaal dominante erfelijke neurodegeneratieve ziekte, gekenmerkt door cognitieve disfunctie, psychiatrische en gedragsstoornissen, onwillekeurige motorische bewegingen en later dementie [248,249].

De ziekte van Huntington is een genetische ziekte die vaak symptomen veroorzaakt zoals veranderingen in lichaamsvorm, bewegingsstoornissen en cognitieve achteruitgang. Vanwege de effecten van de ziekte op de hersenen zijn geheugenproblemen vaak een zorg voor patiënten en hun families. Hoewel dit een uitdagende kwestie is, kunnen proactieve coping en ondersteuning de symptomen helpen verlichten en de kwaliteit van leven verbeteren.

Ten eerste is het belangrijk op te merken dat de ziekte van Huntington zelf niet de enige bron van geheugenproblemen is. Zoals bij elke ziekte zijn er veel manieren waarop patiënten de ziekte kunnen bestrijden, zoals het beheersen van hun dieet, het handhaven van een gezonde levensstijl en het krijgen van voldoende rust. Hoewel deze maatregelen de ziekte niet kunnen genezen, kunnen ze wel de geheugenproblemen die door de ziekte worden veroorzaakt, verminderen.

Ten tweede speelt de steun van familieleden, vrienden, de gemeenschap en medische teams een cruciale rol bij het geheugenherstel van ZvH-patiënten. Familieleden kunnen patiënten helpen de tijd te onthouden en dagelijkse afspraken te maken, en ze moeten patiënten ook voldoende begrip en aanmoediging geven om patiënten het gevoel te geven dat ze niet alleen zijn. Het medische team kan professionele hulp bieden en een aantal neuroprotectieve behandelingen toepassen, waaronder medicatie, fysiotherapie, enz.

Ten slotte hebben ook de houding en de psychologische kwaliteit van de patiënt een directe invloed op het herstel van het geheugen. Patiënten moeten leren actief met de ziekte om te gaan. Hoewel het misschien moeilijk lijkt, kan het geheugen worden hersteld door voortdurende inspanningen en communicatie.

Kortom, de ziekte van Huntington heeft wel een zekere impact op het geheugen van de patiënt, maar we mogen de hulp en behandeling niet opgeven. Met het gezelschap van familieleden en vrienden en de steun van het medisch team kunnen patiënten de impact van de ziekte op het geheugen ongedaan maken en de positieve kant van het leven terugkrijgen door middel van actieve coping en verschillende middelen. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren. Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren omdat Cistanche antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-verouderingseffecten heeft, die oxidatie- en ontstekingsreacties in de hersenen kunnen helpen verminderen, waardoor de gezondheid van het zenuwstelsel wordt beschermd. Bovendien kan Cistanche ook de groei en het herstel van zenuwcellen bevorderen, waardoor de connectiviteit en functie van neurale netwerken wordt verbeterd. Deze effecten kunnen het geheugen, het leervermogen en de denksnelheid helpen verbeteren, en kunnen ook het optreden van cognitieve stoornissen en neurodegeneratieve ziekten voorkomen.

Klik op manieren kennen om de hersenfunctie te verbeteren

De ZvH veroorzaakt selectief neurodegeneratie van medium stekelige neuronen (MSN's) in het striatum, meer specifiek in het caudate en putamen, met een dorsomediale naar de ventrolaterale richting [250].

Later in de ziekte wordt ook de pariëtale cortex grotendeels aangetast, terwijl neurodegeneratie in andere hersengebieden, namelijk het cerebellum, de thalamus en de witte stof, ook is beschreven [251].

De genetische oorzaak van de ZvH is een herhaalde expansiemutatie van de trinucleotide cytosine, adenine en guanine (CAG) in het coderende gebied van het alomtegenwoordig tot expressie gebrachte HTT-gen (waarbij 36 CAG-herhalingen de pathologische drempel zijn), die codeert voor een abnormaal lange N-terminale polyglutamine (polyQ ) traktaat [252].

De polyQ-expansie leidt tot mutante HTT (mHTT)-aggregatie, resulterend in mitochondriale en synaptische disfunctie, veranderde mitochondriale Ca2+-hantering, endoplasmatisch reticulum (ER)-stress, verminderde gentranscriptie en eiwittranslatie, geremde eiwitklaringsroutes, en neuronaal verlies [253]. Abnormale afzetting van verkeerd gevouwen mHTT in de kern (waardoor inclusielichaampjes worden gevormd) en perinucleaire/cytoplasmatische subcellulaire gebieden is een ander ZvH-kenmerk.

Deze aggregaten bestaan ​​voornamelijk uit N-terminale fragmenten van polyQ-geëxpandeerde HTT, zoals aangetoond in neuronale kernen en dystrofische neurieten in de cortex en het striatum van ZvH-patiënten [254,255].

Deze insluitsels zijn verrijkt in ubiquitine en ubiquitinated HTT, componenten van de UPS, en chaperones zoals hitteschokeiwitten [254], wat een algemeen tekort aan door UPS gemedieerde afbraak van mHTT weerspiegelt.

De UPS-functie is inderdaad verminderd in verschillende ZvH-modellen, wat verklaard kan worden door proteasoomopslag door mHTT-aggregaten [256].

3.3.1. Autofagie in HD

Twee vermeende KFERQ-achtige CMA-targetingmotieven werden geïdentificeerd in het HTT-eiwit: één op aminozuren 99–103 (KDRVN) en één op aminozuren 248–252 (NEIKV). Na fosforylatie op Ser16 wordt het N-uiteinde (14-LKSFQ-18) beschouwd als een KFERQ-achtig derde motief [257].

Terwijl normaal HTT wordt afgebroken door de UPS, is polyQ-HTT een doelwit voor CMA-afbraak, omdat gezuiverde intacte lysosomen mHTT-fragmenten vertoonden op een LAMP2A-afhankelijke manier [257].

De CMA-afhankelijke afbraak van mHTT is echter minder efficiënt. Dit kan worden verklaard door polyQ-expansie-gemedieerde vertraging van het mHTT-CMA-transport door het lysosomale membraan, wat leidt tot accumulatie in het cytosol.

Bovendien kunnen LAMP2A en Hsc70 een sterke interactie aangaan met polyQ-HTT, wat resulteert in blokkering van het CMA-routeverkeer [257]. De expressie van LAMP2-mRNA is echter verhoogd in de caudatenucleus van ZvH-patiënten, wat consistent is met verhoogde niveaus van LAMP2-eiwit en de daarmee gepaard gaande inductie van CMA in cellen van ZvH-patiënten en muismodellen [258], wat een poging suggereert om de activiteit van dit systeem te verhogen.

PolyQ-HTT met de volledige lengte is inderdaad primair gericht op macroautofagie, terwijl N-terminale fragmenten van HTT selectief gericht zijn op CMA [37]. Interessant genoeg vertoonden R6/2 HD-muizen verminderde inclusievorming en verbeterde HD-fenotypes nadat het N-terminale mHTT-fragment op de CMA-route was gericht.

Bovendien hangt de klaring van gefosforyleerde N-terminale fragmenten van polyQ-HTT af van LAMP2A- en Hsc70-eiwitten [259]. Fibroblasten van ZvH-patiënten, Hdhknock-in-cellen in het striatum en pre-symptomatische HTT Q111 knock-in-muizen vertoonden verhoogde CMA-activiteit [258].

Deze toename in CMA-activiteit hield niet aan toen oudere muizen symptomatisch werden. Bovendien werd er een significante afname in LAMP-2A-kleuring gedetecteerd bij oudere HTT Q111 knock-in-muizen [258].

Omdat LAMP-2een lokalisatie en CMA-activiteit worden gereguleerd door de lipidensamenstelling op het lysosomale membraan, en een veranderd lipidenmetabolisme optreedt bij de ZvH [260], kunnen wijzigingen in de lipidenhomeostase bijdragen aan de dysfunctie van de ZvH bij CMA. macro-autofagieroute zouden ZvH-neuronen CMA kunnen opreguleren.

CMA-competente lysosomen zijn echter minder efficiënt in het afbreken van substraten in de loop van de tijd, terwijl polyQ-HTT de opname van LAMP-2A en Hsc70-vracht en de accumulatie van lipiden verstoort. Als een poging om normale proteostase te behouden, omdat UPS-gemedieerde eiwitafbraak en CMA mislukt, kan macroautofagie bij de ZvH worden opgereguleerd [261].

PolyQ-HTTis gericht op autofagische klaring, wat duidt op selectiviteit van macro-autofagie ten opzichte van pathogene HTT [262]. De afbraakroutes van UPS en autofagie worden echter aanzienlijk aangetast bij de ZvH, wat resulteert in accumulatie van polyQ-HTT-aggregaten, wat uiteindelijk leidt tot neuronale disfunctie en dood [263].

Bovendien leidt het progressieve falen van afbraakroutes en proteostase tot de accumulatie van beschadigde organellen zoals mitochondria en ER. Interessant genoeg is HTT-eiwit, naast dat polyQ-HTT-aggregaten een substraat zijn voor door autofagie gemedieerde afbraak, verder betrokken bij de regulering van de autofagie-route [264], zoals hieronder in deze sectie wordt beschreven.

Bovendien speelt HTT een rol in het axonale transport van autofagosomen, zoals gesuggereerd door live-cell imaging-studies in striatale neuronen. Na zowel het verlies van HTT als de expressie van mHTT werd een verminderd autofagosoomtransport en daaropvolgende remming van de substraatafbraak waargenomen [265].

Hersenbiopten van ZvH-patiënten vertoonden significante afwijkingen in compartimenten van de vesiculaire-endocytische route, met abnormale proliferatie van multivesiculaire lichaampjes, endosomen en lysosomen, vergezeld van verstoring van het Golgi-apparaat en desorganisatie van het ER [266].

In overeenstemming daarmee vertoonden striatale neuronen in hersenen van ZvH-patiënten die waren gekleurd voor HTT een significante toename van endosoom-lysosoomachtige organellen en HTT-positieve tubulovesiculaire structuren [255]. Normale HTT fungeert als een steuneiwit voor selectieve autofagie, omdat HTT fysiek kan interageren met p62 om dit te vergemakkelijken. de associatie met LC3-II en alomtegenwoordige substraten.

HTT kan ook binden aan ULK1, waardoor ULK1 vrijkomt van negatieve regulatie door mTOR [267]. Er werd inderdaad aangetoond dat ULK1 verminderde activiteit heeft in cel- en diermodellen van de ZvH (Q175) [268,269].

Bovendien kan HTT bijdragen aan het microtubulaire transport van autofagosomen, wat essentieel is voor autofagosoom-lysosoomfusie [265]. Verschillende celtypen, zoals primaire neuronen, striatale cellijnen, fibroblasten en hepatocyten van twee ZvH-muismodellen en lymfoblasten afkomstig van ZvH-patiënten vertoonden inderdaad een verhoogd aantal autofagische vacuolen zonder een verhoogde autofagie-gemedieerde afbraak [260].

Bovendien toonden twee ZvH-muizenmodellen, R6/2 (die exon 1 van het menselijke HTT-gen tot expressie brengt met ~150 CAG-herhalingen) en YAC128 (transgene kunstmatige gistchromosoom (YAC)-muizen die het menselijke HTT-gen van volledige lengte tot expressie brengen met 128 CAG-herhalingen) muizen specifiek verhoogde niveaus van de autofagiemarkers p62 en LC3-II in het striatum op een latere leeftijd (18 maanden) [270], hetgeen duidt op tekort(en) in de door autofagie gemedieerde eiwitafbraak.

Omgekeerd kunnen polyQ-HTT-aggregaten mTOR sekwestreren, wat leidt tot autofagie-inductie [271]. Een mogelijke verklaring voor deze tegenstrijdigheid is een substantiële verandering in de herkenning van macro-autofagielading in ZvH-cellen, wat resulteert in 'lege' autofagosoomvorming [260].

Autofagosomen hebben een verminderde hoeveelheid cytosolische lading binnenin, mogelijk als gevolg van abnormale p62-polyQ-HTT-interactie, wat leidt tot een verminderde snelheid van eiwitafbraak in ZvH-monsters [260], wat kan resulteren in ernstige schadelijke effecten op de celhomeostase en daaruit voortvloeiend neuronaal verlies.

Compenserende activering van macro-autofagie als reactie op polyQ-HTT-aggregaten kan een belangrijke benadering zijn voor de overleving van ZvH-neuronen. Organellen worden omgezet door macro-autofagie, wat de herkenning van gerichte membranen door de autofagie-machinerie vereist.

Omdat polyQ-HTT kan interageren met verschillende organelmembranen [264,271], kan polyQ-HTT de herkenning van organellen verstoren met behulp van autofagische vacuolen. In overeenstemming met deze hypothese vertonen ZvH-cellen een accumulatie van defecte mitochondriën, wat suggereert dat aangetaste mitochondriën niet efficiënt worden herkend of gemarkeerd voor autofagie.

Bovendien is polyubiquitinatie een andere manier waarop eiwitaggregaten worden afgebroken door macro-autofagie, en polyQ-HTT kan binden aan polyubiquitineerde eiwitaggregaten, wat hun herkenning door het autofagiesysteem kan beperken [262].

Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat HTT interageert met autofagie-geassocieerde eiwitten die indirect de autofagieroute beïnvloeden. De klaring van polyubiquitinated insluitsels wordt gemedieerd door de selectieve autofagiereceptor, p62, die kan voorkomen in polyubiquitinated mHTT-aggregaten [272].

Een omhulsel van p62- en LC3-eiwitten kan mHTaggregaten omringen om de rekrutering naar autofagosomen te bevorderen, terwijl de knock-down van p62 leidt tot verhoogde celdood in de aanwezigheid van mHTT [273]. De p62-expressieniveaus zijn verminderd in de hersenen van het HD R6/1-muismodel, als resultaat van verminderde eiwitsynthese, in het vroege stadium van de pathologie.

In latere stadia hoopt p62 zich echter op in het striatum en de hippocampus [274]. STHdhQ111/Q111 striatale cellen, afgeleid van HD-knock-in-muizen, vertoonden ook verhoogde p62-niveaus als reactie op proteotoxische stress [275]. P62 kan dus mHTT-aggregaten binden en zich geleidelijk ophopen in ZvH-muizen en de celkernen van patiënten, wat bijdraagt ​​aan het ontstaan ​​van ZvH-symptomen.

Eerder onthulden Kurosawa en collega's dat p62-uitputting in drie ZvH-muismodellen (R6/2, HD190QG en HD120QG-muizen) de ZvH-fenotypes en levensverwachting verbeterde, wat verminderde nucleaire insluitsels en verhoogde cytoplasmatische insluitsels van mHTT aantoonde [276].

De selectieve autofagiereceptor NBR1, die eiwitaggregaten sekwestreert, deelt een vergelijkbare functie en structuur als p62 en er is aangetoond dat deze een interactie aangaat met p62 [277]. Zoals eerder uitgelegd vormt mHTT nucleaire insluitsels met p62, wat leidt tot neurotoxiciteit.

In tegenstelling tot wat er met p62 gebeurt, accumuleert NBR1 niet in neuronale kernen of in een laat stadium van de ZvH bij muizen of patiënten [274], wat suggereert dat NBR1 de nucleaire accumulatie van p62 zou kunnen overnemen om een ​​bepaalde basissnelheid van selectieve macro-autofagie te behouden.

Het adaptoreiwit autofagie-gekoppelde FYVE-eiwit (ALFY) fungeert als een platform voor aggregaten, p62 en het autofagosoom en speelt een centrale rol in de autofagische afbraak van mHTT-aggregaten [278].

Overeenkomstig is de expressie van ALFY-mRNA verminderd in de caudate nucleus van ZvH-patiënten [279]. De autofagie-adapter OPTN kan ook fungeren als een autofagie-receptor, die autofagische klaring van eiwitaggregaten herkent en bevordert [280]. OPTN maakt intranucleaire mHTT-inclusieklaring mogelijk via selectieve autofagie [281].

Intrigerend genoeg toont OPTN een celspecifiek expressiepatroon in het striatum, dat gerelateerd is aan het neuronale verliespatroon in dit ZvH-hersengebied [282]. Bovendien verminderde OPTN-overexpressie de mHTT-aggregatie via verhoogde selectieve autofagie [283]. Toll-interacterend eiwit (Tollip) is een ander selectief autofagie-vrachtreceptoreiwit met een eiwitaggregaatklaringsfunctie [284].

Een onderzoek met behulp van de stabiele Neuro2a-cellijn die mHTT tot expressie brengt (HD60Q en HD150Q) toonde aan dat Tollip associeert met van mHTT afkomstige N-terminale peptiden, waardoor hun aggregatie wordt gestimuleerd en hun klaring wordt verbeterd via autofagie, waardoor de cellen worden beschermd tegen proteotoxiciteit [285].

Bovendien vertoonden het striatum en de cortex van de HD R6/2-muizen Tollip-eiwit in nucleaire insluitsels [286]. Zoals geschat leidde de uitputting van Tollip tot celdood, terwijl overexpressie van Tollip de aggregaatklaring verhoogde [284].

Door op te treden als bemiddelaar van selectieve autofagie geassocieerd met de ZvH, zou Tollip dus een goede kandidaat kunnen zijn voor een therapeutische strategie voor de ZvH. Beclin 1 is een belangrijke autofagieregulator, waarvan de niveaus afnemen naarmate men ouder wordt.

Beclin 1 kan worden gerekruteerd voor mHTT-aggregaten, waardoor de activiteit ervan wordt verminderd en verder wordt bijgedragen aan autofagiedisfunctie bij de ZvH [287]. Een onderzoek van Ashkenazi en collega's, waarbij gebruik werd gemaakt van de HD-N171-82Q-muizen (die de eerste 171 aminozuren van menselijke HTT tot expressie brengen) en primaire fibroblasten van ZvH-patiënten, toonde aan dat mHTT ataxine 3 overtreft bij het binden van Beclin1, waardoor de activering ervan wordt vermeden [288 ].

Dit is een striatum-specifiek eiwit en een Beclin 1-activator die Beclin 1 rekruteert weg van Bcl-2, waardoor de remmende werking ervan wordt voorkomen. MHTT kan echter de Rhes-interactie met Beclin 1 remmen, waardoor de rol ervan bij het bevorderen van autofagie [289] wordt verminderd.

Omgekeerd verhoogde de overexpressie van Beclin 1 de aggregaatklaring van mHTT en verminderde de neuronale schade [287]. De expressie van Beclin-1 in het menselijk brein neemt geleidelijk af met de leeftijd [287], evenals de leeftijdsgerelateerde verminderde handel in het lysosomale eiwit LAMP2 [8]. Interessant genoeg volgen de fibroblasten van ZvH-patiënten hetzelfde patroon [288].

Beclin-1 lijkt zich echter op te hopen in polyQ-HTT-insluitsels in R6/2 HD-transgene muizen en de hersenen van ZvH-patiënten [287], wat een regiospecifieke verslechtering aantoont. Embryonale fibroblasten van Q111-Htt knock- bij ZvH-muizen vertoonden een verhoogd aantal lipidendruppeltjes en verminderden aanzienlijk de associatie van lipidendruppeltjes met HD-autofagosomen [260], wat kan bijdragen aan verminderde intracellulaire lipidenopslag waargenomen bij de ZvH.

PolyQ-HTT-aggregaten sekwestreerden ook mTOR, zoals waargenomen in COS-7-cellen die het gemuteerde (Q74) jachttine exon 1 tot expressie brengen, hersenweefsel van muizen die mHTT (Q82) tot expressie brengen, en hersenweefsel van de staart en het putamen van de ZvH-patiënt [271].

Bovendien is de ULK1-activiteit ook verminderd in de hersenen van zQ175 HD-muizen, omdat ULK1-substraten zoals Beclin-1 en ATG14 minder gefosforyleerd zijn, samen met de herverdeling van ULK1 naar een onoplosbare fractie waar geaggregeerd mHTT werd gevonden [269]. Bovendien hebben Metzger en collega's aangetoond dat het V471A-polymorfisme in ATG7 verband houdt met een vroegere vorm van de ZvH [290].

Zoals eerder in dit overzicht beschreven, is TFEB een belangrijke regulerende transcriptiefactor van de autofagie-lysosoomroute (lysosomale biogenese en autofagie), waarvan is aangetoond dat deze wordt opgereguleerd door peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor-gamma-coactivator (PGC)-1alpha [ 291], een lid van de transcriptieco-activatoren die een centrale rol spelen bij de regulatie van het cellulaire energiemetabolisme, de mitochondriale biogenese en adaptieve thermogenese. N171-82Q HD-transgene muizen vertoonden abnormale expressie en activiteit van TFEB, wat erop wijst dat de TFEB-signalering verstoord is bij de ZvH [291].

In overeenstemming daarmee kan TFEB de klaring van polyQ-HTT bevorderen [291], wat TFEB benadrukt als een mogelijk therapeutisch doelwit voor de ZvH of andere ziekten met accumulatie van eiwitaggregaten.

Daarom is het noodzakelijk om autofagiedisfunctie bij de ZvH verder te begrijpen, aangezien het voorkomen van mHTT-accumulatie en/of het verbeteren van neuronale proteostase relevante therapeutische mogelijkheden bij de ZvH kunnen vormen.

3.3.2. Mitofagie bij de ZvH

Eerdere studies rapporteerden ultrastructurele defecten in mitochondria geïsoleerd uit post-mortem ZvH corticaal weefsel en gecompromitteerde oxidatieve functie en ATP-synthese in pre-symptomatische ZvH-dragers [292], wat suggereert dat mitochondriale disfunctie een vroeg relevant pathogeen mechanisme is.

ZvH-mutante cellen en striatale en corticale neuronen geïsoleerd uit YAC128-transgene muizen vertoonden veranderde mitochondriale bio-energetica, waaronder pyruvaatdehydrogenase (PDH) disfunctie [293], evenals ∆ψm-deregulering [294], verhoogde mitochondriale ROS-productie [295] en verhoogde Ca{{ 4}} opname in geïsoleerde mitochondriën van pre-symptomatische R6/2- en YAC128-hersenmuizen [296].

We lieten verder vergelijkbare mitochondriale resultaten zien in menselijke ZvH-lymfoblasten [297]. Diepgaande veranderingen in ∆ψgeassocieerd met apoptotische gebeurtenissen en verlaagde ATP-niveaus werden ook waargenomen bij symptomatische ZvH-cybriden (een ex-vivo perifeer model verkregen uit de fusie van menselijke ZvH-bloedplaatjes met mtDNA-verarmde rho0-cellen) en bij ZvH-menselijke B -lymfocyten [298-300].

Overeenkomstig vertoonden striatale STHdhQ111/Q111-cellen, vergeleken met WT-cellen, een significante ∆ψm-reductie na toenemende Ca2+-concentraties [301]; in het geval van primaire striatale neuronen afgeleid van YAC128-muizen, trad verminderde ∆ψm en verminderde mitochondriale Ca2+-verwerking op als gevolg van cytosolische Ca2+-overbelasting na selectieve activering van N-methylD-aspartaat (NMDA) -receptoren [302 ].

Bovendien werden abnormale mitochondriale morfologie en mensenhandel waargenomen in post-mortem hersenspecimens van ZvH-patiënten en menselijke ZvH-lymfoblasten [303]. We hebben eerder aangetoond dat de mitochondriale bloedplaatjes van ZvH-patiënten een verminderde activiteit van citraatsynthase vertoonden bij pre-symptomatische en Cx-I bij pre-symptomatische en symptomatische ZvH-dragers [304].

Hierdoor toonden geïsoleerde hersenmitochondria uit de caudate kern van ZvH-patiënten [305] en uit verschillende ZvH-cellen (humane neuroblastoomcellen; STHdhQ111/Q111 striatale cellen), diermodellen (Hdh(CAG)150 knock-in muis) HTT-fragmenten in nauw contact met mitochondria [304,306], hetgeen een direct effect van mHTT op de mitochondriale functie suggereert.

mHTT kan inderdaad directe effecten veroorzaken door fysieke interactie met het organel en geassocieerde eiwitten en verder indirecte effecten op de mitochondriën en het energiemetabolisme via transcriptionele deregulering (bijvoorbeeld door te interfereren met PGC-1alfa-transcriptieactiviteit).

Een abnormaal membraanpotentieel van de mitochondriën (∆ψm), oxidatieve stress, verminderde oxidatieve fosforylering (OXPHOS) en verlies van de mitochondriale dynamiek, vergezeld van modificaties van de mitochondriale morfologie en/of verminderde biogenese, bevorderen dus de accumulatie van beschadigde mitochondriën bij de ZvH [307]. De eliminatie van disfunctionele mitochondria waargenomen bij de ZvH duidt op een stoornis in de mitofagie. Er werd waargenomen dat niveaus van basale mitofagie verminderd waren bij de DG van HD-muizen gekruist met de mito-Keima-muizenlijn [308].

Bovendien heeft een recente studie aangetoond dat mitofagie wordt beïnvloed in STHdhQ111/Q111 striatale cellen [309]. Deze auteurs toonden aan dat mHTT de initiatie van het mitofagieproces beïnvloedt, evenals de rekrutering van mitofagiereceptoren en de interactie ervan met LC3-II tijdens mitofagie [309].

Zoals eerder uitgelegd begint PINK1-Parkine-gemedieerde mitofagie met PINK1-stabilisatie bij de OMM van beschadigde mitochondriën om Parkine te rekruteren. In de caudate nucleus van ZvH-patiënten is de mRNA-expressie van PINK1 significant verminderd [310].

Verbeterde mitochondriale fragmentatie [311] en inefficiënte opname van mitochondriën in autofagosomen [265] zijn kenmerken van de ZvH; dus kan een verlaagde PINK1 de disfunctionele rekrutering van autofagosomen in ZvH-cellen verergeren. Overeenkomstig bleek de overexpressie van PINK1 in HD-vliegen en STHdhQ111/Q111-cellen beschermend te zijn in deze modellen [312].

Bovendien vertoonden juveniele ZvH-fibroblasten verhoogde Parkineniveaus [313]. Hoewel er enig gebrek aan informatie bestaat over de veranderingen in PINK1/Parkine-afhankelijke mitofagie bij de ZvH, kan de activering ervan een interessante therapeutische benadering vormen.

Bovendien kan mHTT interageren met Drp1, wat resulteert in verhoogde Drp1 GTPase-activiteit en bijgevolg verhoogde mitochondriale splijting, wat een verminderde mitochondriale functie veroorzaakt [303]. Onlangs hebben collega's van Aladdinand aangetoond dat huidfibroblasten van jonge ZvH-patiënten significant lagere niveaus van mitochondriale fusie- en splijtingseiwitten hadden en een verminderde vertakking in het itochondriale netwerk.

Bovendien vertoonden juveniele ZvH-fibroblasten een hogere proteasoomactiviteit, die geassocieerd was met verhoogde gen- en eiwitexpressie van Parkine, evenals verhoogde proteasomale afbraak van het mitochondriale fusie-eiwit Mfn1 in zieke cellen [313].

Deze gegevens suggereren dat uitbreiding van mHTT verband houdt met verhoogde proteasomale activiteit en snellere omzet van specifieke substraten van het ubiquitine-proteasoomsysteem om cellen te beschermen, wat zou kunnen bijdragen aan veranderde mitochondriale dynamiek in de vroege fasen van de ziekte.

For more information:1950477648nn@gmail.com