Kwaadaardige hypercalciëmie als gevolg van de ectopische productie van calcitriol door een abdominaal liposarcoom

Abstract

Hypercalciëmie van maligniteit (HM) is een veel voorkomende vorm van paraneoplastisch syndroom geassocieerd met een slechte prognose van de ziekte. Bij solide tumoren komt HM voornamelijk voor door de productie van parathyroïdhormoon-gerelateerde peptiden (PTHrP). We presenteren een casus van een 60-jaar oude man met een retroperitoneaal liposarcoom van 25 cm, gediagnosticeerd met ernstige hypercalciëmie (16,8 mg/dl) door een preoperatieve bloedafname. Onderzoek naar hypercalciëmie toonde onderdrukt parathyroïdhormoon (PTH), normaal PTHrP en hoge serumspiegels van 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)2D) aan.

Klik om deserticola versus tubulosa voor testosteron te vergelijken

Na de operatie waren hypercalciëmie en calcitriolspiegels genormaliseerd. Immunohistochemische analyse van de tumor toonde 1 -expressie van hydroxylase door tumorcellen. Voor zover wij weten, is dit het eerste geval van liposarcoom-geassocieerde hypercalciëmie die uitsluitend wordt veroorzaakt door de ectopische productie van calcitriol. Ondanks dat het een zeldzame oorzaak van hypercalciëmie is, moet het meten van 1,25(OH)2D worden overwogen bij het onderzoek van een patiënt met hoge serumcalciumspiegels, onderdrukt PTH en normaal PTHrP.

Invoering

Hypercalciëmie komt voor bij tot 30 procent van de patiënten met maligniteit, geassocieerd met gevorderde ziekte en slechte prognose [1]. Het is een van de meest voorkomende vormen van paraneoplastische syndromen, met een incidentie van 15 gevallen per 100,000 mensen per jaar [2]. Hypercalciëmie van maligniteit (HM) komt voor bij veel soorten kanker, met een hogere frequentie bij borstkanker, longkanker en multipel myeloom [3].

Er zijn verschillende mechanismen die verantwoordelijk zijn voor HM, waaronder verhoogde secretie van bijschildklierhormoon-gerelateerd peptide (PTHrP), lokale osteolytische hypercalciëmie, overmatige extrarenale productie van 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25 (OH)2D), en primaire of ectopische secretie van bijschildklierhormoon (PTH) [1]. PTHrP-gemedieerde hypercalciëmie is goed voor 80 procent van de HM-gevallen en wordt voornamelijk geassocieerd met plaveiselcelcarcinomen van de longen, het hoofd, de nek en de slokdarm of met borst-, nier-, prostaat- en blaaskanker, maar vrijwel elke tumor kan dit syndroom veroorzaken [4].

De secretie van 1,25(OH)2D is verantwoordelijk voor ongeveer 1 procent van de gevallen van HM [1]. Het wordt voornamelijk geassocieerd met hematologische maligniteiten zoals Hodgkin- en non-Hodgkin-lymfoom, maar is ook gemeld bij sommige solide tumoren zoals ovariumdysgerminoom, gastro-intestinale stromale tumor (GIST) en seminomen [1,5]. Hier presenteren we een patiënt met abdominaal liposarcoom en HM veroorzaakt door de productie van 1,25(OH)2D.

Case presentatie

Een 60-jarige man zonder relevante medische voorgeschiedenis werd in juni 2019 gediagnosticeerd met een retroperitoneale massa van 25 cm na een progressieve toename van het scrotum- en abdominaal volume gedurende zes maanden (afbeelding 1). Een computertomografie (CT)-geleide biopsie wees op liposarcoom en er werd een operatie voorgesteld.

Preoperatief bloedonderzoek toonde serumcalcium van 16,8 mg/dL (normaal bereik (NR): 8,4-10,2 mg/dL), wat leidde tot een dringende verwijzing naar onze afdeling. Hij begon met intensieve vochtvervanging, lisdiuretica en glucocorticoïden. Elektrocardiogram was normaal. Therapie met bisfosfonaat werd niet uitgevoerd aangezien de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) 21,7 ml/minuut/1,73 m2 was. Hij meldde niet-specifieke symptomen zoals vermoeidheid, myalgie, anorexia en stemmingswisselingen in de afgelopen weken.

Geneesmiddelgeïnduceerde hypercalciëmie werd uitgesloten, aangezien hij vóór opname de inname van medicatie ontkende. Het eerste onderzoek toonde albumine-gecorrigeerde calciumwaarden van 16,8 mg/dL, fosfor van 6,3 mg/dL (NR: 2.3-4.7 mg/dL), PTH< 3 pg/mL (NR: 12-65 pg/mL), 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) of 18 ng/mL (NR: 8-56 ng/mL), and alkaline phosphatase of 91 UI/L (NR: 40-150 UI/L) (Table 1). Bone scan scintigraphy was negative, and multiple myeloma was excluded by serum and urine protein electrophoresis. 

Op dat moment werden serum-PTHrP- en 1,25(OH)2D-waarden opgevraagd, maar de resultaten waren pas een paar weken later beschikbaar. Na vijf dagen werd hij uit het ziekenhuis ontslagen met een serumcalciumgehalte van 12,3 mg/dl, klinisch asymptomatisch, en met de aanbeveling om de orale vloeistofinname te verhogen.

Twee weken later werd hij opnieuw opgenomen vanwege een gecorrigeerd calciumgehalte van 19,2 mg/dL. Op dat moment klaagde hij over vermoeidheid, musculoskeletale pijn, anorexia en obstipatie. Het elektrocardiografisch onderzoek was normaal. Aangezien hij een eGFR van < 30 ml/minuut/1,73 m2 handhaafde, werd denosumab 120 mg subcutaan toegediend op dag 1, 8, 15 en 29 en vervolgens om de vier weken.

Vier dagen na de eerste toediening daalde het serumcalcium tot 11,6 mg/dl en werd de patiënt uit het ziekenhuis ontslagen. Hij onderhield een nauwgezette follow-up in onze kliniek, met serumcalciumspiegels tussen 11,6 mg/dL en 15,8 mg/dL (Figuur 2). Deze laatste waarde deed zich voor tussen de tweede en de derde toediening van denosumab, en op dat moment kreeg de patiënt oraal prednisolon 40 mg gedurende drie dagen, tot de volgende toediening van denosumab, en de calciumspiegel daalde tot 12,1 mg /dL. De resultaten van de initiële opwerking kwamen beschikbaar en toonden een PTHrP van 0,9 pmol/L (NR: PTHrP < 2,5 pmol/L) en een aanzienlijk verhoogde 1,25 (OH)2D-serumspiegel bij 224 pg/ml (NR: {{19 }} pg/ml).

Chirurgische resectie van de tumor werd uitgevoerd in september 2019 en pathologie onthulde een gededifferentieerd liposarcoom van 45 x 40 x 29 cm (figuur 3A). Onmiddellijk na de chirurgische ingreep daalden de serumcalcium- en 1,25(OH)2D-spiegels tot normaal (respectievelijk 8,66 mg/dl en 54 pg/ml). Stadiëring na de operatie toonde een volledige resectie en bij de follow-up was er geen bewijs van ziekte tot 33 maanden later (bijna drie jaar), toen hypercalciëmie terugkeerde (11,9 mg / dL) en een CT-scan een lokaal recidief van de tumor liet zien .

Nader onderzoek toonde fosfor van 3,8 mg/dL, PTH < 3 pg/mL, 25(OH)D van 34 ng/mL, 1,25(OH)2D van 169 pg/mL, en PTHrP < 0. 5 pmol/L. Zoledroninezuur 3,3 mg (dosis aangepast aan eGFR van 49 ml/minuut) werd intraveneus toegediend, met verbetering van de serumcalciumspiegels (9,9 mg/dL) zeven dagen na de behandeling. Intraveneuze doxorubicine 75 mg/m2 werd gestart als monotherapie, om de 21 dagen, maar werd eind juli na vijf cycli stopgezet vanwege ziekteprogressie. De serumcalciumspiegels zijn binnen het normale bereik gebleven, maar de tweede toediening van zoledroninezuur was nodig in augustus vanwege de serumcalciumconcentratie van 12,5 mg/dL. Een tweedelijnsbehandeling met trabectedine 1,5 mg/m2 wordt nu overwogen.

Immunohistochemie voor 1 -hydroxylase

Tumorweefselcoupes werden gekleurd met antiserum opgewekt tegen renale 1 -hydroxylase van konijnen door het Ventana BenchMark ULTRA IHC-systeem (Roche Diagnostics, Bazel, Zwitserland). De primaire antilichamen antiCYP27B1 (polyklonale referentie PA5-26065, 1:15/28 minuten) (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, VS) en anti-MDM2 (referentie MAD-000682QD-7 , PD/16 minuten) (Vitro Master Diagnostic Mouse Monoclonal IF2) werden gebruikt met de peroxidase-indirect-polymeermethode Ventana Optiview DAB refª 760-700. Secties met een dikte van 3 μm werden tot Superfrost plus objectglaasjes gesneden uit in paraffine ingebedde routinematige weefselblokken.

Het door warmte gemedieerde antigeen ophalen was Ventana CC1 gedurende 64 minuten voor anti-CYP27B1 en 48 minuten voor antiMDM2 (Figuur 3B). Voor positieve en negatieve controles werden respectievelijk een nier en een amandel gebruikt. Immunohistochemische analyse met het antiserum voor 1 -hydroxylase toonde expressie voor het enzym in liposarcoomcellen (Figuur 3C) en epitheelcellen van de proximale niertubuli (Figuur 3D). Daarentegen werd geen kleuring voor 1 -hydroxylase waargenomen in amandelweefsel (gegevens niet getoond).

Discussie

Hierin beschrijven we een geval van een patiënt met een gededifferentieerd liposarcoom en HM geassocieerd met exclusieve productie van 1,25(OH)2D. De meeste gevallen van HM worden veroorzaakt door de secretie van PTHrP of door osteolytische botmetastasen [3]. De ectopische productie van 1,25(OH)2D is een ongebruikelijke oorzaak van HM en kan voorkomen bij sarcoïdose en andere niet-kwaadaardige granulomatoseziekten, evenals bij maligniteit, zoals bij Hodgkin- en non-Hodgkin-lymfomen [3,4]. Er zijn weinig gevallen gerapporteerd in de literatuur van HM geassocieerd met sarcomen [6-9].

De productie van 1,25(OH)2D als oorzaak van HM werd gemeld in één geval van gededifferentieerd abdominaal liposarcoom, waarbij er een coproductie was van zowel 1,25(OH)2D als PTHrP door de tumor [10]. In onze casestudy was de definitieve behandeling van hypercalciëmie de chirurgische resectie van de tumor. Tot chirurgische interventie werd ernstige hypercalciëmie behandeld met denosumab, aangezien bisfosfonaten gecontra-indiceerd zijn bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie. Hu et al. toonde aan dat denosumab kan worden gebruikt om serumcalcium te verlagen bij patiënten met bisfosfonaat-refractair HM [11].

Op basis van deze studie passen we hetzelfde therapeutische schema toe, met verbetering van de calciumspiegels na vier dagen starten met denosumab. Tussen de toedieningen door hadden de serumcalciumspiegels echter de neiging te stijgen, wat berucht is om een ​​verbetering met de toevoeging van prednisolon, dat achteraf de ectopische productie van calcitriol bevordert. Het exacte mechanisme van de productie van 1,25(OH)2D in HM is onbekend en is bestudeerd. Bij onze patiënt pleit de definitieve oplossing van hypercalciëmie na chirurgische resectie voor de hypothese dat de tumor de cellen herbergde die verantwoordelijk zijn voor de door calcitriol gemedieerde hypercalciëmie, en de immunohistochemische expressie van 1 -hydroxylase in tumorcellen bevestigt dit (Figuur 3C).

Hewison et al. rapporteerde een geval van een 75-jarige man met hypercalciëmie en Hodgkin-lymfoom die een splenectomie onderging waarbij de hypercalciëmie verdween [12]. Immunohistochemische analyse van secties van miltweefsel toonde een negatieve expressie voor 1 -hydroxylase in lymfoomcellen en normale miltcellen, maar positieve expressie in de omringende macrofagen.

Evans et al. bestudeerde ook de expressie van 1 -hydroxylase in een verzameling van 12 dysgerminomen door middel van RT-PCR-analyse, enzymassays en immunolokalisatiestudies, die allemaal een verhoogde expressie van dit enzym lieten zien in zowel tumorcellen als geïnfiltreerde macrofagen [13]. Hoewel de impact van de expressie van 1 -hydroxylase op de tumor onbekend is, wordt verondersteld dat het onderdeel kan zijn van een endogeen tumorafweermechanisme, aangezien calcitriol immunosuppressieve effecten heeft op cellen van het immuunsysteem [9,13] .

Conclusies

We presenteerden een uniek geval van HM geassocieerd met calcitriolproductie door een gededifferentieerd liposarcoom dat tijdelijk werd opgelost door tumorresectie. Bij onze patiënt vertegenwoordigde hypercalciëmie bijna drie jaar na de primaire operatie een nauwkeurige biomarker voor tumorrecidief. Ondanks dat het een zeldzame oorzaak is van hypercalciëmie, moet ectopische 1,25(OH)2D-productie altijd worden overwogen bij de opwerking van HM wanneer PTHrP-productie al is uitgesloten.

Het mechanisme van Cistanche versterkt het testosteron-effect

Van Cistanche is vastgesteld dat het de testosteronniveaus op verschillende manieren verhoogt. Ten eerste bevat het verbindingen die bekend staan ​​als echinacoside en acteoside, waarvan is aangetoond dat ze de productie van luteïniserend hormoon (LH) in de hypofyse verhogen. LH stimuleert de Leydig-cellen in de teelballen om testosteron aan te maken. Cistanche bevat ook polysacchariden en fenylethanoïde glycosiden, waarvan is aangetoond dat ze antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen hebben. Dit kan helpen oxidatieve stress en ontsteking in de teelballen te verminderen, wat de productie van testosteron kan belemmeren. Bovendien is gebleken dat Cistanche de expressie verhoogt van genen die betrokken zijn bij de synthese van testosteron en de activiteit vermindert van enzymen die testosteron afbreken, zoals {{1} }alfa-reductase. Over het algemeen wordt aangenomen dat de combinatie van deze mechanismen bijdraagt ​​aan de testosteronverhogende effecten van Cistanche.

Referenties

1. Goldner W: Kankergerelateerde hypercalciëmie. J Oncol praktijk. 2016, 12:426-32. 10.1200/JOP.2016.011155

2. Lumachi F, Brunello A, Roma A, Basso U: door kanker veroorzaakte hypercalciëmie. Antikanker Res. 2009, 29:1551-5.

3. Clines GA: Mechanismen en behandeling van hypercalciëmie van maligniteit. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011, 18:339-46. 10.1097/MED.0b013e32834b4401

4. Zagzag J, Hu MI, Fisher SB, Perrier ND: hypercalciëmie en kanker: differentiële diagnose en behandeling. CA Kanker J Clin. 2018, 68:377-86. 10.3322/caac.21489

5. Herrera-Martínez Y, Contreras González MJ, Pedraza-Arévalo S, et al.: Calcitriol-gemedieerde hypercalciëmie, expressie van somatostatinereceptoren en 25-hydroxyvitamine D(3)-1 --hydroxylase in GIST-tumoren. Front Endocrinol (Lausanne). 2021, 12:812385. 10.3389/fend.2021.812385

6. Rodríguez-Gutiérrez R, Zapata-Rivera MA, Quintanilla-Flores DL, Camara-Lemarroy CR, Lavalle-Gonzalez FJ, González-González JG, Villarreal-Pérez JZ: 1,25-dihydroxyvitamine D en PTHrP-gemedieerde kwaadaardige hypercalciëmie in een seminoom. BMC Endocr-aandoening. 2014, 14:32. 10.1186/1472-6823-14-32

7. Jensen TJ, Low Wang CC: Double Trouble: een geval van primaire hyperparathyreoïdie en humorale hypercalciëmie van maligniteit secundair aan epithelioïde angiosarcoom dat optreedt bij een enkele patiënt. AACE Clin Case Rep. 2016, 2:e146-50. 10.4158/EP15768.CR

8. Brooks R, Lord C, Davies JH, Gray JC: Hypercalciëmie secundair aan ectopische parathyroïde hormoonexpressie bij een adolescent met gemetastaseerd alveolair rabdomyosarcoom. Bloedkanker bij kinderen. 2018, 65:10.1002/pbc.26778

9. Kaukinen A, Pelkonen J, Harvima IT: mestcellen brengen CYP27A1 en CYP27B1 tot expressie bij epitheliale huidkanker en psoriasis. Eur J Dermatol. 25, 2015:548-55. 10.1684/ed.2015.2645

10. Kim DW, Miller A, Li A, Hardy N, Silver KD: hypercalciëmie van maligniteit: gelijktijdige verhoging van parathyroïdhormoon-gerelateerd peptide en 1,25 dihydroxy-vitamine D in sarcoom. AACE Clin Case Rep. 2021, 7:169-73. 10.1016/j.aace.2020.11.037

11. Hu MI, Glezerman IG, Leboulleux S, et al.: Denosumab voor de behandeling van hypercalciëmie van maligniteit. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99:3144-52. 10.1210/JC.2014-1001

12. Hewison M, Kantorovich V, Liker HR, Van Herle AJ, Cohan P, Zehnder D, Adams JS: Vitamine D-gemedieerde hypercalciëmie bij lymfoom: bewijs voor hormoonproductie door tumor-aangrenzende macrofagen. J Bone Miner Res. 2003, 18:579-82. 10.1359/jbmr.2003.18.3.579

13. Evans KN, Taylor H, Zehnder D, et al.: Verhoogde expressie van 25-hydroxyvitamine D-1alfa-hydroxylase bij dysgerminomen: een nieuwe vorm van humorale hypercalciëmie bij maligniteiten. Ben J Pathol. 2004, 165:807-13. 10.1016/s0002-9440(10)63343-3