Beheer van mineralen en botaandoeningen na niertransplantatie

Kamyar Kalantar-Zadeh, MD, MPH, PhD^1,2,3,4,*et al

Abstract

Doel van beoordeling—Mineraal- en botaandoeningen (MBD), inherente complicaties van matig en gevorderdchronische nierziekte(CKD), komen vaak voor bijniertransplantatieontvangers. Er bestaat echter veel verwarring over de klinische toepassing van diagnostische hulpmiddelen en preventieve of behandelingsstrategieën om botverlies of mineraalafwijkingen bij getransplanteerde patiënten te corrigeren. We hebben het recente bewijsmateriaal over de prevalentie en gevolgen van MBD inniertransplantatieontvangers en onderzocht daartoe diagnostische, preventieve en therapeutische mogelijkheden.

recente bevindingen-Lage turnover-botziekte komt vaker voor naniertransplantatie volgens botbiopsiestudies. Het risico op fracturen is hoog, vooral in de eerste maanden na een niertransplantatie. Veranderingen in mineralen (calcium, fosfor en magnesium) en biomarkers van botmetabolisme (PTH, alkalische fosfatase, vitamine D en FGF-23) worden waargenomen met verschillende effecten op de resultaten na transplantatie. Calcineurineremmers zijn gekoppeld aan osteoporose, terwijl therapie met steroïden kan leiden tot zowel osteoporose als verschillende gradaties van osteonecrose. Sirolimus en everolimus kunnen van invloed zijn op de proliferatie en differentiatie van osteoblasten of de door osteoclasten gemedieerde botresorptie verminderen. Geselecteerde farmacologische interventies voor de behandeling van MBD bij transplantatiepatiënten omvatten ontwenning van steroïden, het gebruik van bisfosfonaten, vitamine D-derivaten, calcimimetica, teriparatide, calcitonine en denosumab.

Overzicht—MBD volgtniertransplantatie komt vaak voor en wordt gekenmerkt door verlies van botvolume en mineralisatie-afwijkingen die vaak leiden tot botziekte met een lage omzet. Hoewel er geen gevestigde therapeutische benaderingen zijn voor de behandeling van MBD innierpatiënten die een transplantatie hebben ondergaan, moeten clinici de therapie zo nodig blijven individualiseren.

trefwoorden:nierosteodystrofie; bisfosfonaten; breuk; calcineurine-remmer; adynamisch bot

Contact:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanchedeserticola voorkomtnierziekte

Invoering

Transplantatie van vaste organen is een veel voorkomende en effectieve behandelingsmodaliteit voor het eindstadiumfalen van die organen. Denieris verreweg het meest getransplanteerde solide orgaan, zowel in de VS als over de hele wereld.1 De vooruitgang in immunosuppressieve therapie en transplantatietechnieken in de afgelopen decennia hebben de overleving van het transplantaat en de patiënt verbeterd, hoewel het overlevingsvoordeel op lange termijn van sommige van deze middelen nog steeds moet nog worden aangetoond.2 Succesvolle transplantatie kan veel complicaties van het eindstadium ongedaan makennierziekte; echter, verstoringen van het bot- en mineraalmetabolisme, ook wel "mineraal- en botaandoeningen" (MBD) genoemd, kunnen aanhouden, terwijl nieuwe botaandoeningen ook kunnen ontstaan ​​als gevolg van transplantatiegerelateerde medicatie. De MBD is een inherent kenmerk van chronische nierziekte (CKD) en wordt vaak waargenomen bij zowel niet-dialyseafhankelijke CKD3 als onderhoudsdialysepatiënten.4 Hoewel de botziekte is erkend als een veel voorkomende complicatie bij ontvangers van een niertransplantatie, is de routinematige toepassing van adequate diagnostische hulpmiddelen en preventieve of behandelingsstrategieën om botverlies of mineraalafwijkingen te corrigeren, kunnen vaak niet optimaal zijn. In deze review vatten we de bijgewerkte informatie samen over de prevalentie en gevolgen van mineraal-en-botaandoeningen (MBD) bij ontvangers van niertransplantaties en onderzoeken we diagnostische, preventieve en therapeutische opties voor deze aandoeningen.

Soorten botaandoeningen bij ontvangers van niertransplantaties

Het kenmerk van MBD is renale osteodystrofie, ook wel bekend als "nierbotziekte",4 die is ingedeeld in vier hoofdgroepen (Figuur 1): (1) botziekte met hoge omzet, (2) adynamische of lage botziekte, (3) gemengde renale osteodystrofie en (4) osteomalacie.5, 6 Recent bewijs suggereert dat renale osteodystrofie en de belangrijkste oorzaken ervan, waaronder een gestoorde bijschildklierfunctie en stoornissen in vitamine D en FGF-23, verband houden met hart- en vaatziekten en mortaliteit.Tabel 1 toont de belangrijkste kenmerken van de 4 traditionele vormen van uremische botziekte .7 De bevindingen van eerdere rapporten over botafwijkingen bij patiënten na niertransplantatie zijn enigszins tegenstrijdig.8-15 Heterogeniteit van botlaesies is opgemerkt in deze vroege onderzoeken,9,13 terwijl andere onderzoeken een breed scala aan histopathologische bevindingen rapporteren, waaronder hoge prevalentie van hoge botturnover geassocieerd met persistentie van secundaire hyperparathyreoïdie;8,10,11,16 normale botvorming;9 of lage botturnover (zie tabel 1).14,15 Langdurige mineralisatie zonder osteoïde accumulatie is ook in sommige onderzoeken gevonden,8,14,15, terwijl openhartige osteomalacie zelden is waargenomen bij ontvangers van niertransplantaties.12,13,17

Bevindingen van botbiopsiestudies

In een studie van Monier-Faugere et al.18 in 56 prevalentenierBij transplantatiepatiënten die een botbiopsie ondergingen, was het poreuze botvolume/weefselvolume bij de meeste patiënten lager dan normaal in vergelijking met controlepersonen die qua leeftijd en geslacht overeenkomen. Vergelijkbare bevindingen van botbiopten werden gerapporteerd in een longitudinaal onderzoek door Cruz et al.19 bij 20 patiënten vóór en vervolgens 6 maanden ernaniertransplantatie. De histomorfometrische diagnoses van bot vóór de transplantatie waren adynamische botziekte (n=12); gemengde botziekte (n=3); milde ziekte (n=3); en osteitisfibrosa (n=2). Na transplantatie hadden de meeste patiënten (n=11) de adynamische botziekte.

19 Rojas et al.20 toonden aan dat het osteoïdevolume, de osteoïdedikte, het osteoïde-resorptie-oppervlak en het osteoclastoppervlak vóór transplantatie boven het normale bereik lagen en ongeveer 35 dagen na transplantatie zo bleven; osteoïde en osteoblastoppervlakken namen echter significant af binnen 35 dagen na transplantatie.20 Er was ook remming van botvorming en -mineralisatie, evenals apoptose, wat correleerde met de dosis toegediende glucocorticoïden.20 In tegenstelling tot de bovenstaande bevindingen, was er een longitudinaal onderzoek door Lehman et al. rapporteerden meer heterogene biopsiebevindingen.

Het bundelen van de botbiopsiestudies innierontvangers van transplantaties, botaandoeningen met een lage omzet, waaronder dynamisch bot en osteomalacie, lijken vaak voor te komen. De meeste ontvangers van niertransplantaties vertonen een verminderde mineralisatiesnelheid en vertraagde mineralisatie, wat gepaard kan gaan met de dramatische daling van de PTH-spiegels, ook bij patiënten die voorafgaand aan de transplantatie een relatief milde botziekte hadden14 en die hoge doses glucocorticoïden ontvingen.18 Veel onderzoeken laten voornamelijk veranderingen zien die consistent zijn met een dynamische botziekte en verhoogde afzetting van ijzer in het mineralisatiefront;15 sommige onderzoeken suggereren echter verminderde botvorming en verlengde mineralisatievertraging in aanwezigheid van aanhoudende botresorptie.8,22,23 Vandaar dat, ondanks de discrepanties tussen verschillende Bij biopsiestudies is de belangrijkste verandering in botremodellering na niertransplantatie een afname van botvorming en -mineralisatie in het licht van aanhoudende botresorptie, wat kan leiden tot een onbalans in remodellering die resorptie bevordert. Evenzo kan de defecte botvorming een gevolg zijn van veranderingen in de osteoblastfunctie, verminderde osteoblastogenese of een verhoogd sterftecijfer van osteoblasten. Er zijn meer botbiopsiestudies nodig bij een groter aantal ontvangers van niertransplantaties om de gecombineerde impact van eerdere botziekte en immuunonderdrukkende behandeling op bothistologie bij deze patiëntenpopulatie beter te begrijpen.

Verminderde botmineraaldichtheid en osteoporose

Verlies van botmassa naniertransplantatie die leidt tot osteopenie of osteoporose komt voornamelijk voor in de eerste 12 maanden, voornamelijk in corticaal bot. De snelste afname van de botmineraaldichtheid (BMD) [niet te verwarren met MBD] gemeten met dual-energy röntgenabsorptiometrie vindt plaats in de eerste 6 maanden na transplantatie en lijkt daarna te vertragen, mogelijk als gevolg van een verlaagde dosis corticosteroïden. BMD is naar verluidt aanzienlijk gedaald met een gemiddelde van 5,5 procent tot 19,5 procent gedurende de eerste 6 maanden na transplantatie,14,24,25 maar slechts 2,6-8,2 procent tussen maand 6 en 12,26,27 en 0 .4-4,5 procent daarna.28,29

Risico op breuk

Het totale fractuurrisico na niertransplantatie is 3,6-3.{3}}voudig hoger dan bij gezonde personen30,31 en is 30 procent hoger gedurende de eerste 3 jaar na transplantatie dan bij dialysepatiënten.30 In een retrospectief studie met een follow-up tot 33 jaar, een hogere leeftijd en voorgeschiedenis van diabetische nefropathie waren onafhankelijke voorspellers van het fractuurrisico, terwijl een hogere activiteitsstatus beschermend was.31 Additionele risicofactoren voor fractuur innierontvangers van transplantaties zijn vrouwelijk geslacht en gecombineerdnier-pancreastransplantatie.32-35 Vergelijkbaar met een verhoogd sterfterisico tijdens de eerste paar weken ernaniertransplantatie gevolgd door een substantiële daling van de mortaliteit daarna in vergelijking met dialysepatiënten die op de wachtlijst stonden, het relatieve risico op heupfracturen was 34 procent groter in de eerste paar weken na transplantatie in vergelijking met dialysepatiënten, maar nam af met ten minste 1 procent per maand tot de geschatte ongeveer 630 dagen na transplantatie werd het risico gelijk voor dialyse- en transplantaatontvangers.30 Het is belangrijk op te merken dat niertransplantatiepatiënten een bijzonder risico lopen op een wervelfractuur en dat dit risico groter is dan hun risico op fracturen van de onderste extremiteit.31

Mineraal metabolisme na niertransplantatie

Veranderingen in het mineraalmetabolisme, waaronder biomarkers van botziekte zoals PTH en alkalische fosfatase, komen vaak voor na succesvolleniertransplantatie. Het meest recenteNierZiekte-initiatief Global Outcomes (KDIGO)-richtlijnen36 stelden een periodieke controle van serumcalcium en fosfor voor om de 6-12 maanden, 3-6 maanden, 1-3 maanden, in respectievelijk CKD-stadia 1-3T, 4T en 5T, terwijl PTH worden ook gemeten met tussenpozen van 3-12 maanden, afhankelijk van de ernst van CKD. De meting van alkalische fosfatase moet jaarlijks of vaker worden uitgevoerd in aanwezigheid van verhoogd PTH volgens dezelfde richtlijnen.

Serumcalcium

Er zijn verschillende factoren die hypercalciëmie kunnen veroorzaken of verergeren na succesniertransplantatie: (1) persistently elevated serum PTH, (2) correction of hyperphosphatemia; and (3) improved 1,25(OH)2 vitamin D production from the allograft. Although severe hypercalcemia (>3 mmol/l or >12 mg/dL) is rarely observed, hypercalcemic episodes (defined as total serum calcium >2.62 mmol/l or >10,5 mg/dL) werden gemeld bij 30 procent en 12 procent van de ontvangers van een niertransplantatie, respectievelijk 1 jaar en 5 jaar na transplantatie.37 In een recent onderzoek werd hypercalciëmie na transplantatie niet geassocieerd met een specifieke afwijking in de botturnover.38 één studie bleek hyperkaliëmie te correleren met interstitiële microcalcificaties in het niertransplantaat en slechte langetermijntransplantaatuitkomsten.39

Serum Fosfor

Hyperphosphatemia (phosphorus >4,5 mg/dL) komt vaker voor bij pre-transplantatiepatiënten, terwijl hypofosfatemie (fosfor<2.5 mg/dl)="" is="" observed="" much="" more="" frequently="" after="" renal="" transplantation,="" especially="" in="" the="" first="" few="" weeks="" postoperatively.17,40-42="" decreased="" phosphorus="" reabsorption="" in="" the="" proximal="" tubule,="" potentially="" related="" to="" persistently="" elevated="" pth="" or="" fgf-23="" levels,="" and="" a="" quasi="" "hungry="" bone="" syndrome"="" seem="" to="" be="" mechanisms="" responsible="" for="" post-transplantation="" hypophosphatemia.="" hypophosphatemia="" has="" been="" associated="" with="" severe="" alterations="" in="" bone="" turnover="" that="" include="" a="" decrease="" in="" osteoblast="" activity="" that="" leads="" to="" rickets="" and="" osteomalacia.17,43="" several="" recent="" studies="" indicate="" that="" post-transplantation="" hypophosphatemia="" frequently="" is="" independent="" of="" pth,44="" suggesting="">

FGF-23,45-47 of misschien aanvullende humorale factoren (andere fosfatering) dragen bij aan fosfaturie in de vroege post-transplantatieperiode.41,42 Zowel pre-transplantatie48 als post-transplantatie49 serumfosforafwijkingen lijken geassocieerd te zijn met bloedarmoede50 en sterfterisico inniertransplantatieontvangers.

Serummagnesium

Hypomagnesiëmie, een veelvoorkomende aandoening, vooral in de eerste paar weken na niertransplantatie, is ook een onafhankelijke voorspeller van nieuw ontstane (de novo) diabetes mellitus bij ontvangers van niertransplantaties.51 Zeventig tot 80 procent van het serummagnesium wordt vrij gefilterd bij de glomerulus en de meeste (tot 97 procent) wordt door het nefron opnieuw geabsorbeerd. Calcineurineremmers, waaronder ciclosporine A, kunnen interfereren met het magnesiummetabolisme, wat leidt tot verminderde magnesiumreabsorptie, magnesiumverlies in de urine en hypomagnesiëmie bij niertransplantatiepatiënten die deze immunosuppressieve medicatie krijgen.52 Een recent onderzoek suggereerde dat lage serummagnesiumspiegels geassocieerd waren met een snellere afname van nierfunctie van het transplantaat en toegenomen transplantaatverlies bij niertransplantatiepatiënten met chronische ciclosporine-nefropathie.52 Of hypomagnesiëmie op zich bijdraagt ​​aan ciclosporine-nefropathie, of dat magnesiumsuppletie de ciclosporine-nefropathie kan verminderen, is niet duidelijk.

PTH en alkalische fosfatase

PTH levels usually decline rapidly (>50 procent) gedurende de eerste 3-6 maanden na niertransplantatie vanwege een vermindering van de functionele bijschildkliermassa,53 gevolgd door een meer geleidelijke afname die waarschijnlijk te wijten is aan de langzamere involutie van deze klieren.16,37 Aanhoudend verhoogde serumspiegels Ondanks normalisering van de nierfunctie is PTH gemeld bij maximaal 25 procent van de ontvangers van een niertransplantatie 1 jaar na transplantatie.

37,54 Deze zogenaamde gevallen van refractaire (of tertiaire) hyperparathyreoïdie kunnen het gevolg zijn van monoklonale glandulaire hyperplasie.55,56 Er zijn verschillende factoren die verband houden met aanhoudende hyperparathyreoïdie na transplantatie, zoals langdurige nierziekte in het eindstadium voorafgaand aan transplantatie ,37,57,58 verminderde resterende nierfunctie,59 lage niveaus van 1,25(OH)2-en 25(OH) vitamine D, en verminderde expressie van vitamine D- en calciumreceptoren en ook verminderde expressie van FGF-23 receptoren in de bijschildklier. 54,60-62 Zowel pre-transplantatie63 als post-transplantatie39 serum-PTH-spiegels zijn geassocieerd met ongunstige resultaten, waaronder een slechtere transplantaatfunctie. Het is echter belangrijk op te merken dat twee onderzoeken waarin botbiopsiemonsters werden beoordeeld innierontvangers van transplantaties vonden geen correlatie tussen serum PTH-spiegels en botturnover,18,38 en de diagnostische nauwkeurigheid van PTH is niet helemaal duidelijk.64 Behandelingsopties voor hyperparathyreoïdie worden hieronder samengevat. Serumbotspecifieke alkalische fosfatase is significant gecorreleerd met calcitriol en weerspiegelt adequaat verhoogde botvorming na niertransplantatie.65 Hogere niveaus van alkalische fosfatase, maar niet PTH in de maanden voorafgaand aan niertransplantatie, kunnen slechte resultaten na transplantatie inluiden (Miklos Z. Molnar en collega's, persoonlijke communicatie).

Cistanche kan nierziekte verlichten

Vitamine D en FGF-23

Lage serum 25-OH-D-spiegels komen vaak voor na transplantatie van een solide orgaan, zowel tijdens de onmiddellijke postoperatieve periode als bij ontvangers van transplantaten op lange termijn.66 Volgens de KDIGO-richtlijnen36 moeten niertransplantatiepatiënten worden beoordeeld op de aanwezigheid van vitamine D door het onderzoeken van circulerende niveaus van 25-(OH) vitamine D (calcidiol), en vitamine D-deficiëntie en -insufficiëntie moeten worden gecorrigeerd met behulp van behandelingsstrategieën die worden aanbevolen voor de algemene bevolking. Hoewel het niveau van 1,25(OH)2-vitamine D (calcitriol) gewoonlijk stijgt na succesvolle niertransplantatie, kan het toch lager blijven in vergelijking met de normale populatie.7 De belangrijkste voorspeller van een lage 1,25(OH)2-vitamine D-spiegels zijn immunosuppressieve therapie, PTH-spiegel en resterende nierfunctie.45 De studie van Evenepoel et al. vond verhoogde pre-transplantatie PTH-niveaus en lage post-transplantatieniveaus van FGF23 aanvullende voorspellers van verbeterde post-transplantatie 1,25(OH)2 vitamine D-niveaus, hoewel deze zwakker waren dan de niertransplantaatfunctie.45

FGF-23 lijkt op zich een sterke en onafhankelijke voorspeller van mortaliteit bij veel voorkomende niertransplantatiepatiënten.67

Reeds bestaande osteodystrofie

Vrijwel alle patiënten die een niertransplantaat krijgen, lijden in zekere mate aan reeds bestaande botaandoeningen. De incidentie en prevalentie van reeds bestaande botziekte met een lage turnover is mogelijk recentelijk toegenomen, waarschijnlijk als gevolg van hogere calciumconcentraties van dialysaat (1,75 mmol/L [3,5 mEq/L]), hoge doses calciumbevattende fosfaatbinders en de mogelijk overijverige gebruik van actieve vitamine D-metabolieten. Het is niet duidelijk of de reeds bestaande MBD significante gevolgen heeft voor de resultaten na de transplantatie; niettemin beschouwen sommige transplantatiecentra dialysepatiënten met hoge PTH-spiegels als ongunstige kandidaten voor niertransplantatie, wat vergelijkbaar is met het beleid met betrekking tot body mass index en obesitas dat recentelijk is aangevochten.68

Effecten van transplantatiespecifieke therapieën op het bot

Post-transplantatie immunosuppressieve therapie kan een grote invloed hebben op de pathogenese van de botziekte.69-72 De rol van corticosteroïden is bekend. Tijdens de eerste paar maanden na transplantatie treedt snel botverlies op als gevolg van door steroïden geïnduceerde versnelling van botremodellering in poreus bot.14 Een onderzoek met seriële botbiopten 22 dagen en 160 dagen na transplantatie toonde verminderde osteoblastogenese en vroege osteoblastapoptose waarschijnlijk gerelateerd aan behandeling met steroïden.20 De etiologie van door glucocorticoïden geïnduceerde botaandoening is multifactorieel.73-75 Steroïden kunnen direct toxisch zijn voor osteoblasten en leiden tot verhoogde osteoclastactiviteit.75 Andere steroïde effecten zijn onder meer verminderde calciumabsorptie in de darm, verminderde gonadale hormoonproductie, verminderde productie van insuline-achtige groeifactor-1 (IGF-1), verminderde gevoeligheid voor PTH, toename van receptoractivator van NF-kappa bèta-ligand (RANKL) en verhoogde osteoclastogenese.75-77

Calcineurineremmers, waaronder ciclosporine en tacrolimus, zijn in verband gebracht met osteoporose.78,79 Epidemiologische onderzoeken die het fractuurrisico hebben onderzocht, konden echter geen verband aantonen tussen het gebruik van calcineurineremmers en het fractuurrisico.31,80 Hoewel mycofenolaatmofetil, sirolimus en azathioprine heeft geen invloed op het botvolume bij knaagdieren,81-83 een recent in vitro onderzoek suggereert dat sirolimus de proliferatie en differentiatie van osteoblasten zou kunnen verstoren,84 terwijl everolimus poreus botverlies vermindert bij ratten waarbij de eierstokken zijn verwijderd door osteoclast-gemedieerde botresorptie te verminderen.85 Door calcineurineremmer geïnduceerd pijnsyndroom kan optreden als gevolg van osteonecrose, samen met voorbijgaand beenmergoedeem.86 Deze pijnlijke aandoeningen, die kunnen worden gediagnosticeerd met röntgenfoto's, radionuclidescans of magnetische resonantiebeeldvorming, gaan gepaard met een toename van intraossale druk, verminderde vasculaire toevoer, beenmergoedeem en de ontwikkeling van een 'botcompartimentsyndroom'.{{12} } Behandeling met steroïden is een andere bekende risicofactor voor osteonecrose bij ontvangers van niertransplantaties.87 Mechanismen kunnen de differentiatie van mesenchymale stamcellen tot adipocyten omvatten, wat leidt tot verhoogde intraossale druk en collaps van de sinusoïden van het merg, en verhoogde osteoblast- en osteocyt-apoptose. Calcineurineremmers, met name ciclosporine A, kunnen het risico op osteonecrose verhogen vanwege vasoconstrictieve effecten, en sirolimus kan de ontwikkeling van osteonecrose beïnvloeden door de effecten van calcineurineremmers te versterken of door het lipidenprofiel te beïnvloeden.86

Chronische allograft nefropathie geassocieerde MBD

Geleidelijk falende allografts kunnen leiden tot post-transplantatie CKD stadium 3-5T wat leidt tot een verhoogd risico op verergering of de novo ontwikkeling van hyperparathyreoïdie, actieve vitamine D-deficiëntie en het hele spectrum van "klassieke" MBD dat wordt waargenomen bij transplantatie-naïeve - CKD-patiënten.3,59 In een onderzoek onder meer dan 900 transplantatiepatiënten vertoonde PTH een negatieve correlatie met geschatte GFR in CKD-stadia 3-5T (r=-0.29, P<0.001).59 high="" pth="" values="" correlate="" with="" significant="" bone="" loss="" at="" the="" hip="" and="" other="" areas.88="" given="" recent="" data="" that="" delaying="" the="" return="" to="" dialysis="" therapy="" may="" be="" associated="" with="" better="" survival="" in="" gradually="" failing="" kidney="" transplant="" recipients,89,90="" higher="" rates="" of="" mbd="" are="" to="" be="" expected="" in="" the="" prevalent="" transplant="">

Beheer van MBD bij ontvangers van niertransplantaties

Verschillende praktijkrichtlijnen en expertreviews kunnen worden gebruikt om pragmatische aanbevelingen te formuleren voor de preventie, diagnose en behandeling van botziekte en mineraalaandoeningen bij ontvangers van niertransplantaties.36,91,92 Tot op heden zijn er geen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken bij ontvangers van niertransplantaties het effect van botspecifieke therapieën op relevante klinische uitkomsten, waaronder mortaliteit, kwaliteit van leven of fractuurrisico.36 Bij harttransplantatiepatiënten was alendronaat even effectief als calcitriol om botverlies te voorkomen.93 Tabel 2

shows a list of selected studies pertaining to MBD management in renal transplant recipients. The KDIGO guidelines36 recommend treatment with active vitamin D (calcitriol or alfacalcidol) or bisphosphonates in the first 12 months after kidney transplant in those with estimated GFR>30 ml/min/1,73 m2 en lage botmineraaldichtheid, en overweging van botbiopsie als leidraad voor de behandeling, met name vóór het gebruik van bisfosfonaten vanwege de hoge incidentie van dynamische botziekte. De Cochrane Database-review geeft echter aan dat geen enkel type MBD-behandeling geassocieerd was met een betere overleving bij ontvangers van een niertransplantatie, hoewel behandeling het risico op fracturen vermindert.92 Geselecteerde farmacologische interventies voor de behandeling van MBD bij transplantatiepatiënten staan ​​vermeld in tabel 3 en omvatten ontwenning van steroïden, bisfosfonaten, vitamine D-derivaten, calcimimetica, teriparatide, calcitonine en denosumab.

Terugtrekking of vermijding van steroïden

De grondgedachte voor het minimaliseren van de blootstelling aan corticosteroïden is dwingend en gebaseerd op algemeen aanvaarde risico's op osteoporose, avasculaire necrose en andere bijwerkingen. Sommige studies vonden gunstige effecten van vroege afbouw van prednisolon op BMD.123,124 Daarentegen hebben gerandomiseerde gecontroleerde studies aangetoond dat steroïdontwenning, indien uitgevoerd weken tot maanden na niertransplantatie, geassocieerd is met een verhoogd risico op acute afstoting.125,126 Vandaar , bevelen de huidige KDIGO-richtlijnen36 momenteel het afbouwen en vermijden van steroïden niet aan als routinehandeling.

Bisfosfonaten

Bisfosfonaten (ook bekend als difosfonaten) bestaan ​​uit twee fosfonaten (PO3) groepen en worden gebruikt om botmassaverlies te voorkomen en om osteoporose en andere osteopenische aandoeningen te behandelen. Figuur 2 geeft een overzicht van de resultaten van de bisfosfonatenstudies bij niertransplantatiepatiënten. In vier onderzoeken met meervoudige doses pamidronaat tijdens de eerste maanden na niertransplantatie, werd botverlies voorkomen, zelfs nadat de behandeling was stopgezet.99-102 De meeste, zo niet alle onderzoeken suggereren dat toediening van pamidronaat botverlies voorkomt kort na transplantatie, hoewel de low-turnover-botziekte zich bij veel patiënten kan ontwikkelen of verergeren.99,100 Soortgelijke resultaten werden gevonden wanneer alendronaat werd toegediend.94,105 Intraveneus ibandronaat werd gebruikt door Grotz et al.103 bij 80 willekeurig toegewezen ontvangers van een transplantatie in een dosis van 1 mg onmiddellijk voor de transplantatie en 2 mg 3, 6 en 9 maanden na transplantatie en toonde preventie aan van botverlies, spinale deformatie en verlies van lichaamslengte tijdens het eerste jaar na niertransplantatie.103 Een ander gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek bij 20 niertransplantatiepatiënten toonde aan dat zoledronaat verbeterde het calciumgehalte van poreus bot.97 Over de vraag of deze vroege kortetermijninterventie een aanhoudend botsparend effect later, in een ander onderzoek gaf de behandeling met zoledronaat geen blijvend voordeel ten opzichte van placebo 3 jaar na transplantatie.98 Wekelijks oraal risedronaat onmiddellijk na niertransplantatie kan de BMD verbeteren, met name in de femurhals op 6- follow-up van een maand, zonder grote bijwerkingen.104 Daarom kan behandeling met bisfosfonaten de botmineraaldichtheid in de femurhals en de lumbale wervelkolom aanzienlijk verbeteren en het risico op acute afstoting verminderen, en zou het risico op fracturen kunnen verminderen,127 hoewel bisfosfonaten niet voorkomen enig effect hebben op de overleving van de patiënt of het verlies van transplantaten

Vitamine D-derivaten en D-mimetica met of zonder calciumsupplement

Verschillende vormen van vitamine D-derivaten en hun therapeutische classificatie worden weergegeven in Tabel 3. In een goed gecontroleerd, geblindeerd onderzoek toonden Josephson et al.110 aan dat niertransplantatiepatiënten die calcium en calcitriol kregen significant minder botverlies in de lumbale wervelkolom hadden en meer BMD in de distale radius en femurhals vergeleken met transplantatiepatiënten die alleen calcium of placebo kregen. De behandelde patiënten ontwikkelden geen significante hypercalciëmie of verslechtering van de nierfunctie gedurende de twee jaar van de studie.110 Torres et al rapporteerden dat therapie met een lage dosis calciumsupplementen gedurende 1 jaar, plus intermitterend calcitriol gedurende 3 maanden na transplantatie veilig was, verminderde PTH-spiegels waren sneller en voorkwamen botverlies in het proximale dijbeen.109 In vergelijking met placebo verhoogden calcidiol en oraal calcium de BMD ter hoogte van de lumbale wervelkolom en de femurhals. 107.108.128 Paricalcitol, een selectieve vitamine D-receptoractivator, ook bekend als D-mimeticum, 4.129 is geïndiceerd voor de preventie en behandeling van secundaire hyperparathyreoïdie.

Voorlopige resultaten van een gerandomiseerde gecontroleerde studie toonden aan dat er veranderingen in het profiel van urinaire peptiden optraden als gevolg van behandeling met paricalcitol;111 er is echter geen onderzoek gedaan naar het verband tussen botbreuk, BMD of uitkomsten, en toediening van paricalcitol.

calcimimetica

In de afgelopen jaren is het calcimimeticum cinacalcet vaak geëvalueerd voor de behandeling van hypercalciëmie bij niertransplantaatpatiënten met aanhoudende refractaire hyperparathyreoïdie. Zoals aangetoond in sommige onderzoeken na transplantatie corrigeert cinacalcet met succes verhoogde serumcalcium- en PTH-spiegels zonder negatief effect op de nierfunctie, 114.115.120.121 en het lijkt veilig te zijn bij ontvangers van een niertransplantatie.117,122 Een gunstig effect van cinacalcet op de BMD bij niertransplantatiepatiënten was gerapporteerd door verschillende kleine studies (zie tabel 2).116,118,119 Interessant is dat cinacalcet mogelijk ook een gunstig effect heeft op de bloeddruk bij ontvangers van een niertransplantatie, maar niet op de uitkomsten.130

Andere mogelijke MBD-behandelingsmodaliteiten

Een ander therapeutisch middel dat is onderzocht bij patiënten na niertransplantatie is teriparatide, een recombinant humaan PTH. Een recent onderzoek toonde aan dat teriparatide toegediend aan niertransplantatiepatiënten gedurende 6 maanden veilig was, maar de BMD in de lumbale wervelkolom of de distale radius niet veranderde in vergelijking met de placebogroep.131 De BMD van de femurhals bleef echter stabiel bij die gegeven teriparatide, vergeleken met de placebogroep. met een afname in de placebogroep. Bovendien werden na 6 maanden geen significante verschillen tussen de twee groepen gevonden in fracturen, bothistologie, vitamine D-spiegels, PTH-spiegels, nierfunctie of serologische botmarkers.131 Teriparatide kan worden beschouwd als een alternatieve behandeling van MBD in de nieren. transplantatiepatiënten met lage PTH en refractaire hypocalciëmie.132 Een ander potentieel therapeutisch middel is calcitonine, hoewel het geen effect heeft op mortaliteit, transplantaatverlies en risico op fracturen bij patiënten na niertransplantatie.92,133,134 Bewegingstraining en hormonale therapie zijn andere mogelijke interventies. Het effect van regelmatige lichaamsbeweging of hormoonvervangende therapie op botverlies of het risico op fracturen is nog niet onderzocht bij de ontvanger van een niertransplantatie, hoewel gegevens van andere patiënten die een solide orgaantransplantatie hebben ondergaan veelbelovend zijn. 135.136 Denosumab, een RANK-ligandremmer voor de behandeling van postmenopauzale osteoporose;4 kan in theorie osteoclastische resorptie van trabeculaire structuren verminderen en daarom worden gebruikt voor de behandeling van osteonecrose, maar momenteel zijn er geen gegevens bij mensen. Vroege stadia van osteonecrose worden over het algemeen conservatief behandeld of met kerndecompressie vergezeld van bottransplantatie en meer recentelijk de injectie van botmorfogeen eiwit, terwijl iloprost om de bloedstroom te verbeteren in combinatie met bisfosfonaten verdere studies verdienen.86

conclusies

Mineraal- en botaandoeningen na niertransplantatie komen vaak voor en worden gekenmerkt door verlies van botvolume en mineralisatie-afwijkingen die bij de meeste patiënten leiden tot lage turnover-botziekte. Er zijn verschillende factoren die bijdragen, waaronder reeds bestaande osteodystrofie, transplantatiespecifieke therapieën en een verminderde nierfunctie als gevolg van chronische

allograft nefropathie. Op dit moment zijn er geen gevestigde therapeutische benaderingen die met een hoge mate van zekerheid botbehoudende of anabole effecten zouden bieden. Vitamine D-analogen en bisfosfonaten worden echter vaak gebruikt voor de behandeling van MBD na niertransplantatie. Terwijl er meer studies nodig zijn om de effecten van verschillende therapeutische interventies op botaandoeningen na niertransplantatie te onderzoeken, moeten clinici de therapie blijven individualiseren op basis van hun expertise en gezond verstand.

Cistanche deserticola voorkomt nierziekte, klik hier voor het monster

1Harold Simmons Center for Chronic Disease Research & Epidemiology, Los Angeles Biomedical Research Institute in Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA

2 Afdeling Nefrologie en Hypertensie, Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA

3David Geffen School of Medicine aan de UCLA, Los Angeles, CA

4Departement Epidemiologie, UCLA School of Public Health, Los Angeles, CA 5Instituut voor Pathofysiologie, Semmelweis University, Boedapest, Hongarije 6Divisie Nefrologie, Universiteit van Virginia, Charlottesville, VA, VS 7Divisie Nefrologie, Salem VA Medical Center, Salem, VA, Verenigde Staten van Amerika

8Kaiser Permanente, CA

9Instituut voor Gedragswetenschappen, Semmelweis Universiteit, Boedapest, Hongarije

10Afd. of Medicine, Afdeling Nefrologie, McGill Univ. Gezondheidscentrum, Montreal, Quebec, Canada

Referenties

1. het niergegevenssysteem van de Verenigde Staten (USRDS). Jaarlijks gegevensrapport USRDS 2011. Bethesda, MD: National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2011.

2. Bunnapradist S, Kalantar-Zadeh K. Verhoogt het gebruik van mTOR-remmers de langetermijnmortaliteit bij nierontvangers? Amerikaans tijdschrift voor transplantatie: officieel tijdschrift van de American Society of Transplantation en de American Society of Transplant Surgeons. 4 november 2011 Epub voor print 2012.

3. Kovesdy CP, Kalantar-Zadeh K. Bot- en mineraalaandoeningen bij CKD vóór dialyse. Internationale urologie en nefrologie. 2008; 40(2):427–440. [PubMed: 18368510]

4.Kalantar-Zadeh K, Shah A, Duong U, Hechter RC, Dukkipati R, Kovesdy CP. Nierbotziekte en mortaliteit bij CKD: een herziening van de rol van vitamine D, calcimimetica, alkalische fosfatase en mineralen. Nier Int. suppl. Aug.2010 (117): S10-21. [PubMed: 20671739]

5.Hruska KA, Teitelbaum SL. Nierosteodystrofie. N Engl J Med. 20 juli; 1995 333(3):166–174. [PubMed: 7791820]

6. Wang M, Hertz G, Sherrard DJ, Maloney NA, Segre GV, Pei Y. Verband tussen intact 1-84 parathyroïdhormoon en histomorfometrische botparameters bij dialysepatiënten zonder aluminiumtoxiciteit. Ben J Nier Dis. nov; 1995 26(5):836–844. [PubMed: 7485142]

7. Malluche HH, Monier-Faugere MC, Herberth J. Botziekte na niertransplantatie. Natuur beoordelingen. Nefrologie. jan; 2010 6(1):32–40. [PubMed: 19918255]

8. Carlini RG, Rojas E, Arminio A, Weisinger JR, Bellorin-Font E. Wat zijn de botlaesies bij patiënten met meer dan vier jaar functionerende niertransplantatie? Nefrologie, dialyse, transplantatie: officiële publicatie van de European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. 1998; 13 (Bijv. 3):103-104.

9. Sanchez CP, Salusky IB, Kuizon BD, et al. Botziekte bij kinderen en adolescenten die een succesvolle niertransplantatie ondergaan. Nier internationaal. Kunnen; 1998 53(5):1358–1364. [PubMed: 9573553]

10. Briner VA, Thiel G, Monier-Faugere MC, et al. Preventie van poreus botverlies maar de persistentie van nierbotziekte ondanks normale 1,25 vitamine D-spiegels twee jaar na niertransplantatie. Transplantatie. 27 mei; 1995 59(10):1393-1400. [PubMed: 7770924]

11. Torres A, Machado M, Concepcion MT, et al. Invloed van vitamine D-receptorgenotype op veranderingen in botmassa na niertransplantatie. Nier internationaal. nov; 1996 50(5):1726–1733. [PubMed: 8914043]

Felsenfeld AJ, Gutman RA, Drezner M, Llach F. Hypofosfatemie bij ontvangers van niertransplantaties op lange termijn: effecten op bothistologie en 1,25-dihydroxycholecalciferol. Mineraal- en elektrolytenmetabolisme. 1986; 12(5-6):333-341. [PubMed: 3543636]