Mechanismen van neuroplasticiteit en hersendegeneratie: strategieën voor bescherming tijdens het verouderingsproces, deel 3

Autofagische disfunctie

Autofagie kan over het algemeen worden gedefinieerd als een katabool proces van afbraak en recycling, dat verantwoordelijk is voor het verwijderen en verteren van misvormde of beschadigde celinhoud, organellen en eiwitten (Wang et al., 2019).

Er is geen direct verband tussen spijsverteringscellen en geheugen, maar onze voeding en lichamelijke gezondheid kunnen een impact hebben op de gezondheid van onze hersenen en ons geheugen.

Als ons lichaam in een slechte gezondheid verkeert, zoals indigestie of spijsverteringsziekten zoals gastritis, kan dit de opname van voedingsstoffen door ons lichaam beïnvloeden, waaronder vitamines en mineralen die gunstig zijn voor de gezondheid van de hersenen. Dit kan de gezondheid van onze hersenen beïnvloeden, wat kan leiden tot geheugenverlies of andere cognitieve problemen.

Daarom is het erg belangrijk om onze lichamelijke gezondheid en spijsvertering te beschermen, een voedzaam dieet te volgen en aandacht te besteden aan de lichamelijke gezondheid. Het voorkomen of beheersen van lichamelijke gezondheidsproblemen door middel van goede eetgewoonten, dagelijkse lichaamsbeweging en regelmatige lichamelijke onderzoeken kan de gezondheid van onze hersenen ten goede komen en ons geheugen verbeteren.

Over het algemeen bestaat er een zeker verband tussen lichamelijke gezondheid en geheugen, dus we moeten aandacht besteden aan lichamelijke gezondheid en redelijke eetgewoonten, zodat ons lichaam voldoende voeding en gezondheid kan krijgen, waardoor de gezondheid van de hersenen wordt bevorderd en ons geheugen wordt verbeterd. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren omdat Cistanche ook de balans van neurotransmitters kan reguleren, zoals het verhogen van het niveau van acetylcholine en groeifactoren, die erg belangrijk zijn voor het geheugen en het leren. Bovendien kan Cistanche deserticola de bloedstroom verbeteren en de zuurstoftoevoer bevorderen, wat ervoor kan zorgen dat de hersenen voldoende voeding en energie krijgen, waardoor de vitaliteit en het uithoudingsvermogen van de hersenen worden verbeterd.

Klik op supplementen kennen om het geheugen te vergroten

Dit mechanisme is afhankelijk van de lysosomale machinerie en kent een hoge mate van conservering onder eukaryoten, wat gemakkelijk kan worden verklaard omdat de functie ervan essentieel is om het organisme in een stressvolle situatie te beschermen en aan te passen totdat de cel kan terugkeren naar zijn homeostase.

Bovendien is basale autofagie uiterst noodzakelijk als reinigingsroute onder normale omstandigheden van de toevoer van voedingsstoffen, en niet alleen onder pathologische omstandigheden. Bovenal om cellen te beschermen tegen de toxische effecten van disfunctionele eiwitten die niet via celdeling kunnen worden verwijderd (Wang et al., 2019).

Autofagie is ook de meest gebruikte route voor de afbraak van beschadigde intracellulaire organellen en geaggregeerde of misvormde eiwitten (Wang et al., 2019).

Omdat de aanwezigheid van eiwitaggregaten een veel voorkomend kenmerk is en aanwezig is bij de meeste neurodegeneratieve ziekten, waaronder de ziekte van Alzheimer (bèta-amyloïde en tau-plaques), de ziekte van Parkinson (alfa-synucleïne) en de ziekte van Huntington (huntingtin) (Frake et al., 2015), wordt autofagie verwacht. een cruciale rol spelen bij het verwijderen van deze giftige aggregaten, door de schadelijke effecten te verminderen en de cel te beschermen (Wang et al., 2019).

Bovendien kan autofagie bescherming bieden tegen infectieziekten en de immuniteit bevorderen, omdat het de belangrijkste vorm is van aangeboren immuniteit tegen exogene indringers (Rubinsztein etal., 2015). Zowel bij infectieziekten als bij ontstekingen waargenomen bij neurodegeneratieve aandoeningen, werd ontdekt dat stimulatie van autofagie beschermende effecten had in preklinische onderzoeken (Rubinsztein et al., 2015).

Er zijn onderzoeken met verschillende diermodellen die aantonen dat bij het moduleren van autofagie via de mTOR-afhankelijke route (zoogdierdoelwit van rapamycine) er een toename is in de klaring van toxische eiwitten (Menzies et al., 2017).

Bovendien kon de remming van autofagie de toxiciteit van deze eiwitten verhogen en tot een aanzienlijke toename van aggregaten leiden (Frake et al., 2015). Deze modulatie is uitgevoerd in onderzoeken met het medicijn rapamycine en vertegenwoordigt een veelbelovende strategie bij ziekten met eiwitaccumulatie (Frake et al., 2015; Menzies et al., 2017).

Er zijn drie verschillende mechanismen waarmee autofagie cellulaire structuren kan verwerken: macroautofagie, microautofagie en chaperonne-gemedieerde autofagie (Frake et al., 2015).

Macroautofagie is een geconserveerde route bij zoogdieren en het meest terugkerende proces bij autofagische gebeurtenissen. Het bestaat uit het transporteren van substraten naar lysosomen door de vorming van blaasjes die zijn gemaakt uit een geïsoleerd membraan, waardoor een dubbele membraanstructuur wordt gevormd, een autofagosoom genaamd, die fungeert als een "isolerende" structuur van eiwitten en organellen.

Om de afbraak van deze substraten te laten plaatsvinden, ondergaat het autofagosoom een ​​fusie met het lysosoom, waardoor een autolysosoom wordt gevormd, waarin dit materiaal later zal worden afgebroken en gerecycled door lysosomale hydrolasen (Menzieset al., 2017).

De vorming van autofagosoom wordt in hoge mate gereguleerd door de geordende assemblage van een familie van eiwitten genaamd ATG (AuTophaGy-gerelateerd) (Menzies et al., 2017), waarbij het Beclin1 / Vps34-complex de essentiële kern is voor de vorming van het autofagosoom, en kan zowel stimuleren als onderdruk het begin van het autofagische proces en neem deel aan verschillende stappen, waaronder autofagosoombiosynthese en rijping (Pickford et al., 2008).

Bij microautofagie is er, in tegenstelling tot macroautofagie, geen vorming van de tussenstructuur van het autofagosoom, bestaande uit een proces van invaginatie of directe uitsteeksel van het lysosomale membraan (Cuervo en Wong, 2014), waarbij substraten worden afgebroken door lysosomale enzymen, die zowel selectief als niet-selectief kunnen zijn. -selectief.

Dit proces en de mechanismen ervan in pathologieën worden nog steeds slecht begrepen, deels vanwege de moeilijkheid van analyse. Chaperonne-gemedieerde autofagie bestaat daarentegen uit een zeer specifieke route (Cuervo en Wong, 2014).

De substraten die via deze route worden afgebroken, worden gemarkeerd door het motief dat het pentapeptide KFERQ (Lys-Phe-GluArg-Gln) bevat, dat wordt herkend door een complex gevormd met het cytosolische hitteschokeiwit (HSPA8/HSC70), dat het substraat naar het lysosoommembraan transporteert. waar het zich ontvouwt en zich bindt aan monomeren van de LAMP2A-receptor (eiwit geassocieerd met het lysosoommembraan) (Cuervo en Wong, 2014).

Beclin1 (ook bekend als Atg6) is een autofagisch eiwit dat deel uitmaakt van het PI3K-kinasecomplex en een essentiële rol speelt bij de vorming van autofagosomen.

Een vermindering van dit eiwit werd waargenomen in de hersenen van patiënten met de ziekte van Alzheimer (Furuya et al., 2005). Pickford et al. (2008) toonden de essentiële rol van Beclin1 bij autofagie aan, aangezien de knock-out van het Beclin1-gen bij PDAPP-muizen het proces dramatisch in gevaar bracht.

Er was een toename in de accumulatie van intraneuronaal bèta-amyloïde, verminderde neuronale autofagie, neurodegeneratie, lysosomale ruptuur en microgliale veranderingen, wat duidde op neuronaal letsel. In datzelfde onderzoek werd ook gevonden dat overexpressie van Beclin1 de niveaus van zowel intracellulair als extracellulair amyloïde verlaagde.

Volgens Menzies et al. (2017), hoewel er steeds meer bewijs is voor het fysiologische belang van autofagie in de normale neuronale fysiologie, komt de klinische pathologische manifestatie van de meeste neurodegeneratieve ziekten laat op gang, dus het is mogelijk dat kleine veranderingen in de autofagische machinerie en de daaruit voortvloeiende recycling van de aggregaten cumulatieve effecten hebben die zich pas later zullen manifesteren in het leven.

Bovendien bestaat autofagie uit een extreem dynamisch en sterk gereguleerd proces, waardoor de identificatie van het complexe voorval in de eerste stappen met minder biologische repercussies mogelijk is.

Als we al deze onderzoeken in aanmerking nemen, suggereert de huidige reeks bevindingen dat de afname van autofagische gebeurtenissen of de verslechtering ervan kan bijdragen aan de pathologie van Alzheimer.

Het is essentieel dat de gehele autofagische route, van de inductiefase tot de daaropvolgende stadia van rijping en zuivering, in hoge mate wordt gereguleerd. Er wordt gesuggereerd dat de pathologie die wordt gekenmerkt door accumulatie van bèta-amyloïde gedeeltelijk plaatsvindt door verminderde autofagie, een essentiële route voor de afbraak van cytotoxische eiwitaggregaten (Menzies et al., 2017).

Op basis van de gegevens gevonden in deze onderzoeken is een poging gedaan om de relatie te begrijpen tussen het autofagieproces en de mechanismen waarmee dit fenomeen optreedt in de context van neuroprotectie tegen neurodegeneratieve ziekten. Autofagie kan een relevant therapeutisch doelwit zijn voor deze aandoeningen.

Celveroudering, neurodegeneratie en neuroprotectie

Celveroudering is een fundamenteel, veelzijdig verouderingsmechanisme dat wordt gedefinieerd door onomkeerbare stilstand van de celcyclus, bepaald door verschillende mechanismen, zoals verkorting van telomeren, activering van oncogenen, oxidatieve stress en cel-tot-celfusie (Biran et al., 2017; Childs et al. , 2017).

In deze situatie produceren cellen SASP's die pro-inflammatoire middelen zoals cytokinen en chemokinen, groeifactoren en proteasen omvatten. Het vrijkomen van deze factoren leidt tot de vorming van onregelmatige kernen en pleomorfe mitochondriën, een vermindering van het endoplasmatisch reticulum en vervorming van het Golgi-apparaat, wat leidt tot disfunctie van het veel celtypen (Wang et al., 2019).

De uitscheiding van SASP's produceert krachtige effecten in naburige cellen, waardoor het lokale weefsel verandert. Het belangrijkste gemelde gunstige effect van SASP's (chemokines en cytokines) die worden uitgescheiden door verouderde cellen is het vermogen om natuurlijke moordenaars te recruteren voor de klaring van tumorcellen.

Tegelijkertijd zijn de belangrijkste schadelijke effecten die SASP's bevorderen de onderbreking van de structuur en functie van normale weefsels, de inductie van overgangen tussen normale epitheelcellen en premaligne cellen, en de stimulering van pre-kwaadaardige maar niet-agressieve kankercellen om zich te verplaatsen en naar binnen te gaan. het basale membraan (Chinta et al., 2015). Sommige stressoren zijn klassiek gekoppeld aan celveroudering.

Hoewel ze nog niet volledig worden begrepen, veroorzaken deze stressoren alle hierboven beschreven mechanismen en creëren ze een geschikte neuro-inflammatoire omgeving voor kankers en neurodegeneratie. De fosforylering van tau-eiwit is bijvoorbeeld in verband gebracht met de afgifte van SASP's en de bevordering van toxiciteit in cellen van het centrale zenuwstelsel (Mendelsohn en Larrick, 2018).

Amyloïdeplaques, een aneuropathologische marker van de ziekte van Alzheimer, houden ook verband met celveroudering in de hersenen, waardoor oligodendrocytenvoorlopercellen SASP’s vrijgeven en een destructieve omgeving creëren (Zhang et al., 2019). In overeenstemming hiermee kunnen sommige omgevingsmiddelen zoals pesticiden (paraquat) ook celveroudering veroorzaken en synucleïnefosforylering veroorzaken, waardoor de kans op de ziekte van Parkinson toeneemt (Chinta et al., 2018).

Met al deze informatie is het vanzelfsprekend om na te denken over de ontwikkeling van senolytische geneesmiddelen en strategieën om celveroudering te voorkomen of te behandelen en de toenemende incidentie van gerelateerde verwoestende neurodegeneratieve ziekten te verminderen. Er worden daarom verschillende fundamentele onderzoeken uitgevoerd om de mechanismen van celveroudering beter te begrijpen en senolytische behandelingen te bevorderen. .

Waterstofperoxide (H2O2) is een voorbeeld van een stressor die de afgifte van ROS induceert en celveroudering veroorzaakt door inductie van oxidatieve stress. Afhankelijk van de stressorconcentratie kunnen cellen aanzienlijke schade aanrichten die leidt tot necrose, of cumulatieve schade die het begin van apoptotische mechanismen of celveroudering en de ontwikkeling van ziekten met zich meebrengt (deMagalhaes en Passos, 2018).

Zelfs de aanwezigheid van een paar verouderde cellen kan leiden tot cel- en orgaandysfunctie, aantasting van de weefselvernieuwing en de ontwikkeling van een verouderend fenotype (de Magalhaes en Passos, 2018). Bij sommige soorten (bijvoorbeeld stekelige muizen en konijnen) is er echter sprake van zijn mechanismen van celbescherming die verband houden met regeneratie en die niet bij andere soorten (zoals andere muizen en ratten) voorkomen.

Bij deze soorten is er een verhoging van de weerstandslimiet voor mitochondriën als reactie op H2O2-stress, waardoor het regeneratieve vermogen toeneemt (Saxena et al., 2019). Dit mechanisme kan implicaties hebben voor de genezing en het overwinnen van celveroudering en voor soortgelijke mechanismen die kunnen worden onderzocht om de neuroprotectie te vergroten.

Er is steeds meer bewijs voor beschermende producten die worden beschouwd als potentiële senolytische middelen. Deze omvatten de bekende stoffen quercetine, piperlongumine en curcumine, die al algemeen worden gebruikt als antioxidanten en neuroprotectieve middelen, en die nu worden gebruikt als natuurlijke analytica die de levensduur kunnen verlengen (Liang et al., 2019).

Veel onderzoeken hebben zich beziggehouden met in vitro celveroudering veroorzaakt door stressoren en de effecten van senolytica, maar het in vivo bewijsmateriaal komt alleen uit dierstudies met een beperkte translationele correlatie met mensen, voornamelijk vanwege de verschillen tussen de biologie van knaagdieren en de mens (Kirkland en Tchkonia, 2017).

De langetermijneffecten van deze producten moeten daarom nog worden onderzocht, omdat niet alle verouderende cellen slecht zijn en geëlimineerd moeten worden (wondgenezing omvat bijvoorbeeld de activering van verouderende cellen).

Strategieën die senescente celinductoren op een evenwichtige manier elimineren, kunnen de sleutel zijn tot gezond ouder worden en het fenomeen ‘super agers’ (mensen ouder dan 85 jaar, zonder cognitieve stoornissen, kanker of hart- en vaatziekten), die verder gaan dan het algemene genetische erfgoed dat de hypothese ondersteunt om dit te verklaren. de verlengde gezondheidsspanne in deze populatie (Halaschek-Wiener et al., 2018).

Strategieën om de weerstand of veerkracht van neuronen en astrocyten te behouden

Er worden momenteel verschillende farmacologische en niet-farmacologische strategieën ontwikkeld om de neuroplasticiteit te vergroten en neuroprotectie of zelfs neurogenese te bevorderen. In de afgelopen vijf jaar heeft ons onderzoeksteam aangetoond dat bepaalde levensstijlen neuroprotectief zijn, en dat het aannemen ervan de loop van het verouderingsproces kan veranderen.

Er is aangetoond dat chronische behandeling met microdoselithiumcarbonaat (Li2CO3) neuronaal verlies in de hippocampus kan verminderen en de neuronale dichtheid in de prefrontale cortex van transgene muizen voor de ziekte van Alzheimer kan verhogen, evenals de dichtheid van BDNF in hetzelfde gebied kan verhogen (Nunes et al. , 2015). Ook werd in organotypisch hippocampaal weefsel van oldsenescentie-versnelde muisgevoelige 8 (SAMP-8) een significante vermindering van nucleaire factor-kappa B-activering en afgifte van pro-inflammatoire cytokines waargenomen na behandeling met een microdosis Li2CO3, samen met een toename van de dichtheid van de anti-inflammatoire cytokines. inflammatoire cytokine IL-10.

Als proof-of-principle zijn er veel korte klinische onderzoeken uitgevoerd, die de gunstige effecten van microdosis lithium suggereren bij patiënten met milde cognitieve stoornissen (MCI) of bij patiënten met de diagnose van de ziekte van Alzheimer (Rybakowski, 2018). In een onderzoek met 61 oudere volwassenen met MCI bevorderde behandeling met lage concentraties Li2CO3 gedurende 24 opeenvolgende maanden bijvoorbeeld een betere prestatie bij geheugen- en aandachtstaken, vergeleken met met placebo behandelde personen van dezelfde leeftijd (Forlenza et al., 2019).

Gezien het feit dat de ziekte van Alzheimer een vroege bron van morbiditeit kan zijn voor mensen met het syndroom van Down, wijst een recente medische hypothese ook op een reële mogelijkheid dat microdosis lithium voordelen biedt bij het voorkomen van vroege dementie in deze populatie (Priebe en Kanzawa, 2020). onderdrukking van neuro-ontstekingen en oxidatieve stress tonen onderzoeken bij mensen en knaagdieren aan dat polyfenolen kunnen worden gebruikt om ontstekingen en cellulaire apoptose te voorkomen (Spagnuolo et al., 2016).

Een voorbeeld is granaatappel, een vrucht met een hoog gehalte aan polyfenolen in het vruchtvlees en in de schil (Yang et al., 2016). Onze groep toonde aan dat muizen die werden onderworpen aan een neurodegeneratief model met de infusie van amyloïde-bèta-peptide (1-42) en vervolgens werden behandeld met granaatappelschilextract, een toename van de BDNF-niveaus in de hippocampus vertoonden en een vermindering van de seniele plaquedichtheid, wat bijdroeg aan een verbeterd ruimtelijk geheugen (Morzelleet). al., 2016). Er wordt aangenomen dat het neuroprotectieve effect van granaatappel verband houdt met de productie van de metaboliteurolithine, aangezien al is aangetoond dat deze stof de vorming van seniele plaques kan remmen en neurotoxiciteit kan voorkomen (Yuan et al., 2016).

Een ander krachtig polyfenol waarvan is gerapporteerd dat het een neuroprotectieve werking heeft, is resveratrol. In een gecontroleerd onderzoek met 60 mensen (60-79 jaar oud) bevorderde de behandeling met deze verbinding het behoud van het verbale geheugen en verbeteringen in het geheugen gerelateerd aan de herkenning van patronen (Huhn et al., 2018). Zoals hierboven besproken is een verhoogd BDNF-niveau een teken van neuroprotectie, aangezien de activering van tropomyosinereceptorkinase B-receptoren leidt tot de activering van de neuroprotectieve anti-apoptotische route PI3K/Akt (Kowianski etal., 2018).

Lichaamsbeweging is een bekende strategie die BDNF en andere hormonen zoals irisine verhoogt, wat leidt tot significante verbeteringen in de cognitieve functie, zowel bij dieren als bij mensen (de Meireles et al., 2019; Chen en Gan, 2019). Matige fysieke activiteit gedurende 11 weken verbeterde bijvoorbeeld het cognitieve vermogen van minder responsieve ratten om een ​​geheugentaak te onthouden (in een actief vermijdingsapparaat) (Albuquerqueet al., 2016).

Naast het verbeteren van de cognitieve vaardigheden bevorderde matige fysieke activiteit de neurogenese, voorkwam neuronale dood en induceerde neuronale differentiatie, in tegenstelling tot intensieve fysieke activiteit die geen vergelijkbare effecten veroorzaakte (Soet al., 2017).

Een ander voordeel van matige fysieke activiteit is de afgifte van irisine, een hormoon dat in de bloedbaan vrijkomt door activering van het Fndc5-gen door de PGC-1 gentranscriptieco-activator (Ruth, 2012).

Irisin bevorderde ook de verbetering van de synaptische functie en voorkwam cognitieve achteruitgang bij transgene muizen die lijken op de ziekte van Alzheimer (Lourenco et al., 2019). Soortgelijke effecten zijn ook waargenomen bij dieren met een ischemische beroerte en verhoogde activering van de PI3K/Akt- en ERK 1/2-signaalroutes na toediening van irisine (Li etal., 2017).

Zowel fysieke activiteit als verrijking van de omgeving worden gezien als middelen om het geheugen en het leren te verbeteren en om de neurogenese van de hippocampus te vergroten (Sakalem et al., 2017), wat leidt tot de opbouw van een cognitieve reserve.

In een onlangs door onze groep gepubliceerde studie hebben we aangetoond dat een verrijkte omgeving geheugenretentie bevorderde in een transgeen muizenmodel voor de ziekte van Alzheimer (Balthazaret al., 2018). Bovendien is al aangetoond dat verbetering van het milieu een vermindering van het pro-inflammatoire cytokine IL-1 en een toename van astrocyten kan bevorderen (Goncalves et al., 2018).

Bij mensen lijkt het erop dat lichaamsbeweging voordelen heeft als het over een langere periode wordt gedaan. Oefeningen gedurende 12 of 16 weken hadden bijvoorbeeld geen significante verandering in de parameters die verband hielden met verbeteringen in de cognitie, zoals een verhoogde cerebrale bloedstroom of groeifactoren (als BDNF) (van der Kleij et al., 2018; Marston et al., 2019).

Van individuen die gedurende een langere periode (1 jaar) meer activiteit hebben, is echter aangetoond dat ze een hoger hippocampaal volume hebben (Clemenson et al., 2015). Deze gegevens tonen aan dat verbeteringen in cognitieve prestaties en neurogenese gerelateerd kunnen zijn aan een actiever, stimulerend leven.

Deze onderzoeken tonen duidelijk aan dat levensstijl, en niet alleen farmacologische behandelingen, belangrijk is bij het bevorderen van neuroprotectie en neurogenese. Daarom zijn onderzoeken die zowel farmacologische als niet-farmacologische strategieën analyseren uiterst belangrijk bij het verkrijgen van betrouwbare resultaten.

Conclusie

Tijdens het verouderingsproces worden neuroplasticiteit en geheugen onderworpen aan omgevingscondities die de genetische profielen van individuen beïnvloeden en kunnen leiden tot de ontwikkeling van een cognitieve reserve en tot een betere algemene gezondheid bij oudere volwassenen.

Neurodegeneratie kan worden gemoduleerd door veranderingen in celveroudering, waardoor de populaties van neuronale en gliale cellen kunnen afnemen, wat kan leiden tot disfunctie van het centrale zenuwstelsel.

Een gezonde levensstijl kan echter helpen de neuroprotectieve mechanismen in stand te houden die werken tegen de celdoodprocessen die betrokken zijn bij neurodegeneratieve ziekten.

Er zijn meer studies nodig, met name in vivo studies en studies gericht op menselijke cellen, om de rol van celveroudering bij neuroprotectie tijdens het ouder worden te verduidelijken, om de ontwikkeling van senolytische geneesmiddelen te vergemakkelijken, en om verder wetenschappelijk bewijs te leveren over de rol van lichaamsbeweging, betere voeding en betere voeding. milieuverrijking bij het verbeteren van de kwaliteit van leven en het vergroten van de gezondheid.

Auteursbijdragen: MT, AARP, GSA, HNM, JM en TAV hebben de tekst geschreven. HSB en TAV hebben de tekst herzien. Alle auteurs hebben de definitieve versie goedgekeurd. Belangenconflicten: De auteurs verklaren geen belangenconflicten.

Financiële steun: MT ontving een studentschap van de Sao Paulo ResearchFoundation (2017/21655-6). HSB was een onderzoeker van de Braziliaanse Nationale Raad voor Wetenschappelijke en Technologische Ontwikkeling (425838/2016-1,307252/2017-5). Dit werk werd gedeeltelijk gefinancierd door de Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – FinanceCode 001 en FAPESP (2016/07115-6).

Copyrightlicentieovereenkomst: De Copyrightlicentieovereenkomst is vóór publicatie door alle auteurs ondertekend.

Plagiaatcontrole: twee keer gecontroleerd door iThenticate.Peer review: extern peer-reviewed.Open access-verklaring: dit is een open-accesstijdschrift en artikelen worden gedistribueerd onder de voorwaarden van de Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0

Licentie, waarmee anderen het werk op niet-commerciële wijze kunnen remixen, aanpassen en erop kunnen voortbouwen, zolang de juiste creditering wordt gegeven en de nieuwe creaties onder identieke voorwaarden in licentie worden gegeven.

Open peer reviewer: Gabriele Siciliano, Universiteit van Pisa, Italië. Aanvullend bestand: Open peer review rapport 1.

Referenties

1. Akhter R, Sanphui P, Das H, Saha P, Biswas SC (2015) De regulatie van p53 opwaarts gereguleerde modulator van apoptose door JNK / c-Jun-route bij door beta-amyloïde geïnduceerde neurondood.J Neurochem 134: {{ 8}}.

2. Albuquerque M, Baraldi-Tornisielo T, Rotulo C, Caetano A, Martins A, Buck H, Viel T (2016) Loopbandoefening verbeterde het oproepen van geheugen en verhoogde alfa7-nicotinereceptordichtheid bij ratten met lagere cognitieve prestaties. Neurofarmacologie 2:1-6.

3. Andel R, Finkel D, Pedersen NL (2016) Effecten van de complexiteit van werk vóór pensionering en vrijetijdsbesteding na pensionering op cognitieve veroudering. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci71:849-856.

4. Ansari A, Rahman MS, Saha SK, Saikot FK, Deep A, Kim KH (2017) Functie van het SIRT3mitochondriale deacetylase in cellulaire fysiologie, kanker en neurodegeneratieve ziekten. Verouderingscel 16:4-16.

5. Ashrafi G, de Juan-Sanz J, Farrell RJ, Ryan TA (2020) Moleculaire afstemming van de axonalmitochondriale Ca(2+) uniporter zorgt voor metabolische flexibiliteit van neurotransmissie.Neuron 105:678-687.

6. Bading H (2017) Therapeutische targeting van de pathologische triade van extrasynaptische NMDA-receptorsignalering bij neurodegeneraties. J Exp Med 214:569-578.

7. Balduino E, de Melo BAR, de Sousa Mota da Silva L, Martinelli JE, Cecato JF (2020) Het 'SuperAgers'-construct in de klinische praktijk: neuropsychologische beoordeling van analfabete en goed opgeleide ouderen. Int Psychogeriatr 32:191-198.

8. Balthazar J, Schowe NM, Cipolli GC, Buck HS, Viel TA (2018) Een verrijkte omgeving verminderde seniele plaques aanzienlijk in een transgeen muizenmodel van de ziekte van Alzheimer, waardoor het geheugen werd verbeterd. Front Aging Neurosci 10:288.

9. Bazargani N, Attwell D (2016) Calciumsignalering van astrocyten: de derde golf. Nat Neurosci19:182-189.

10. Beeri M, Sonnen J (2016) BDNF-expressie in de hersenen als biomarker voor cognitieve reserve tegen de progressie van de ziekte van Alzheimer. Neurologie 86:702-703.

For more information:1950477648nn@gmail.com