Melatoninehormoon als therapeutisch wapen tegen neurodegeneratieve ziekten

Samenvatting: Hersenaandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson (PD) zijn onomkeerbare aandoeningen met verschillende cognitieve problemen, waaronder leerstoornissen, geheugenverlies, bewegingsafwijkingen en spraakproblemen. Deze aandoeningen worden veroorzaakt door verschillende factoren, voornamelijk als gevolg van door toxische verontreinigende stoffen geïnduceerde biochemische veranderingen in de eiwitproductie, ongecontroleerde neuronale elektrische activiteit en veranderde niveaus van neurotransmitters. Oxidatieve stress en toxiciteit geassocieerd met de verhoogde glutamaatspiegels verlaagden de acetylcholinespiegels en hersenontsteking is de belangrijkste bijdragende factor. Melatoninehormoon wordt beschouwd als een van de krachtige behandelingsbenaderingen voor neurodegeneratieve aandoeningen.

Klik om Cistanche tubulosa-geheugenextract te controleren

Melatonine komt vrij uit de pijnappelklier en is van cruciaal belang voor de regulering van de hersenfunctie. Membraanreceptoren, bindingsplaatsen en chemische interactie mediëren hormonale acties met meerdere fenotypische expressies. Het werkt als een neurodegeneratief middel tegen sommige neurologische aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer (AD), PD, depressie en migraine. Melatonine remt door neurotoxische verontreinigende stoffen geïnduceerde hyperfosforylering van Tau-eiwitten, vooral bij AD. Andere cruciale kenmerken van melatonine zijn de ontstekingsremmende eigenschappen, die de expressie van pro-inflammatoire cytokines verminderen, en factoren zoals IL-8, IL-6 en TNF. Melatonine vermindert ook NO (een ontstekingsfactor). In deze review hebben we de beschermende effecten van melatonine benadrukt, met name de neuroprotectieve mechanismen die gunstig zullen zijn bij het beoordelen van de effecten ervan op door milieuvervuiling veroorzaakte neurodegeneratieve pathologie.

Trefwoorden: ziekte van Alzheimer; Ontsteking; Melatonine; Ziekte van Parkinson; Neurodegeneratief middel

Invoering

De ziekte van Alzheimer (AD) is een neurodegeneratieve aandoening die wereldwijd 2 procent van de oudere bevolking treft (1). Amyloïde plaques en filamenteuze omhulsels met amyloïde angiopathie in de hersenen zijn twee belangrijke symptomen bij AD-patiënten. De onevenwichtigheid tussen bèta-amyloïde (A ) synthese uit amyloïde voorlopereiwit en de hersenklaring is de belangrijkste oorzaak van A-accumulatie en de pathogeniteit ervan (2). Intracellulaire A-assemblages vernietigen het endolysosomaal-autofagische systeem en de daaropvolgende synthese van autofagische vacuole en misvormde mitochondria in het neuron (3). Er zijn significante interacties tussen A- en Tau-eiwitten, het belangrijkste microtubule-geassocieerde eiwit van een volwassen neuron dat zich bindt aan microtubuli en het hele microtubuli-netwerk stabiliseert (4). Beta-amyloïde assemblages binnen en buiten de neuronen.

Aan de andere kant kunnen intra-neuronale hypergefosforyleerde Tau, analyse van dendritische stekels en afbraak van synaps uiteindelijk leiden tot geheugenverlies bij mensen met AD. Amyloïde plaques worden geïdentificeerd in het vroege stadium van AD in de cortex en de hippocampus terwijl ze zich verspreiden van het preklinische stadium naar het klinische stadium, voortgeplant in het centrale zenuwstelsel of CZS (5). Glia-geassocieerde ontstekingen en neuronale dood bij AD verminderen neuronale functies en bijgevolg cognitieve stoornissen (6). De ziekte van Parkinson (PD) is een andere neurodegeneratieve aandoening die ongeveer 1,8 procent van de ouderen treft. Het wordt veroorzaakt door de progressieve verliezen van dopaminerge neuronen in de substantia nigra pars compacta (SNpc) in de middenhersenen en een opeenvolgend verlies van dopamine en manifesteert zich klinisch door defecte motorische functies, verminderde cognitieve functies en depressie. Biochemische analyses suggereerden dat reactieve zuurstofspecies (ROS) of reactieve stikstofspecies (RNS) cruciale mediatoren zijn bij PD. De ziekte heeft af en toe genetische verbanden en tekenen en symptomen van PD ontwikkelen zich waarschijnlijk, althans gedeeltelijk, na schade door vrije radicalen aan de SNpc. Bovendien dragen de ontsteking van neuronen en het slecht functioneren van mitochondriën bij aan de etiologie van deze ziekte en versterken ze de oxidatieve schade aan de dopaminerge neuronale populatie.

Zodra een groot percentage van deze cellen verloren is gegaan, verschijnen PD-tekens (7). Het hormoon melatonine (N-acetyl-5-methoxytryptamine) wordt afgegeven door de pijnappelklier van de middenhersenen en sommige perifere weefsels. Dit hormoon behoort tot de familie van G-eiwit-gekoppelde receptoren en activeert intracellulaire signaalroutes (8). Melatonine, een metaboliet van tryptofaan, heeft verschillende fysiologische functies, zoals de regulering van circadiane ritmes, het opruimen van vrije radicalen, het versterken van de immuniteit en het in het algemeen remmen van de oxidatie van biomoleculen (9). Dit hormoon heeft een beschermend effect op neurodegeneratieve aandoeningen (10). Verlaging van de serumspiegel van melatonine en cerebrospinale vloeistof (CSF) en een afname van de dagelijkse melatonine worden gemeld bij AD-patiënten.

Verder nemen de melatoninespiegels in CSF af na het ontwikkelen van op AD-neuronen gebaseerde pathologieën (11). Het melatoninegehalte in CSF en menselijke post-mortemklieren is verlaagd bij de eerste symptomen van AD-neuropathologie (12). Er is een krachtig verband tussen pijnappelklierinhoud, CSF en melatoninespiegels in het plasma, wat een vroege marker kan zijn in de vroege stadia van AD (13). Andere kenmerken van AD kunnen worden gekarakteriseerd door synaptische afbraak, neurieten of neuronale degeneratie, endosoomaggregatie, lysosomen en abnormale mitochondriën (zoals extracorporale aneurysma's). Verslechtering van synapsen en apoptose van neuronen in het limbisch systeem veroorzaken cognitieve tekorten bij AD-patiënten (Figuur 1) (14). Melatonine-diversiteitsfuncties kunnen worden herkend als het feit dat melatonine-receptoren zich in talrijke weefsels bevinden (15). Hersenmelatoninereceptoren zijn te zien in de prefrontale cortex, het cerebellum, de hippocampus, de basale kern, de substantia nigra, de nucleus accumbens, het netvlies en ook in verschillende hypothalamuscellen.

Bovendien worden deze receptoren onthuld in perifere weefsels zoals het maagdarmkanaal, vetweefsel, alvleesklier, eierstok, huid, longen, hart en lymfocyten (16). Melatonine heeft twee receptoren van algemene klasse, waaronder G-familie receptoren [(melatonine receptor 1 (MT1) en melatonine receptor 2 (MT2)] en chinonreductase [melatonine receptor 3 (MT3)] enzymfamilie. De MT1 en MT2 kunnen celdeling initiëren. signaalroutes na binding aan hun ligand, die elk tot een specifieke respons leiden (15, 16) Neerwaarts gereguleerde immuniteit via MT2 en verhoogde immuniteit via MT1 zijn gemeld in de hippocampus van AD-patiënten (17). MT1 en MT2 zijn unieke receptoren met onderscheidende farmacologische kenmerken en chromosomale lokalisatie MT1- en MT2-receptoren zijn respectievelijk 350 en 362 aminozuren lang, met molecuulgewichten van 39-40 kDa (18).

Deze receptoren signaleren door koppeling met heterotrimeer Gi-eiwit dat , , en subeenheden bevat. Activering van deze receptoren bevordert de dissociatie van G-eiwitten in , , en dimeren die interageren met stroomafwaartse celsignaalmoleculen (19). Stroomafwaartse moleculen in MT1- en MT2-receptoren die signaleren door G-eiwitkoppeling omvatten adenylylcyclase, fosfolipase C, fosfolipase A2, kaliumkanalen, guanylylcyclase en calciumkanalen (20). Weefsels verrijkt met MT1- en MT2-receptoren omvatten het netvlies, de hersenen, de suprachiasmatische kern, pars tuberalis, eierstokken, nieren, pancreas, adipocyten en immuuncellen (21). Andere eigenschappen die melatonine beschouwen als een beschermende factor tegen veel ziekten zoals kanker of neurodegeneratieve ziekten, zijn de anti-apoptotische eigenschappen.

Hoewel anti-apoptotische signaalroutes van melatonine nog niet volledig zijn geïdentificeerd, is aangetoond dat melatonine kan worden geactiveerd door sommige beschermende routes, zoals verhoogde Bcl-xL, Bcl-2, superoxidase-dismutase en glutathionperoxidase, of wegvangen van vrije radicalen (22). Remming van sommige factoren die betrokken zijn bij apoptose, zoals caspase, verminderde MAPK- en ERK-activiteit, verhinderde de toename van het Rip-proces in cellen om bescherming tegen apoptose te bieden (23). Veel studies hebben effecten van melatonine aangetoond op AD, cerebrovasculaire aandoeningen, amyotrofische laterale sclerose (ALS) en PD. Studies hebben aangetoond dat het optreden van deze ziekten meestal gepaard gaat met een verlies van melatonine of zijn receptoren (24). Andere functies van melatonine omvatten ontstekingsremmende eigenschappen.

Melatonine kan veel ontstekingsfactoren beïnvloeden, zoals NO en NOS (25). Dit hormoon reguleert de synthese van cytokinen, zoals IL-6, IL-8 en andere ontstekingsparameters. Melatonine vertraagt ​​bepaalde ziekteprogressie (26). El-Shenawy et al. (25) observeerde het anti-apoptotische effect van melatonine op neurodegeneratieve ziekten. Melatonine kan worden gebruikt om de symptomen van Huntington te verminderen (27). Bovendien is in vitro melatonine ontrafeld om ALS-, Parkinson-, beroerte- en AD-routes tegen te gaan, waarbij melatonine mitochondriaal-afhankelijke apoptotische routes zowel in vitro als in vivo voorkomt en de celoverleving verstoort (28).

Invloed van omgevingsfactoren

Van tal van milieuverontreinigende stoffen is aangetoond dat ze neurodegeneratie mediëren door veranderingen in Tau-fosforylering, aggregatie van eiwitten zoals -synucleïne (-syn), mitochondriale disfunctie en veranderingen in metaalhomeostase (29). Studies hebben aangetoond dat A 42 en cyclo-oxygenase 2 (neuro-inflammatie-indicator) niveaus hoger zijn in de hippocampus en frontale cortex van personen die zijn blootgesteld aan hoge luchtverontreiniging (30). Luchtverontreinigende stoffen activeren microglia en het genereren van pro-inflammatoire cytokines die leidden tot ventriculomegalie (door toxiciteit voor oligodendrocyten) en hypomyelinisatie (30). Eerdere in vivo studies met de Tg2576-muizen toonden aan dat de acute subcutane toediening van organofosfaatpesticide chloorpyrifos (50 mg/kg) geheugenverlies en A-niveaus in de hippocampus en cortex verhoogde en motorische activiteit verminderde na 6 maanden (31).

Hoewel nanodeeltjes veelbelovende therapeutische hulpmiddelen zijn voor neurodegeneratieve ziekten, was enig bewijs dat ze in verband bracht met verandering van de moleculaire mechanismen betrokken bij de pathogenese van de neurodegeneratieve ziekte (32). Ze et al (33) toonden aan dat de nasale toediening van 2,5–10 mg/kg TiO2-nanodeeltjes gedurende 90 dagen oxidatieve stress, celdood in de hippocampus en een afname van cognitie en geheugengerelateerde genen veroorzaakte. Ook werd een vermindering van elektrofysiologische eindpunten en ruimtelijke cognitie gevonden in een ander onderzoek bij ratten die werden blootgesteld aan 0,5 mg/kg CuO-NP's (14 dagen, ip) die overeenkwamen met een hoog niveau van ROS-vorming en lipideperoxidatie en een verlaagd niveau van antioxidanten-enzymen ( 34). Talrijke experimentele en epidemiologische studies benadrukten het potentiële risico van blootstelling aan milieuverontreinigende stoffen, waaronder nanodeeltjes, pesticiden, metalen en de ontwikkeling van neurodegeneratieve ziekten (35). Vanwege vergelijkbare toxiciteitsmechanismen op basis van de verlaagde niveaus van antioxidante enzymen en oxidatieve stress die door deze verontreinigende stoffen wordt gegenereerd, hebben natuurlijke antioxidanten, waaronder melatonine, curcumine, resveratrol, enz., en hun nanoformuleringen meer aandacht gekregen (35-37).

Melatonine induceert verbetering van neurodegeneratieve ziekten

Talrijke studies hebben het effect van melatonine op AD aangetoond. Verbeterd geheugen bij muizen met de ziekte van Alzheimer en in vitro reductie van beta-amyloïde apoptose door melatonine werd bestudeerd (27). In een andere studie was melatonine in staat hyperfosforylering van Tau-eiwit te voorkomen door cAMP te remmen, PKA-activiteit te verminderen en CREB-fosforylering in vitro te verminderen (38). Melatonine heeft sterke ontstekingsremmende eigenschappen, die pro-inflammatoire cytokines en factoren zoals IL-8, IL-6 en TNF-expressie onderdrukken (39). Omdat melatonine een van de beste antioxidanten is, omdat het vrije radicalen direct wegvangt, wordt het gebruikt in opmerkelijk veel experimentele modellen waarin wordt aangenomen dat de pathogeniteit op de een of andere manier wordt gemedieerd door vrije radicalen (7, 40).

Ook vermindert melatonine NO (een belangrijke factor die betrokken is bij ontstekingen. Bovendien was volgens Tan et al. (41) het AFMK-metabolisme, dat melatonine-achtige eigenschappen heeft, hoger bij meningitispatiënten dan bij normale individuen. Korkmaz et al. (42 ) rapporteerden ook dat melatonine ontstekingsenzymactivering remde (Figuur 2). Melatonine verlaagt nitraat door iNOS in PSLPS / IFN U te verminderen door NFkB-activiteit te remmen. Melatonine kan ook een beschermend effect vertonen bij traumatische CZS-defecten (43). Volgens Hong et al (44) in het chronische SCI-model (Spinal Cord Injury) verminderde melatonine secundair letsel en versnelde het herstel door lipideperoxidatie geïnduceerd door neutrofielen te remmen.

Effect van melatonine op Akt / Protein Kinase (PKB) B-route

Deze route is een belangrijke mediator voor celoverleving en een apoptotische stimulusfactor. De PI3K /Akt-route speelt de hoofdrol bij de overleving van zenuwcellen (45). Wanneer PI3K wordt geactiveerd, produceren membraanfosfolipiden fosfatidylinositol, dat op zijn beurt Akt-fosforylering induceert, waarna factoren zoals Bcl-2 worden geactiveerd en apoptose remmen (46). Deze eiwitten zijn anti-apoptotisch. Het elimineren van 2-Bcl-endogene zenuwsignalen stelt de apoptose van neuronen direct gerust bij neurodegeneratieve ziekten. JNK-route voorkomt apoptose bij neurodegeneratieve ziekte (47). Melatonine onderdrukt apoptose door cellulaire signalering te beïnvloeden en reguleert het apoptoseproces. Tijdens neurodegeneratieve ziekteprogressie worden signaalcascades gemedieerd door neuronale beschermingsfactoren, waaronder de fosfo-inositol 3-kinase-activatorroute en N-kinase 3-eiwitkinase (48).

Effect van melatonine op afnemende A-toxiciteit

Een molecuul (39-43 aminozuren), een afgeleide vorm van amyloid precursor protein (APP), heeft een fundamentele functie bij AD. APP is een lid van de amyloïde precursoreiwitfamilie APLP1 en APLP2. Al deze eiwitten gaan in één keer door het membraan en hebben een groot buitenmembraangebied. Alle leden van deze familie kunnen amyloïdefragmenten en mRNA-neerwaartse regulatieniveaus produceren door APP, wat leidt tot isovormproductie, de meest voorkomende vorm in het zenuwstelsel (49, 50). De varianten van 695 aminozuren van APP bevinden zich voornamelijk in het CZS, maar varianten van 751 en 770 aminozuren komen elders tot expressie. Soortgelijke onderzoeken hebben potentiële eigenschappen van A onthuld, die kunnen worden geactiveerd door kinetische enzymen bij de regulatie van oxidatieve stress (51).

De antifibrillogene effecten van melatonine zijn ontrafeld door verschillende microscopische en spectroscopische technieken (52). Verder wordt aangenomen dat de reactie tussen melatonine en A geassocieerd is met structuur en melatonine-eigenschappen (53). Studies met spectrometrische technieken hebben aangetoond dat melatonine interageert met ongeveer 40 aminozuurresiduen van A, vooral aspartaat, en histidine, die gunstig zijn voor het vormen van een vel. Het verbreken van deze bindingen resulteert in het oplossen van het A-molecuul. Melatonine-interactie met succinaat-imidazoolcarboxylaatbruggen leidde tot omzetting van de bladstructuur in willekeurige spoelen. Zo voorkomt melatonine niet alleen de vorming van een vel en vermindert het de neurotoxiciteit, maar vermindert het ook de uitscheiding van A-peptiden door verhoogde proteolytische afbraak (54).

De overexpressie van een molecuul leidde tot cellulaire schade, waaronder lipideperoxidatie, verhoogde intracellulaire vrije calciumconcentratie, mitochondriale DNA-oxidatieve schade en vrijgegeven apoptose-indicatoren. Studies hebben aangetoond dat melatonine de vloeibaarheid van het interne membraan van de mitochondriën reguleert en zich bindt aan het mitochondriale membraan. Onderdrukking van A-aggregatie wordt beschouwd als de belangrijkste factor bij de behandeling van AD. Onlangs hebben verschillende soorten onderzoek aangetoond dat melatonine kan reageren met A 40- en A 42-moleculen om hun geleidelijke overgang naar -sheet- of amyloïdevezels te voorkomen (tabel 1) (54, 55).

Melatonine onderdrukt de synthese van Tau-eiwitten

Tau is het leidende eiwit dat in het axon wordt aangetroffen en dat neurale paden, microtubuli en neurale transmissie stabiliseert. Dit gen bevindt zich op de lange arm van chromosoom 17 en bevat 16 exons (56). Tau is niet alleen aanwezig in axonen van neuronen, maar ook in oligodendrocyten. Tau hypergefosforyleerde vorm is niet oplosbaar, waarbij de neiging tot microtubuli wordt verminderd en spontaan complexe onderling verbonden structuren vormt (57). Tau-eiwitten stapelen zich op buiten AD en andere CZS-ziekten (39). Dit soort aandoeningen staat bekend als tauopathie. Het aantal neurofibrillaire strings is een van de AD-prognosemarkers (58). De belangrijkste componenten van deze spoelen zijn hypergefosforyleerde en geaccumuleerde Tau-eiwitvormen.

Net als A-oligomeren hebben abnormale intermediaire aggregaten van Tau-eiwit ook schadelijke effecten op cellen en veroorzaken ze cognitieve stoornissen. Onoplosbare complexe strengen hebben mogelijk geen nadelig effect, maar verminderde synaptische transmissie en neuronaantallen zijn te wijten aan de schadelijke effecten van neurofibrillaire spoelen. De ziekte van Parkinson heeft meer dan 30 mutaties in het tau-gen op chromosoom 17 geïdentificeerd (59). Daarentegen is er geen mutatie in Tau-eiwit bij AD en is de vorming van neurofibrillaire spoelen niet het resultaat van Tau-eiwitmutatie. Een toename van de hoeveelheid Tau-fosforylering in hersenvocht houdt echter direct verband met een afname van cognitieve testscores.

Verhoogde niveaus van Tau gefosforyleerd in cerebrospinale vloeistof kunnen worden toegediend als een goede biomarker bij het voorspellen en diagnosticeren van AD in vroege stadia bij patiënten met cognitieve stoornissen. Remming van de melatoninesynthese veroorzaakte stoornissen in het ruimtelijk geheugen bij muizen en verhoogde Tau-fosforylering via onderdrukking van PP{0}A-activiteit (60). Suppletie met melatonine met 5-hydroxyindoleO-methyltransferase zorgde voor een significante toename van geheugenretentie, arresteerde Tau en verminderde hyperfosforylering, oxidatieve stress en PP{4}}A-activiteiten (60).

Beschermend effect van melatonine op neuro-inflammatie

Bij sommige soorten stimuleren pinealectomie en andere experimentele processen die de secretie van melatonine remmen het stadium van immunosuppressie, dat verder wordt teruggedraaid door melatonine toe te dienen (61). In verschillende in vivo experimentele modellen en in vitro studies induceert melatonine inflammatoire cytokines en de synthese van stikstofmonoxide. Melatonine induceert T-lymfocyten, monocyten, natuurlijke killercellen, granulocyten, celafhankelijke cytotoxiciteiten en antilichaamafhankelijke respons (62). Bovendien vermindert remming van de DNA-binding door NF-KB door melatonine de pro-inflammatoire respons aanzienlijk en leidt tot een vermindering van 50 procent van A-geïnduceerde pro-inflammatoire cytokines. T-lymfocyten en NK-cellen zijn echter van groot belang bij neurale ontstekingen. Melatonine heeft een ontstekingsremmend effect doordat het zich richt op IL-6, IL-2, IL-1b, IL-12, IL-1, TNF- en IFN - cytokinen (63).

Melatonine in monocyten verhoogt de ROS-vorming en cellulaire toxiciteit, wat wijst op de dubbele effecten van melatonine op ontstekingen (64). Hoewel het effect ervan op de synthese van monocyten en microgliacellen niet is gemeld. Melatonine heeft significante effecten op de verandering van het aantal lymfocyten en andere leukocyten in weefsels van het perifere immuunsysteem. Deze veranderingen in het immuunsysteem tijdens de adolescentie kunnen echter een nadelig effect op de gezondheid hebben en indirect het centrale zenuwstelsel aantasten. Verder stuurt melatonine de remming van prostaglandine E2 (PGE2) op IL-2-synthese. Het verhoogt de ontstekingsremmende factoren L-10 en IL-2 (65).

Deze twee ontstekingsremmende effecten van melatonine in macrofagen worden gemedieerd door de kB-NF-route, waarbij cyclo-oxidase 2 (COX 2) -expressie betrokken is via iOS-activering. Rapporten hebben onthuld dat melatonine apicale apoptose en DNA-fragmentatie remt door caspase-1-activiteit en IL-1-secretie in hersencellen te remmen. Het voorkomt ook ontstekingen via Akt / K-PI3-, JNK- en Akt-fosforyleringsroutes. Melatonine reguleert apoptotische signalen door de fosforylering / MEK1, 1-Raf en ERK1 omlaag te reguleren, waardoor cellulaire schade wordt voorkomen (66).

Melatonine als vrije radicalenvanger

ATP wordt geproduceerd in de mitochondriale elektronenoverdrachtsketen tijdens cellulaire ademhaling. Onder normale omstandigheden wordt 5,5 procent van de zuurstof omgezet in ongeveer één soort zuurstof (67). De maximale hoeveelheid ROS-radicalen is een superoxide-anion (O2) dat is samengesteld uit een elektron-oorsprong van zuurstof (O2) molecuul. Andere goedkope ROS-verbindingen die anionnitrietperoxide bevatten, zijn hydroxylradicalen, carbonaatradicalen en stikstofdioxide (NO2) die worden gesynthetiseerd door defecte cellulaire componenten en schadelijke effecten hebben op de eiwitsynthese (67). Voortaan speelt het opruimen van vrije radicalen een sleutelrol bij veel neurologische aandoeningen, immuunstoornissen en ontstekings- en mitochondriale ziekten.

Onvolledige mitochondriale functie is een van de meest effectieve oorzaken van soorten vrije radicalen bij ziekten zoals neurodegeneratieve ziekten, ischemie en het verouderingsproces. Daarom veroorzaken verhoogde vrije radicalen, ademhalingsactiviteit, mitochondriale productieactiviteit en defecten in de elektronentransportketen mitochondriale disfunctie en celdood. Melatonine induceert glutathionsynthese, een andere antioxidant die de elektronenemissie van de mitochondriale elektronenketen vermindert (68).

Melatonine wordt selectief geabsorbeerd door mitochondriën en werkt als een krachtig antioxidatief middel en reguleert de bio-energetische functies van mitochondriën (69). Het verhoogt de permeabiliteit van het mitochondriale membraan en stimuleert ongelijksoortige antioxidante enzymen. Daarom kan melatonine oxidatieve schade weerstaan ​​door microsomale membranen te repareren. Melatonine vermindert de productie van vrije radicalen. Het voorkomt op de lange termijn elektronenemissie en verbetert zo de mitochondriale functie door elektronenlading te remmen. Het hoogste niveau van melatonine wordt gevonden in mitochondriën (70).

De rol van melatonine bij de behandeling van PD

PD is een neurologische aandoening waarbij dopaminerge cellen de substantia nigra en het striatum beschadigen. Verschillende onderzoeksrapporten benadrukten mutatie, oxidatieve stress en door vrije radicalen geïnduceerde toename van mitochondriale en dopamine-metaboliserende enzymen (74). Daarom is toediening van antioxidanten aanbevolen als een veelbelovende therapie voor PD (75). Singhal et al. (76) gebruikte neurotoxine (MPTP) in het PD-model van ratten en vond een door melatonine geïnduceerde vermindering van MPTP-gemedieerde lipideperoxidatie en hypertriglyceridemie. In het afgelopen decennium presenteren honderden rapporten wetenschappelijke gegevens over de therapeutische rol van melatonine bij verschillende OS-gerelateerde aandoeningen, waarbij de beschermende werking wordt toegeschreven aan de directe en indirecte antioxiderende eigenschappen van indool. Melatonine wordt gebruikt in verschillende experimentele modellen waarin wordt aangenomen dat de pathogeniteit op de een of andere manier wordt gemedieerd door vrije radicalen.

Het primaire bewijs van een speciale relevantie tussen melatonine en PD kwam van bevindingen van verminderde activiteit van de pijnappelklier en opeenvolgende verlagingen van circulerende melatonineconcentraties bij mensen met de ziekte van Parkinson (40). Melatonine verhoogt ook de niveaus van antioxidant-enzymen, naast het voorkomen van apoptose in de hippocampus. Dit preventieve mechanisme van melatonine omvat de remming van de extracellulaire calciumuitwisseling door het mitochondriale membraan, het stimuleren van de mtPTP-route, het vermijden van ROS-vorming en het verminderen van de secretie van cytochroom C. Een ander onderzoek in het muizendiermodel gaf aan dat melatonine caspase-3-activiteit remde. MPTP oefent zijn neurodegeneratieve effecten uit door de NO-synthese te verhogen, wat leidde tot een verslechtering van de dopaminerge vezels in het striatum-zenuwuiteinde.

Melatonine werkt via de JNK-route om dopaminerge apoptose in substantia nigra en striatum te voorkomen en dus verlaagt het de iNOS- en NO-niveaus in zenuwcellen en beïnvloedt dit proces (77). Melatonine stimuleert ook Mn-SOD, antioxidanten en GPx-antioxidanten in dopaminerge cellen (78, 79). Verder verhoogt melatonine de activiteit van mitochondriale complexen 1 en 3 en heeft gunstige effecten. Het behoudt de mitochondriale homeostase, vermindert de synthese van vrije radicalen en verbetert de ATP-synthese. Daarom kan melatonine apoptotische cascade en apoptose van dedopaminerge neuronen voorkomen (80). In tegenstelling tot het bovenstaande hebben enkele onderzoeken aangetoond dat abnormale aggregatie van het cytoskelet de pathogenese van neurodegeneratieve ziekten beïnvloedt. Levi's lichamen, die cytopathologische markers van PD zijn, zijn abnormale structuren van tubuline, ubiquitine en microtubuli-eiwitten 1 en 2.

Melatonine is zeer effectief bij de vorming en regeneratie van de vorming van het cytoskelet en daarom is het mogelijk een van de potentiële therapeutische moleculen te zijn bij neurodegeneratieve ziekten. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat melatonine een krachtige genezende betekenis heeft als een neuroprotectief middel bij PD, ALS en hersentrauma. Bovendien hebben klinische onderzoeken naar melatonine de neuroprotectieve effecten ervan aangetoond (81). Recente onderzoeken hebben het verbeterde therapeutische potentieel van melatonine aangetoond met behulp van nanodragers van biologische oorsprong voor medicijnafgifte (82). Deze nanoformuleringen zouden een hoge effectiviteit kunnen bieden bij het passeren van de bloed-hersenbarrière en het verlengen van de afgifte van melatonine (82, 83). De onderscheidende kenmerken stellen melatonine in staat om neurodegeneratie te beschermen door zich te richten op mitochondriaal-gerelateerde routes (84). Natuurlijk moet worden opgemerkt dat aandacht voor andere factoren, zoals genetische problemen, gentherapie en genetische diversiteit in dit opzicht erg belangrijk is (85-87).

Conclusie

Melatonine is een endogeen, niet-toxisch en antioxidatief middel. Het wordt beschouwd als een heilzaam middel bij verschillende neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder AD en PD, als co-behandeling met conventionele therapeutische methoden. Verschillende onderzoeken naar melatonine suggereren dat het kan worden gebruikt als supplement bij neurodegeneratieve aandoeningen vanwege de vele effecten, met name anti-apoptotische en ontstekingsremmende eigenschappen. De experimentele gegevens suggereerden gezamenlijk dat het gebruik van melatonine hun ziektelast zou verminderen. Omdat neurale ziekten over het algemeen worden veroorzaakt door oxidatieve schade, is melatonine onderzocht in verschillende experimentele modellen. Op melatonine gebaseerde therapie lijkt een ideale benadering te zijn voor het verminderen van cognitieve stoornissen bij ouderen met AD en PD.

Waarom het eten van Cistanche AD&PD kan behandelen

Cistanche bevat bioactieve stoffen waarvan is vastgesteld dat ze neuroprotectieve effecten hebben. Het bevat met name echinacoside en acteoside waarvan is aangetoond dat ze de cognitieve functie verbeteren en beschermen tegen neurodegeneratie in dierstudies. Van deze verbindingen is ook gevonden dat ze ontstekingsremmende en antioxiderende eigenschappen hebben die kunnen helpen om schade aan hersencellen te verminderen en de gezondheid van de hersenen te verbeteren. Bovendien is gebleken dat Cistanche de niveaus van neurotransmitters zoals dopamine en acetylcholine verhoogt, die belangrijk zijn voor het behoud van de hersenfunctie en die uitgeput raken bij AD en PD.

Refrens

1 Bush AI. De metallobiologie van de ziekte van Alzheimer. Trends Neurosci 2003; 26(4): 207-214.

2. Kepp KP. Ziekte van Alzheimer door functieverlies: een nieuwe synthese van de beschikbare gegevens. Prog Neurobiol 2016; 143: 36-60.

3. Poirier J. Apolipoproteïne E, cholesteroltransport en -synthese bij de sporadische ziekte van Alzheimer. Neurobiol veroudering 2005; 26(3): 355- 361.

4. Akiyama H, Barger S, Barnum S, Bradt B, Bauer J, Cole GM et al. Ontsteking en de ziekte van Alzheimer. Neurobiol veroudering 2000; 21(3): 383-421.

5. Holscher C. Ontwikkeling van bèta-amyloïde-geïnduceerde neurodegeneratie bij de ziekte van Alzheimer en nieuwe neuroprotectieve strategieën. Rev Neurosci 2005; 16(3): 181.

6. Andersen JV, Christensen SK, Westi EW, Diaz-delCastillo M, Tanila H, Schousboe A, et al. Een gebrekkig metabolisme van astrocyten schaadt de synthese van glutamine en de homeostase van neurotransmitters in een muismodel van de ziekte van Alzheimer. Neurobiol Dis 2021; 148: 105198.

7. Mayo JC, Sainz RM, Tan DX, Antolín I, Rodríguez C, Reiter RJ. Melatonine en de ziekte van Parkinson. Endocr 2005; 27(2): 169- 178.

8. Pohanka M. De ziekte van Alzheimer en gerelateerde neurodegeneratieve aandoeningen: implicatie en tegenwerking van melatonine. JAppl Biomed 2011; 9(4): 185-196.

9. Skene DJ, Swaab DF. Melatonine-ritmiek: effect van leeftijd en de ziekte van Alzheimer. Exp Gerontol 2003; 38(1-2): 199-206.

10. Rudnitskaya EA, Maksimova KY, Muraleva NA, Logvinov SV, Yanshole LV, Kolosova NG et al. Gunstige effecten van melatonine in een rattenmodel van de sporadische ziekte van Alzheimer. Biogerontologie 2015; 16(3): 303-316.

11. Jean-Louis G, Zizi F, Von Gizycki H, Taub H. Effecten van melatonine bij twee personen met de ziekte van Alzheimer. Percept Mot Vaardigheden 1998; 87(1): 331-339.

12. Matsubara E, Bryant-Thomas T, Pacheco Quinto J, Henry TL, Poeggeller B, Herbert D et al. Melatonine verhoogt de overleving en remt oxidatieve en amyloïde pathologie in een transgeen model van de ziekte van Alzheimer. JNeurochem 2003; 85(5): 1101-1108.

13. Mihardja M, Roy J, Wong KY, Aquili L, Heng BC, Chan YS, et al. Therapeutisch potentieel van neurogenese en melatonineregulatie bij de ziekte van Alzheimer. Ann NY Acad Sci 2020; 1478(1): 43-62.

14. Brunner P, Sözer-Topcular N, Jockers R, Ravid R, Angeloni D, Fraschini F et al. Pijnappelklier en corticale melatoninereceptoren MT1 en MT2 zijn verlaagd bij de ziekte van Alzheimer. Europees J Histochem 2006; 50(4): 311-316.

15. Pandi-Perumal SR, Trakht I, Srinivasan V, Spence DW, Maestroni GJ, Zisapel N et al. Fysiologische effecten van melatonine: rol van melatoninereceptoren en signaaltransductieroutes. Prog Neurobiol 2008; 85(3): 335-353.

16. Ng KY, Leong MK, Liang H, Paxinos G. Melatoninereceptoren: distributie in de hersenen van zoogdieren en hun respectieve vermeende functies. Hersenstructuurfunctie 2017; 222(7): 2921-2939.

17. Ekmekcioglu C. Melatoninereceptoren bij mensen: biologische rol en klinische relevantie. Biomed Pharmacother 2006; 60(3): 97-108.

18. Krause DN, Dubocovich ML. Melatonine receptoren. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1991; 31(1): 549-568. 19. Dubocovich ML, Markowska M. Functionele MT 1- en MT 2-melatoninereceptoren bij zoogdieren. Endocr 2005; 27(2): 101-110.

20. Jockers R, Maurice P, Boutin J, Delagrange P. Melatoninereceptoren, heterodimerisatie, signaaltransductie en bindingsplaatsen: wat is er nieuw? Br J Pharmacol 2008; 154(6): 1182-1195.

21. Masana MI, Doolen S, Ersahin C, Al-Ghoul WM, Duckles SP, Dubocovich ML et al. MT2-melatoninereceptoren zijn aanwezig en functioneel in caudale slagaders van ratten. J Pharmacol Vervaldatum 2002; 302(3): 1295-1302.

22. He H, Dong W, Huang F. Anti-amyloïdogene en anti-apoptotische rol van melatonine bij de ziekte van Alzheimer. Curr Neuropharmacol 2010; 8(3): 211-217.

23. Wongprayoon P, Govitrapong P. Melatonine als mitochondriale beschermer bij neurodegeneratieve ziekten. Cell Mol Leven Sci 2017; 74(21): 3999-4014.

24. Andrabi SA, Sayeed I, Siemen D, Wolf G, Horn TF. Directe remming van de overgangsporie van de mitochondriale permeabiliteit: een mogelijk mechanisme dat verantwoordelijk is voor anti-apoptotische effecten van melatonine. De FASEB J 2004; 18(7): 869-871.

25. El-Shenawy SM, Abdel-Salam OM, Baiuomy AR, El-Batran S, Arbid MS. Studies naar de ontstekingsremmende en anti-nociceptieve effecten van melatonine bij de rat. Pharmacol-onderzoek 2002; 46(3): 235-243.

26. Samiei M, Ahmadian E, Eftekhari A, Eghbal MA, Rezaie F, Vinken M. Celverbindingen en mondgezondheid. EXCLI J 2019; 18: 317.

27. Mauriz JL, Collado PS, Veneroso C, Reiter RJ, González-Gallego J. Een overzicht van de moleculaire aspecten van de ontstekingsremmende werking van melatonine: recente inzichten en nieuwe perspectieven. J Pijnappelklier Onderzoek 2013; 54(1): 1-14.

28. Cardinali DP, Pagano ES, Bernasconi PAS, Reynoso R, Scacchi P. Melatonine en mitochondriale disfunctie in het centrale zenuwstelsel. Hormgedrag 2013; 63(2): 322-330.

29. Ventriglio A, Bellomo A, di Gioia I, Di Sabatino D, Favale D, De Berardis D et al. Milieuvervuiling en geestelijke gezondheid: een verhalend overzicht van de literatuur. CZS-spectrum 2021; 26(1): 51-61.

30. Allen JL, Oberdorster G, Morris-Schaffer K, Wong C, Klocke C, Sobolewski M et al. Ontwikkelingsneurotoxiciteit van ingeademde omgevingsluchtvervuiling door ultrafijne deeltjes: parallellen met neuropathologische en gedragskenmerken van autisme en andere neurologische ontwikkelingsstoornissen. Neurotoxicol 2017; 59: 140-154.

31. G Salazar J, Ribes D, Cabre M, L Domingo J, Sanchez-Santed F, Teresa Colomina MJ. Amyloïde peptideniveaus nemen toe in de hersenen van A PP Zweedse muizen na blootstelling aan chloorpyrifos. Curr Alzheimer Onderzoek 2011; 8(7): 732-740.

32. Hussain Z, Thu HE, Elsayed I, Abourehab MA, Khan S, So hail M et al. Materialen op nanoschaal kunnen ernstige neurotoxiciteit veroorzaken bij chronische blootstelling aan hersenweefsel: een kritische beoordeling en recente updates over predisponerende factoren, onderliggende mechanismen en vooruitzichten. J Control-release 2020; 328: 873-894

33. Ze Y, Hu R, Wang X, Sang X, Ze X, Li B et al. Neurotoxiciteit en door genen tot expressie gebracht profiel bij muizen met hersenletsel veroorzaakt door blootstelling aan titaniumdioxide-nanodeeltjes. J Biomed Mater Res A 2014; 102(2): 470-478.

34. An L, Liu S, Yang Z, Zhang T. Cognitieve stoornissen bij ratten veroorzaakt door nano-CuO en de mogelijke mechanismen ervan. Toxicol Lett 2012; 213(2): 220-227.

35. Eftekhari A, Dizaj SM, Chodari L, Sunar S, Hasanzadeh A, Ahmadian E et al. De veelbelovende toekomst van therapie met nano-antioxidanten tegen door milieuverontreinigende stoffen veroorzaakte toxiciteiten. Biomed Pharmacother 2018; 103: 1018-1027. 36. Eftekhari A, Ahmadian E, Azarmi Y, Parvizpur A, Fard JK, Eghbal MA. De effecten van cimetidine, N-acetylcysteïne en taurine op de metabole activering van thioridazine en de inductie van oxidatieve stress in geïsoleerde rattenhepatocyten. Pharma Chem J 2018; 51(11): 965- 969.

37. Fard J, Hamzeiy H, Sattari M, Eftekhari A, Ahmadian E, Eghbal MA. Triazol-rizatriptan induceert levertoxiciteit door lysosomale/mitochondriale disfunctie. Geneesmiddelenonderzoek 2016; 66(09): 470-478.

38. Wu YH, Ursinus J, Zhou JN, Scheer FA, Ai-Min B, Jockers R, et al. Veranderingen van melatoninereceptoren MT1 en MT2 in de hypothalamus suprachiasmatische kern tijdens de depressie. J Affectstoornis 2013; 148(2-3): 357-367.

39. Wang JZ, Wang ZF. De rol van melatonine bij Alzheimer-achtige neurodegeneratie. Acta Pharmacol Sinds 2006; 27(1): 41-49. 40. Tan DX. Melatonine: een krachtige, endogene hydroxylradicaalvanger. Endocr J 1993; 1: 57-60.

41. Tan D, Reiter RJ, Manchester LC, Yan M, El-Sawi M, Sainz RM et al. Chemische en fysische eigenschappen en mogelijke mechanismen: melatonine als breedspectrumantioxidant en vrije radicalenvanger. Curr Top Med Chem 2002; 2(2): 181-197.

42. Korkmaz A, Reiter RJ, Topal T, Manchester LC, Oter S, Tan DX. Melatonine: een gevestigde antioxidant die het waard is om in klinische onderzoeken te worden gebruikt. Molmed 2009; 15(1): 43-50.

43. Mayo JC, Sainz RM, Tan DX, Hardeland R, Leon J, Rodriguez C et al. Ontstekingsremmende werking van melatonine en zijn metabolieten, N1-acetyl-N2-formyl-5-methoxykynuramine (AFMK) en N1-acetyl-5-methoxykynuramine (AMK ), in macrofagen. J Neuroimmunol 2005; 165(1-2): 139-149.

44. Hong Y, Palaksha K, Park K, Park S, Kim HD, Reiter RJ et al. Melatonine plus op oefeningen gebaseerde neurorevalidatietherapie voor dwarslaesie. J Pijnappelklier Onderzoek 2010; 49(3): 201-209. 45. Ha E, Yim SV, Chung JH, Yoon KS, Kang I, Cho YH, et al. Melatonine stimuleert het glucosetransport via de insulinereceptorsubstraat-1/fosfatidylinositol-3-kinaseroute in C2C12-skeletspiercellen van muizen. J Pijnappelklier Onderzoek 2006; 41(1): 67-72.

46. ​​Anhê GF, Caperuto LC, Pereira-Da-Silva M, Souza LC, Hirata AE, Velloso LA et al. In vivo activering van insulinereceptortyrosinekinase door melatonine in de hypothalamus van de rat. JNeurochem 2004; 90(3): 559-566.

47. Borsello T, Forloni G. JNK-signalering: een mogelijk doelwit om neurodegeneratie te voorkomen. Curr Pharmaceutic december 2007; 13(18): 1875-1886. 48. Goodenough S, Schleusner D, Pietrzik C, Skutella T, Behl C. Glycogeensynthasekinase 3 koppelt neuroprotectie door 17 -oestradiol aan belangrijke processen van Alzheimer. Neuroscience 2005; 132(3): 581-589.

49. Lima ACP, Louzada PR, De Mello FG, Ferreira ST. Neuroprotectie tegen A- en glutamaattoxiciteit door melatonine: zijn GABA-receptoren betrokken? Neurotox-onderzoek 2003; 5(5): 323-327.

50. Pappolla M, Bozner P, Soto C, Shao H, Robakis NK, Zagorski M et al. Remming van Alzheimer-fibrillogenese door melatonine. J Biol Chem 1998; 273(13): 7185-7188.

51. Lin L, Huang QX, Yang SS, Chu J, Wang JZ, Tian Q. Melatonine bij de ziekte van Alzheimer. Int J Mol Sci 2013; 14(7): 14575-14593.

52. Wang SSS, Chen PH, Hung YT Effecten van p-benzoquinon en melatonine op amyloïde fibrillogenese van kippeneiwitlysozym. J Mol Catal B Enzym 2006;43(1-4), 49-57.

53. Ozansoy M, Ozansoy MB, Yulug B, Cankaya S, Kilic E, Goktekin S et al. Melatonine beïnvloedt de afgifte van exosomen en tau-inhoud in vitro amyloïde-bèta-toxiciteitsmodel. J Clin Neurosci 2020; 73: 237-244.

54. Pappolla M, Matsubara E, Vidal R, Pacheco-Quinto J, Poeggeller B, Zagorski M et al. Behandeling met melatonine verbetert een lymfatische klaring in een transgeen muismodel van amyloïdose. Curr Alzheimer Onderzoek 2018; 15(7): 637-642.

55. Yao K, Zhao Yf, Zu Hb. Stimulering van de melatoninereceptor door agomelatine voorkomt A-geïnduceerde tau-fosforylering en oxidatieve schade in PC12-cellen. Drug Des Dev Ther 2019; 13: 387.

56. Deng Yq, Xu Gg, Duan P, Zhang Q, Wang Jz. Effecten van melatonine op door wortmannine geïnduceerde tau-hyperfosforylering. Acta Pharmacol sinds 2005; 26(5): 519-526.

57. Carrascal L, Nunez-Abades P, Ayala A, Cano M. De rol van melatonine in het ontstekingsproces en het therapeutisch potentieel ervan. Curr Pharmaceutic dec 2018; 24(14): 1563-1588.

58. Zhu LQ, Wang SH, Liu D, Yin YY, Tian Q, Wang XC et al. Activering van glycogeensynthasekinase-3 remt langetermijnpotentiëring met synapsgerelateerde stoornissen. J Neurosci 2007; 27(45): 12211-12220.

59. Wang XC, Zhang J, Yu X, Han L, Zhou ZT, Zhang Y, et al. Preventie van door isoproterenol geïnduceerde tau-hyperfosforylering door melatonine bij de rat. Acta Physiol sinds 2005; 57(1): 7-12.

60. Zhu L, Wang S, Ling Z, Wang Q, Hu M, Wang J. Remming van de biosynthese van melatonine activeert proteïnekinase a en induceert Alzheimer-achtige tau-hyperfosforylering bij ratten. Chinese Med Science J 2005; 20(2): 83-87.

61. Negi G, Kumar A, Sharma SS. Melatonine moduleert neuroinflammatie en oxidatieve stress bij experimentele diabetische neuropathie: effecten op NF-κB- en Nrf2-cascades. J Pijnappelklier Onderzoek 2011; 50(2): 124-131.

62. Srinivasan V, Brzezinski A, Pandi-Perumal SR, Spence DW, Cardinali DP, Brown GM. Melatonine-agonisten bij primaire slapeloosheid en aan depressie gerelateerde slapeloosheid: zijn ze superieur aan sedativa-hypnotica? Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatrie 2011; 35(4): 913-923.

63. Filippone A, Lanza M, Campolo M, Casili G, Paterniti I, Cuzzocrea S et al. Beschermend effect van natriumpropionaat bij A 1- 42-geïnduceerde neurotoxiciteit en ruggenmergtrauma. Neuropharmacol 2020; 166: 107977.

64. Calvo JR, Gonzalez-Yanes C, Maldonado M. De rol van melatonine in de cellen van de aangeboren immuniteit: een overzicht. J Pijnappelklier Onderzoek 2013; 55(2): 103-120.

65. Osseni RA, Rat P, Bogdan A, Warnet JM, Touitou Y. Bewijs van pro-oxidant en antioxiderende werking van melatonine op menselijke levercellijn HepG2. Leven Sci 2000; 68(4): 387-399. 66. Zhai K, Liskova A, Kubatka P, Büsselberg D. Calciuminvoer via TRPV1: een potentieel doelwit voor de regulering van proliferatie en apoptose in kankerachtige en gezonde cellen. Int J Mol Sci 2020; 21(11): 4177.

67. Galano A, Tan DX, Reiter RJ. Melatonine als natuurlijke bondgenoot tegen oxidatieve stress: een fysisch-chemisch onderzoek. J Pijnappelklier Onderzoek 2011; 51(1): 1-16.

68. Martín M, Macías M, Escames G, León J, Acuña-Castroviejo D. Melatonine maar niet vitamine C en E handhaaft de homeostase van glutathion in door t-butylhydroperoxide geïnduceerde mitochondriale oxidatieve stress. FASEB J 2000; 14(12): 1677-1679.

69. Nguyen XKT, Lee J, Shin EJ, Dang DK, Jeong JH, Nguyen TTL, et al. Liposomale melatonine redt door methamfetamine veroorzaakte mitochondriale belasting, pro-apoptose en dopaminerge degeneratie door het remming PKCδ-gen. J Pijnappelklieronderzoek 2015; 58(1): 86-106.

70. Paradies G, Petrosillo G, Paradies V, Reiter RJ, Ruggiero FM. Melatonine, cardiolipine en mitochondriale bio-energetica bij gezondheid en ziekte. J Pijnappelklier Onderzoek 2010; 48(4): 297-310.

71. Besançon E, Guo S, Lok J, Tymianski M, Lo EH. Voorbij NMDA- en AMPA-glutamaatreceptoren: opkomende mechanismen voor ionische onbalans en celdood bij een beroerte. Trends Pharmacol Sci 2008; 29(5): 268-275.

72. Wang Dd, Jin Mf, Zhao Dj, Ni H. Vermindering van mitofagie-gerelateerde oxidatieve stress en behoud van mitochondriënfunctie met behulp van melatoninetherapie in een HT22 hippocampaal neuronaal celmodel van glutamaat-geïnduceerde excitotoxiciteit. Front Endocrinol 2019; 10: 550.

73. Jürgenson M, Zharkovskaja T, Noortoots A, Morozova M, Beniashvili A, Zapolski M et al. Effecten van de medicijncombinatie memantine en melatonine op verminderd geheugen en neuronale tekorten in de hersenen in een amyloïde-overheersend muismodel van de ziekte van Alzheimer. J Pharm Pharmacol 2019; 71(11): 1695-1705. 74. Srinivasan V, Cardinali DP, Srinivasan US, Kaur C, Brown GM, Spence DW et al. Therapeutisch potentieel van melatonine en zijn analogen bij de ziekte van Parkinson: focus op slaap en neuroprotectie. Ther Adv Neurol Disord 2011; 4(5): 297-317.

75. Videnovic A, Noble C, Reid KJ, Peng J, Turek FW, Marconi A, et al. Circadiaans melatonineritme en overmatige slaperigheid overdag bij de ziekte van Parkinson. JAMA Neurol 2014; 71(4): 463-469.

76. Singhal NK, Srivastava G, Agrawal S, Jain SK, Singh MP. Melatonine als een neuroprotectief middel in de knaagdiermodellen van de ziekte van Parkinson: is het allemaal klaar voor onweerlegbare klinische vertaling? Mol Neurobiol 2012; 45(1): 186-199.

77. Cardinali DP. Melatonine: klinische perspectieven bij neurodegeneratie. Front Endocrinol 2019; 10: 480.

78. Maldonado M, Murillo-Cabezas F, Terron M, Flores L, Tan D, Manchester L et al. Het potentieel van melatonine bij het verminderen van morbiditeit en mortaliteit na craniocerebraal trauma. J Pijnappelklier Onderzoek 2007; 42(1): 1-11.

79. Asefy Z, Hoseinnejhad S, Ceferov Z. Nanodeeltjesbenaderingen bij de diagnose en behandeling van neurodegeneratieve ziekten. Neuroloog Sci 2021: 1-8.

80. Juknat AA, Méndez MdVA, Quaglino A, Fameli CI, Mena M, Kotler ML. Melatonine voorkomt door waterstofperoxide geïnduceerde Bax-expressie in astrocyten van gekweekte ratten. J Pijnappelklier Onderzoek 2005; 38(2): 84-92.

81. Wang X. De anti-apoptotische activiteit van melatonine bij neurodegeneratieve ziekten. CZS Neurowetenschapper 2009; 15(4): 345-357.

82. Srivastava AK, Choudhury SR, Karmakar S. Melatonine / polydopamine-nanostructuren voor collectieve op neuroprotectie gebaseerde behandeling van de ziekte van Parkinson. Biomater Sci 2020; 8(5): 1345-1363.

83. An Z, Yan J, Zhang Y, Pei R. Toepassingen van nanomaterialen voor het wegvangen van reactieve zuurstofsoorten bij de behandeling van ziekten van het centrale zenuwstelsel. J Mater Chem B 2020; 8(38): 8748-8767.

84. Shankar J, Geetha K, Wilson B, Technologie. Potentiële toepassingen van nanogeneeskunde voor de behandeling van de ziekte van Parkinson. J Drug Deliv Sci Technol 2021: 102793.

85. Kazemi E, Zargooshi J, Kaboudi M, Heidari P, Kahrizi D, Mahaki B, Mohammadian Y, Khazaei H, Ahmed K. Een genoombrede associatiestudie om kandidaatgenen voor erectiestoornissen te identificeren. Korte bio-informatie 2021;22(4):bbaa338.

86. Ercisli M., Lechun, G, Azeez S, Hamasalih R, Song S, Aziziaram Z. Relevantie van genetische polymorfismen van het menselijke cytochroom P450 3A4 bij met rivaroxaban behandelde patiënten. Celmol Biomed Rep 2021; 1(1): 33-41.

87. Kotler M, Rodríguez C, Sáinz RM, Antolin I, Menéndez-Peláez A. Melatonine verhoogt de genexpressie voor antioxidante enzymen in de hersenschors van de rat. J Pineal Res 1998;24(2):83-9.

Zahra Asefy1 , Ameer Khusro2*, Shakar Mammadova3 , Sirus Hoseinnejhad1 , Aziz Eftekhari1,4*, Saad Alghamdi5 , Anas S. Dablool6 , Mazen Almehmadi7 , Elham Kazemi8 , Muhammad Umar Khayam Sahibzada9*

1 Afdeling Farmacologie en Toxicologie, Maragheh University of Medical Sciences, Maragheh, Iran

2 Onderzoeksafdeling Plantenbiologie en Biotechnologie, Loyola College, Chennai, Tamil Nadu, India

3 Afdeling Fysische Geografie, Baku State University, Baku, Azerbeidzjan 4 Afdeling Biologie en Chemie, Drohobych Ivan Franko State Pedagogical University, Drohobych, Oekraïne

5 Afdeling Laboratoriumgeneeskunde, Faculteit Toegepaste Medische Wetenschappen, Umm Al-Qura University, PO Box.715, Makkah, 21955, Saoedi-Arabië

6 Afdeling Volksgezondheid, Health Sciences College in Al-Leith, Umm Al-Qura University, Makkah, Saoedi-Arabië

7 Department of Clinical Laboratory Sciences, College of Applied Medical Sciences, Taif University, PO Box 11099, Taif 21944, Saoedi-Arabië

8 Onderzoekscentrum voor vruchtbaarheid en onvruchtbaarheid, Health Technology Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah, Iran

9 Afdeling Farmacie, Sarhad University of Science & Information Technology, Peshawar 25100, Khyber Pakhtunkhwa, Pakistan