Microgliale adenosinereceptoren: van preconditionering tot het moduleren van de M1/M2-balans in geactiveerde cellen Deel 3

Het is bekend dat de ontwikkeling van het zenuwstelsel de geprogrammeerde dood van een aanzienlijk aantal neuronen vereist [137]. Minder bekend is dat neuronale dood een levenslang fysiologisch proces is.

Het zenuwstelsel is een belangrijk onderdeel van het menselijk lichaam. Het is verantwoordelijk voor het controleren van verschillende fysiologische en psychologische activiteiten van het menselijk lichaam, waarvan er één het geheugen is. Het menselijk geheugen is erg belangrijk, het beïnvloedt ons leven en werk. Ook de relatie tussen het zenuwstelsel en het geheugen wordt steeds meer gewaardeerd.

De rol van het zenuwstelsel in het geheugen komt voornamelijk tot uiting in twee aspecten:

Ten eerste vormen neuronen complexe neurale netwerken door voortdurend informatie te verbinden en te verzenden. Deze netwerken spelen een belangrijke rol bij het vormen, opslaan en ophalen van herinneringen. Geheugen is een vorm van neuraal netwerk. Wanneer we nieuwe kennis leren of nieuwe dingen ervaren, zullen de verbindingen en signaaloverdracht tussen neuronen veranderen. Door deze wijziging kan de informatie op elk moment beter worden opgeslagen en opgehaald. naar buiten komen. Daarom is de gezondheid van neurale netwerken van cruciaal belang om ervoor te zorgen dat ons geheugen kan blijven functioneren.

Ten tweede beïnvloedt het zenuwstelsel ook ons ​​geheugen door de werking van neurotransmitters. Er zijn veel soorten neurotransmitters in het menselijk lichaam, zoals acetylcholine, dopamine, enz., en de afgifte en werking ervan heeft een directe invloed op ons geheugen. Acetylcholine is bijvoorbeeld een belangrijke neurotransmitter die het geheugen beïnvloedt. De vrijgave ervan zal de verbindingen tussen neuronen nauwer maken, waardoor het vermogen om geheugeninformatie op te slaan en op te halen toeneemt.

Bovendien hebben sommige onderzoeken aangetoond dat een gezond zenuwstelsel ook de ziekte van Alzheimer kan voorkomen. De ziekte van Alzheimer wordt voornamelijk veroorzaakt door het afsterven van neuronen in de hersenen en het afbreken van verbindingen tussen neuronen. De gezondheid van het zenuwstelsel kan dit proces vertragen en het geheugen van ouderen beschermen.

Kortom, de relatie tussen het zenuwstelsel en het geheugen is zeer nauw. De verbindingen tussen neuronen en de werking van neurotransmitters zijn sleutelfactoren bij het opbouwen van geheugennetwerken en het beïnvloeden van het geheugen. Daarom moeten we aandacht besteden aan het beschermen van de gezondheid van het zenuwstelsel, deelnemen aan meer oefeningen en goede leefgewoonten handhaven om ons goede geheugen en de algehele kwaliteit van leven te behouden. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola ook de balans van neurotransmitters kan reguleren, zoals het verhogen van de niveaus van acetylcholine en groeifactoren. Deze stoffen zijn erg belangrijk voor het geheugen en het leren. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de bloedstroom verbeteren en de zuurstoftoevoer bevorderen, wat ervoor kan zorgen dat de hersenen voldoende voedingsstoffen en energie ontvangen, waardoor de vitaliteit en het uithoudingsvermogen van de hersenen worden verbeterd.

Klik op supplementen kennen om het geheugen te vergroten

Mensen met epileptische aanvallen verliezen inderdaad bij elke episode neuronen [138,139]. Maar ook gezonde individuen verliezen schijnbaar neuronen bij het ouder worden. Gelukkig leidt het verlies van neuronen op zichzelf niet tot ziekte, noch vanwege de redundantie in neurale circuits, noch omdat de neuronale dood niet op een specifiek gebied is gericht.

Redundantie wordt ook waargenomen in de motorische controlecircuits van de basale ganglia, aangezien wordt geschat dat klinische symptomen bij Parkinsonpatiënten optreden wanneer het aantal verloren nigrale cellen 70% bedraagt.

Leeftijd is de belangrijkste risicofactor bij de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekten van het centrale zenuwstelsel, Parkinson en Alzheimer. Dienovereenkomstig leidt het progressieve verlies van neuronen in het CZS van de bejaarde mens niet tot ziekten bij fysiologische veroudering, maar kan dit leiden tot neurodegeneratieve ziekten waarvoor geen genezing bestaat. Er zijn weinig niet-optimale therapieën om de ziekte van Alzheimer of de ziekte van Huntington te bestrijden.

In het geval van Parkinsonisme maakten het werk en de wijsheid van Hornykiewicz en collega's de detectie mogelijk van een verlies aan dopamine in bepaalde hersengebieden van de patiënten. Ze merkten de slechte hersenpenetratie van dopamine op en stelden een behandeling voor met de voorloper van de neurotransmitter, levodopa (L-DOPA). L-DOPA kan de bloed-hersenbarrière passeren en wordt gemakkelijk omgezet in dopamine in het centrale zenuwstelsel [140-144].

L-DOPA wordt vandaag de dag nog steeds gebruikt om de symptomen van de ziekte van Parkinson te behandelen, maar helaas vertraagt ​​het de ziekteprogressie niet. De vraag is daarom hoe neuroprotectie kan worden geboden bij neurodegeneratieve ziekten en, uiteindelijk, bij langlevende gezonde individuen.

Hier zullen we bespreken hoe microglia een neuroprotectieve rol kunnen spelen bij zowel fysiologische als pathologische veroudering. De moeilijkheden bij het aantonen van de werkzaamheid van neuroprotectieve interventies bij mensen (zie [75]) zijn een actueel onderwerp waarvan de bespreking buiten het bestek van dit artikel valt.6. Ischemische preconditionering na hersenischemie

Preconditionering is een mechanisme waarmee blootstelling aan een belediging het hele systeem voorbereidt om beter te reageren op een tweede soortgelijke belediging. Voor zover wij weten, werd het voor het eerst ontdekt in het cardiovasculaire systeem.

Na het overleven van een hartinfarct is het cardiovasculaire systeem beter geschikt om op een tweede te reageren. Deze preconditionering is mechanistisch complex, maar adenosinereceptoren (AR) spelen een sleutelrol. Dit komt waarschijnlijk doordat ATP bij glucose- en/of zuurstofgebrek gemakkelijk wordt omgezet in adenosine, waarvan de concentratie in het bloed en in de (lokale) extracellulaire omgeving toeneemt.

De eerste resultaten die AR koppelden aan preconditionering in het ischemische (konijnen)hart verschenen in de jaren negentig [145]. Het A1-type werd gepresenteerd als de belangrijkste receptor bij preconditionering [146], maar dit was waarschijnlijk te wijten aan het tientallen jaren lang verwaarlozen van de relevante rol van andere AR-typen in de hartfunctie.

In een model van ischemie-reperfusie werd in 2010 de synergetische werking van A1R- en A2AR-agonisten op de cardioprotectie gerapporteerd [147]. Ischemische preconditionering in het cardiovasculaire systeem bracht wetenschappers ertoe zich te concentreren op het voorkomen van een soortgelijk mechanisme in de ischemische hersenen. De bescherming tegen celdood in de hippocampus die wordt geboden door subletale ischemie is een van de eerdere bevindingen in dit nummer [148].

Kort daarna werd gemeld dat AR's betrokken waren bij de preconditioneringsmechanismen [149-152]. De vraag die relevant is voor dit artikel is of microgliale AR's een rol spelen bij preconditionering. Allereerst werd al snel bekend dat zowel microglia als astroglia een belangrijke rol spelen bij ischemische preconditionering [153,154]. Ondanks de relevante rol van AR bij het moduleren van de microgliale functie, zijn studies die gericht zijn op het beantwoorden van de vraag naar de betrokkenheid van microgliale AR bij preconditionering na hersenhypoxie schaars [131,155].

Ofwel microgliale AR's zijn niet belangrijk voor ischemische preconditionering van de hersenen, ofwel is werk gerelateerd aan de ischemische hersenen gericht op neuronen, aangezien de focus in het ischemische hart op hartspiercellen was gelegd.

Bij hersenischemie-reperfusieschade is de neuroprotectieve rol van het richten op AR's aangetoond. Hoewel activering van de A1R-receptor neuroprotectief is, hebben geneesmiddelen die deze receptoren activeren cardiovasculaire bijwerkingen; het alternatief bestaat dus uit het blokkeren van het door A2AR geïnduceerde effect door het gebruik van antagonisten die over het algemeen zeer veilig zijn [156]. Bovendien kan de expressie van AR's worden gewijzigd na een ischemische aanval [105,157-162].

Samenvattend zijn AR's waarschijnlijk relevant voor de functionaliteit en het lot van microglia die geactiveerd worden bij ischemie [97,163-167]. Abbracchio en Cattabeni suggereerden al in 1999 dat antagonisten van de A2AR nuttig zouden kunnen zijn bij neurobescherming door zowel de neuronale afgifte van glutamaat, een exciterende neurotransmitter, te verminderen als de activering van microgliale cellen te reguleren [105].

7. Microglia bij veroudering en neurodegeneratieve ziekten, vriend of vijand?

Microglia spelen een belangrijke rol bij de gebeurtenissen die neuronale dood veroorzaken tijdens de ontwikkeling van het zenuwstelsel en ook bij het opruimen na een dergelijke neuronale dood. Het zou naïef zijn om te denken dat, bij afwezigheid van enige gebeurtenis die tot klinische symptomen leidt, dwz in een levenslang fysiologisch/gezond brein, microglia statisch blijven.

Hoewel de gegevens schaars zijn, treedt neuronale dood gedurende het hele leven van het individu op, zij het in een veel langzamer tempo dan tijdens de ontwikkeling van het zenuwstelsel. Een baanbrekend overzicht uit 2007 [168] benadrukt dat de onderlinge gesprekken tussen microglia en neuronen in ontwikkelingsstadia onder andere Purkinje-celdood via microglia-geïnduceerde ademhalingsuitbarsting omvatten, het vrijkomen door microglia van factoren die leiden tot neuronalapoptose en door microglia geïnduceerde synaptogenese en synaptische eigenschappen. De rol van microglia bij het handhaven van de homeostase van het centrale zenuwstelsel in gezonde hersenen is minder bekend.

In de woorden van Graeber verwijst het naar microglia als: "analoog aan elektriciens zijn ze in staat om ter ziele gegane taxonterminals te verwijderen, waardoor neuronale verbindingen intact blijven" [169].

Afgezien van de rol bij het verwijderen van cellen die tijdens de ontwikkeling zullen sterven, is de hypothese dat microglia in de volwassen stadia helpen bij het verwijderen van cellen die niet erg actief zijn en afsterven, om de synaptische verbindingen van de overlevende cellen te versterken. cellen en verstevigen de neurale circuits die noodzakelijker lijken.

De evaluatie van neuronale dood is meestal gericht op het detecteren van een onderliggende pathologie.

Naar onze mening moet dit in twijfel worden getrokken, omdat neuronale dood niet kan worden uitgesloten in gezonde hersenen. Het is verleidelijk om te speculeren dat fysiologische veroudering correleert met neuronaal verlies, maar de synaptische verbindingen versterkt die het individu het meest nodig heeft in zijn dagelijks leven. Een paar jaar geleden werd opgemerkt dat neuronen op verschillende manieren kunnen afsterven: "intrinsieke en extrinsieke apoptose, necrose, necroptose, parthanatos, ferroptose, apoptose, autofagische celdood, autolyse, autolyse, proptose, pyroptose, apoptose en overgang van de mitochondriale permeabiliteit" [115]. ].

Sommige daarvan werken waarschijnlijk in de hersenen van een gezond, oud individu, dat wil zeggen niet alleen bij patiënten die lijden aan neurodegeneratieve ziekten of bij patiënten die lijden aan een beroerte. Ondanks de moeilijkheden bij het beoordelen van neuronale dood en neuron-microglia-overspraak in het volwassen brein, is toekomstig werk nodig om de bidirectionele interacties te bevestigen en de onderliggende mechanismen te ontcijferen.

8. De M1/M2-balans verschuiven naar het neuroprotectieve M2-fenotype

De werkelijke toestand van microglia in de verouderde hersenen is niet volledig opgehelderd. Er wordt echter gesuggereerd dat senescente microglia kunnen bijdragen aan leeftijdsgebonden neurologische ziekten. De vermindering van fagocytose in senescente microglia verhindert waarschijnlijk de adequate eliminatie van puin en de predispositie om via de M1-route te worden geactiveerd, terwijl de moeilijkheid om een ​​M2-fenotype te ontwikkelen dit kan belemmeren. de fysiologische functie van het beschermen van neuronen tegen de dood [170–172]. Hoe dan ook lijkt het vermijden van veroudering in microglia een goede strategie om het risico op neurodegeneratieve ziekten te verminderen.

Met andere woorden: verminderde veroudering van microglia kan ten grondslag liggen aan fysiologische veroudering. Opgemerkt moet worden dat een deel van de microgliale cellen wordt geactiveerd bij fysiologische veroudering. Met behulp van een marker van geactiveerde microglia, (R)-[11C]PK11195, vertoonden positron emissie tomografie (PET) hersenscans van gezonde proefpersonen van 19 tot 79 jaar een verhoogde activering bij veroudering. Auteurs concluderen dat "geactiveerde microglia voorkomen in verschillende corticale en subcorticale gebieden tijdens gezond ouder worden, wat wijst op wijdverbreid neuronaal verlies” [173].

Terwijl we werkten aan de expressie en functie van cannabinoïdereceptoren in rustende en geactiveerde microglia, ontdekten we dat de expressie van cannabinoïde CB1- en CB2-receptoren in microglia (rustende) van een transgeen knaagdiermodel van AD vergelijkbaar was met die waargenomen bij activering van microglia van wildtype muizen. Omdat de cognitieve tekorten in AD-diermodellen pas duidelijk worden bij het ouder worden, was het verleidelijk om te speculeren dat een bepaalde mate van chronische activering neuroprotectief was. Er wordt aangenomen dat een dergelijke activering wordt veroorzaakt door cellen die scheef staan ​​naar het M2-fenotype [174].

De GPCR-functie wordt gemoduleerd door interactie met andere leden van de superfamilie. We hebben interessante resultaten gevonden met cannabinoïdereceptoren. Er zijn twee soorten cannabinoïdereceptoren, CB1 en CB2, en beide kunnen interageren met AR. In microglia kan de A2AR rechtstreeks interageren met de CB2R en de structuur van het resulterende complex is zodanig dat de blokkade van de A2AR door een selectieve antagonist de signalering via CB2R vergroot [54].

A2AR-antagonisten lijken opnieuw nuttig; in dit geval door de werking van een receptor te vergroten die, tot expressie gebracht in gliacellen, als neuroprotectief wordt beschouwd [175-177]. Cannabinoïdereceptoren worden nu beschouwd als veelbelovende therapeutische doelen voor de bestrijding van neurodegeneratieve ziekten [178-180]. Een overzicht van de rol van A2AR-bevattende heteromeren in neurodegeneratieve gebeurtenissen en microglia-activering wordt gegeven in [57]. De A2AR reguleert verschillende functies die zijn afgeleid van microgliale activering.

Allereerst moduleert A2AR-activering de microgliale motiliteit [181]. Bovendien vonden we in gemengde gliale culturen (astrocyten/microglia) dat activering van de A2AR resulteert in het versterken van de afgifte van stikstofmonoxide door geactiveerde microglia. Het effect was afhankelijk van de aanwezigheid van astroglia, hoewel zowel A2AR-expressie als NO-synthase-II-immunoreactiviteit alleen in microglia werden waargenomen.

Deze acties, die niet werden gedetecteerd in coculturen verkregen van A2AR KO-dieren, suggereren dat de neuroprotectie die wordt geboden door de A2AR-blokkade, althans gedeeltelijk, voortkomt uit effecten die worden gemedieerd door receptoren die tot expressie worden gebracht in geactiveerde microglia [129]. Een andere actie van A2AR-antagonisten is het gevolg van negatieve effecten. overspraak wanneer A2A- en CB2-receptoren worden uitgedrukt als heteromeren [54,182].

Door interprotomeerinteracties binnen het heteromeer blokkeert activering van A2AR gedeeltelijk CB2R-gemedieerde signalering, wat in microglia leidt tot de productie van neuroprotectieve factoren. Daarom zou het blokkeren van A2AR de expressie van pro-inflammatoire mediatoren (via de A2AR) verminderen en de rem voor CB2R-activatie vrijgeven, wat zou leiden tot de productie van neuroprotectieve moleculen (Figuur 2B). Studies in de hippocampus hebben ook aangetoond dat A2AR de rekrutering en activering van microglia moduleert [102]. In experimenten uitgevoerd in een microgliale cellijn verminderen A2AR-antagonisten de proliferatie van geactiveerde microglia en de afgifte door deze cellen van van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) [182].

Een overzicht van het potentieel van het richten op microgliale A2AR om neurodegeneratieve ziekten te bestrijden is te vinden in [183]. Andere AR-typen kunnen mogelijk bijdragen aan het aanpassen van de activering van microglia die verband houden met neurodegeneratieve ziekten, maar ze lijken minder relevant dan de A2AR. Terwijl de A3R tot expressie wordt gebracht in microgliale cellen [184], toont recent artikel de werking van A2AR-antagonisten en A1R-agonisten op de productie van pro-inflammatoire cytokines [185].

Wat nu nodig is, is het aanpakken van de expressie van AR-typen in rust, en in geactiveerde M1- en M2-microglia, en het aanpakken van de mechanismen van scheeftrekken naar het M2-fenotype dat zich richt op AR en AR-bevattende heteromeren.

Bijdragen van de auteur: RF en GN ontwierpen het artikel. IR-R., AL en RR-S. gescande databases om ad-hocartikelen te selecteren en deze te groeperen op basis van de titel van de verschillende secties. RF schreef secties 1 tot en met 5 en GN 6 tot en met 8. Alle auteurs hebben het manuscript geredigeerd en de definitieve versie goedgekeurd. Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en ermee ingestemd.

Financiering: dit werk werd gedeeltelijk ondersteund door MCIU/AEI-subsidie ​​#RTI2018-094204-BI00 en SAF2017-84117-R van het Spaanse "Ministerio de Ciencia, Universidades e Investigación" en het Spaanse "Agencia Estatal de Investigación" (inclusief EU FEDER-fondsen). De onderzoeksgroep van de Universiteit van Barcelona wordt door de regionale Catalaanse regering als uitmuntend beschouwd (groepsconsolidatie nr. 2017 SGR 1497), die geen specifieke financiering verstrekt voor reagentia of betaling van diensten of vergoedingen voor open toegang).

Verklaring van de Institutional Review Board: Niet van toepassing.

Verklaring van geïnformeerde toestemming: Niet van toepassing.

Verklaring over de beschikbaarheid van gegevens: De gegevens in Tabel 1 kunnen rechtstreeks worden opgehaald via https://www.proteïneatlas.org/search/adenosine+receptor (geraadpleegd op 12 april 2021).

Belangenconflicten: Auteurs verklaren geen belangenconflicten. De financiers speelden geen rol bij de opzet van het onderzoek; bij het verzamelen, analyseren of interpreteren van gegevens; bij het schrijven van het manuscript, of bij de beslissing om de resultaten te publiceren.

Referenties

1. Liu, B.; Teschemacher, AG; Kasparov, S. Astroglia als cellulair doelwit voor neuroprotectie en behandeling van neuropsychiatrische stoornissen. Glia 2017, 65, 1205–1226. [Kruisref] [PubMed]

2. Kwon, HS; Koh, S.-H. Neuro-inflammatie bij neurodegeneratieve aandoeningen: de rol van microglia en astrocyten. VertaalNeurodegener. 9, 1–12 2020. [Kruisref]

3. Dipatre, PL; Gelman, BB Microgliale celactivatie bij veroudering en de ziekte van Alzheimer: gedeeltelijke koppeling met neurofibrillaire kluwen in de hippocampus. J. Neuropathol. Uitv. Neurol. 1997, 56, 143–149. [Kruisref] [PubMed]

4. Rogers, J.; Luber-Narod, J.; Styreen, SD; Civin, WH Expressie van immuunsysteem-geassocieerde antigenen door cellen van het menselijke centrale zenuwstelsel: relatie tot de pathologie van de ziekte van Alzheimer. Neurobiol. Veroudering 1988, 9, 339–349. [Kruisref]

5. Streit, WJ; Sparks, DL Activering van microglia in de hersenen van mensen met hartziekten en hypercholesterolemische konijnen.J. Mol. Med. 1997, 75, 130–138. [Kruisref]6. Graeber, MB; Li, W.; Rodriguez, ML Rol van microglia bij CZS-ontsteking. FEBS Lett. 2011, 585, 3798-3805. [Kruisref][PubMed]

7. Madore, C.; Yin, Z.; Leibowitz, J.; Butovsky, O. Microglia, levensstijlstress en neurodegeneratie. Immuniteit 2020, 52, 222–240.[CrossRef] [PubMed]

8. Gehrmann, J.; Bonnekoh, P.; Miyazawa, T.; Oschlies, U.; Dux, E.; Hossmann, K.-A.; Kreutzberg, G. De microgliale reactie in de hippocampus van de rat na mondiale ischemie: immuno-elektronenmicroscopie. Acta Neuropathol. 1992, 84, 588-595. [Kruisref]

9. Hickman, S.; Izzy, S.; Sen, P.; Morsett, L.; El Khoury, J. Microglia in neurodegeneratie. Nat. Neurowetenschappen 21, 2018, 1359–1369. [Kruisref]

10. Barron, KD De microgliale cel. Een historisch overzicht. J. Neurol. Wetenschap 1995, 134, 57-68. [Kruisref]

For more information:1950477648nn@gmail.com