Modulatie van het menselijk geheugen door diepe hersenstimulatie van de entorhinale-hippocampale circuits

Voor meer informatie:ali.ma@wecistanche.com

Abstract

Neurologische aandoeningen die de mens treffengeheugenvormen een grote wetenschappelijke, medische en maatschappelijke uitdaging. Directe of indirecte diepe hersenstimulatie (DBS) van het entorhinale-hippocampale systeem, de belangrijkstegeheugenhub, is onderzocht bij mensen met epilepsie of de ziekte van Alzheimer, met de bedoeling degeheugenprestatie of traaggeheugenafwijzen. Ondanks variabiliteit in de spatiotemporele parameters van stimulatie die tot nu toe zijn gebruikt, is het waarschijnlijk dat toekomstige DBS voor geheugen gesloten, genuanceerde benaderingen zal gebruiken die synergetisch zijn met natieve fysiologische processen. Het potentieel voor het bewerken van mensengeheugen-decodering, verbetering, incepting of verwijdering van specifieke herinneringen - suggereert opwindende therapeutische mogelijkheden, maar roept ook aanzienlijke ethische bezwaren op.

Trefwoorden: Diepe hersenstimulatie; neuromodulatie;geheugen; zeepaardje; entorinale cortex

Emily A. Mankin1, Itzhak Fried1,2,3,*

1 Afdeling Neurochirurgie, Universiteit van Californië, Los Angeles, Verenigde Staten, 90024;

2Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences, University of California, Los Angeles, Verenigde Staten, 90024;

3Tel Aviv Medisch Centrum en Universiteit van Tel Aviv, Tel Aviv, Israël

Achtergrond:

De uitdaging

Een van de kritieke uitdagingen waarmee de samenleving in de 21e eeuw wordt geconfronteerd, is het spook van een cognitieve catastrofe die miljoenen mensen in ons midden treft, die worden geconfronteerd met een geleidelijk verlies vangeheugen. Met een toename van de vergrijzing van de bevolking en de prevalentie van verschillende vormen van dementie, zoals de ziekte van Alzheimer (AD), is er een toenemende behoefte aan therapeutische maatregelen; toch is niet gevonden dat effectieve farmacologische middelen symptomatische verlichting bieden die de kwaliteit van leven kan herstellen. Behoud van de mensgeheugen, en de verbetering ervan in verval is daarom een ​​grote uitdaging voor de menselijke conditie. We moeten dus de vergroting van het menselijk geheugen overwegen door de introductie van neuroprothetische apparaten die via elektrische of chemische signalen kunnen interageren met het menselijk brein. Om zo'n bionische toekomst te bereiken waarin hersenen en machine naadloos op elkaar aansluiten, moeten we specifieke hersennetwerken overwegen waar een directe causale rol in geheugenprocessen is vastgesteld. Hier beschouwen we externe modulatie van het entorhinale-hippocampale circuit, het belangrijkste orgaan van het declaratieve en episodische geheugen van het menselijk brein.

Klik om Cistanche poeder gezondheidsvoordelen voor het geheugen

Er zijn twee belangrijke, parallelle ontdekkingsstromen die de mediale temporale kwab (MTL) impliceren, met zijn hippocampus-entorhinale circuits, als het centrum van declaratief geheugen (Buzsaki en Moser, 2013). Ten eerste heeft de knaagdierliteratuur grote vooruitgang geboekt bij het lokaliseren van de circuits van ruimtelijk geheugen in de mediale temporale kwab (Moser et al., 2008).

Ten tweede is de mediale temporale kwab ook het belangrijkste circuit van de hersenen voor het transformeren van menselijke en niet-menselijke primatenervaringen in duurzame representaties die later bewust kunnen worden opgehaald. Dit wordt ondersteund door een groot aantal wetenschappelijke en medische ontdekkingen, variërend van neurofysiologie en laesiestudies bij primaten tot humane elektrofysiologie en neuroimaging-onderzoeken, evenals hersenlaesies die leiden tot specifieke geheugentekorten (Squire, 2004). Samen ondersteunt deze literatuur een uniform model van de rol van de entorhinale-hippocampale circuits die evolueren tussen soorten om zowel ruimtelijk als niet-ruimtelijk geheugen te ondersteunen, met als hoogtepunt het menselijk semantisch en episodisch geheugen.

Elektrische stimulatie in het menselijk brein

De belangrijkste middelen om de hersenfunctie te wijzigen zijn chemisch (farmacologisch) en elektrisch. Elektrische stimulatie is dus gebruikt om disfunctie van het menselijk brein bij ziekte te behandelen. Deep Brain Stimulation (DBS) is met name een invasieve vorm van elektrische stimulatie, waarbij stimulerende elektroden rechtstreeks in de hersenen worden geïmplanteerd en elektrische stroom kunnen toepassen op het omringende hersenweefsel.

Deze benadering is aangenomen om neuronale circuits te moduleren voor het therapeutische doel. Het gebruik ervan is bijzonder succesvol geweest bij de ziekte van Parkinson en andere bewegingsstoornissen (Gross en Lozano, 2000). Het gebruik van DBS wordt ook onderzocht bij verschillende neurologische en neuropsychiatrische aandoeningen zoals depressie, OCS en andere, met veelbelovende resultaten (McLaughlin et al., 2016). Meer recentelijk hebben verschillende onderzoeken de uitdaging aangepakt om DBS op het geheugendomein toe te passen in de hoop de geheugenstoornis te verbeteren die gepaard gaat met verschillende aandoeningen, zoals de ziekte van Alzheimer, traumatisch hersenletsel en epilepsie.

Voorafgaand aan de therapeutische toepassing van DBS, werd elektrische stimulatie vaak gebruikt om de corticale functie in kaart te brengen. Gepionierd door Wilder Penfield tijdens operaties bij wakkere patiënten onder plaatselijke verdoving, veroorzaakte elektrische stimulatie in primaire motorische en sensorische gebieden discrete bewegingen of sensaties, maar wanneer elders toegepast, zoals Broca's en Wernicke's gebieden of de hoekige gyrus, verstoorde het de prestaties op spraak en taal taken (Penfield en Jasper, 1954, Penfield en Perot, 1963, Penfield en Roberts, 1959). Een dergelijke verstoring van complexe cognitieve functies gaf aan dat de gestimuleerde plaatsen betrokken waren bij de geteste functie. Naast het ophelderen van de hersengebieden die over het algemeen betrokken zijn bij verschillende functies, had dit directe praktische toepassingen, waardoor neurochirurgen functionele cortex konden identificeren die tijdens de operatie vermeden moest worden (Szelényi et al., 2010, Ojemann et al., 1989).

Ojemann en collega's gebruikten elektrische stimulatie (2-10 mA, bipolair bij 50 Hz) in de cortex tijdens gestructureerde taken om geheugenprocessen in kaart te brengen. Ze ontdekten dat stimulatie van plaatsen in de temporale en frontale cortex, wanneer toegepast in verschillende stadia van geheugenverwerking, de geheugenprestaties verstoorde (herkenning van verbaal of visueel-ruimtelijk materiaal of vrije herinnering) (Ojemann, 1978, Ojemann, 2003, Fried et al., 1982). De grondgedachte van deze studies was vergelijkbaar met het in kaart brengen van taal: complexe functies zoals geheugen zouden moeten worden verstoord door grove stimulatie van de betrokken grijze stof. De enige plaats met de door stimulatie opgewekte verbetering van het geheugen was in feite in de thalamus, waar stimulatie van de ventrolaterale kern tijdens het coderen resulteerde in verbeterde prestaties bij het daaropvolgende ophalen (Ojemann, 1975).

Hoewel corticale stimulatie niet leidde tot verbetering van het geheugen, rapporteerden patiënten na stimulatie van plaatsen in de temporale kwab af en toe echte ervaringen, duidelijke herinneringen of waarnemingen. (Penfield en Perot, 1963). Deze ervaringen werden gekenmerkt door levendigheid en authenticiteit ("meer echt dan herinneren"), maar twee ervaringen werden nooit gelijktijdig geactiveerd en de patiënten waren zich ervan bewust dat ze zich in de operatiekamer bevonden. Deze ervaringen werden gevoeld om duurzame representaties in de temporale kwab aan te tonen die door de stimulerende sonde toegankelijk werden voor het menselijk bewustzijn. Penfield postuleerde toen: "Er is een stroom van bewustzijn in de hersenen ... verborgen in de interpretatieve gebieden van de temporale kwab is er een sleutelmechanisme dat het verleden ontsluit" (Penfield, 1958).

Ervaringsreacties die worden opgeroepen door corticale elektrische stimulatie van de temporale kwab zijn beschreven in verschillende publicaties sinds Penfield (besproken in Lee et al. (2013b)), waarvan vele de indruk wekken van herinnerde herinneringen die opduiken op het platform van bewustzijn. Deze reacties waren echter sporadisch en hun relatie met specifieke neuronale circuits was moeilijk te ontleden, vooral omdat werd aangenomen dat stimulatie een relatief groot volume weefsel en neuropil aantastte. Een recent rapport toonde echter het vermogen aan om geheugenflashbacks te genereren bij 48 procent van de mensen met de ziekte van Alzheimer via sterke (7-10 V) stimulatie van de fornix en het subcallosale gebied (Deeb et al., 2019). Deze ervaringen omvatten zowel autobiografische, episodische herinneringen als semantische herinneringen in de vorm van concepten (bijv. patiënt 'denken aan haar dochter'). Sommige van deze herinneringen kregen meer detail met toenemende stimulatie. Deze anekdotes van stimulatie die sterke herinneringen oproepen, hebben nieuwe onderzoekslijnen geïnspireerd die gericht zijn op het opzettelijk moduleren van de neurale functie om de neurale processen die betrokken zijn bij het geheugen beter te begrijpen en om te onderzoeken of dergelijke modulatie therapeutisch kan worden gebruikt.

Ruimtelijke en temporele overwegingen bij stimulatie

Neuromodulatie is een tijdruimtelijke interventie in de hersenfunctie die elektrochemische veranderingen introduceert met een duidelijk tijdsprofiel in een bepaald hersencircuit. Een grote kracht van elektrische, vergeleken met farmacologische, neuromodulatie is de relatieve precisie ervan in zowel de ruimtelijke als de temporele domeinen. Omdat het entorhinale-hippocampale systeem, met zijn complexe afferente en efferente vezels, kritisch betrokken is bij het episodisch geheugen, is veel recent werk gericht geweest op stimulatie binnen dit circuit (Figuur 1). Interventie kan worden beperkt tot bepaalde stadia van informatieverwerking, waaronder coderen, consolideren en ophalen. Als alternatief kan het op een chronische manier worden toegediend, ofwel continu, cyclisch of met vaste tussenpozen, zonder rekening te houden met externe gebeurtenissen. Bovendien kan stimulatie onafhankelijk van of in reactie op endogene hersenactiviteit worden geleverd.

Het circuit van Papez omvat de hippocampus (a), die via de fimbria en fornix (b) naar de borstlichamen (c) uitsteekt, die vervolgens via de mammillothalamische baan (d) naar de voorste kern van de thalamus (e) uitsteken. Thalamocorticale vezels gaan door naar de cingulate gyrus, van waaruit de vezels van de cingulum (f) de parahippocampale gyrus (g) innerveren - die de entorhinale cortex (h) omvat - evenals vele corticale gebieden. Het circuit wordt voltooid als de entorhinale cortex via verschillende paden naar de hippocampus projecteert, waaronder het perforatiepad. Andere componenten van het limbische systeem zijn de hypothalamus, amygdala (i), nucleus accumbens en septale kernen (j). Hoewel niet beschouwd als onderdeel van het limbisch systeem, is de Nucleus Basalis van Meynert (k) ook het doelwit van chronische DBS voor de behandeling van AD, vanwege het grote aantal cholinerge projecties in de hersenen. Regio's die zijn gericht op DBS en die hier worden beoordeeld, zijn gearceerd in kleur. Hersenschets door Natalie Cherry, geïnspireerd op de dissecties in (Shah et al., 2012).

Links: coronale plak van een T1-gewogen MRI van een deelnemer met diepe hersenelektroden. Rode cirkels: locaties van aangrenzende macro-elektroden (3,5 mm afstand); rood draadkruis: positie van een elektrode met een diameter van 100-um die werd gebruikt voor microstimulatie. Rechts: vergroting van de mediale temporale kwab. Boven: witte stof paden tussen de entorhinale cortex en hippocampus. Bodem: verschillende anatomische gebieden van de MTL. Aangepast met toestemming van (Titiz et al., 2017).

Voor elk DBS-onderzoek is het dus belangrijk om rekening te houden met de SITE, de ruimtelijke en temporele SCHAAL, het geheugenstadium, de hersentoestand en de INSTELLINGEN van de stimulatie. Hoewel we elk van deze hieronder afzonderlijk beschouwen, moet worden benadrukt dat deze variabelen niet onafhankelijk zijn en dat hun interactie de resultaten van het onderzoek dramatisch kan beïnvloeden. Twee onderzoeken zouden dus beide hetzelfde hersengebied kunnen stimuleren en verschillende effecten op het geheugen kunnen vinden als andere factoren verschilden.

A. Closed-loop Responsive Neurostimulation (RNS)-systeem (NeuroPace Inc) gebruikt voor de behandeling van epilepsie. Het systeem omvat een neurostimulator ingebed in de schedel en verbonden met twee vier-contactleidingen, een diepteleiding die in diepe hersenstructuren wordt geplaatst en/of een subdurale strip die over de cortex wordt geplaatst. Het systeem detecteert hersenactiviteit (intracraniaal EEG) en kan stimulatie toepassen op voorgeschreven locaties. Bij het detecteren van epileptische activiteit kan het stimulatie geven om aanvallen te voorkomen (Figuur ©2015, NeuroPace. Gebruikt met toestemming.). B. Voorgesteld ontwerp voor een gesloten-lus hippocampale neuroprothese voor modulatie van het menselijk geheugen. Dit apparaat bevat diepte-draden die in het entorhinale-hippocampale circuit zijn geplaatst en die zowel detectie- als stimulatiemogelijkheden bieden. Het apparaat breidt de mogelijkheden uit die verder gaan dan de huidige DBS en RNS door opname van afzonderlijke eenheden naast lokale veldpotentialen, gelijktijdige detectie en stimulatie, groter aantal kanalen (32-64), draadloze gegevens- en stroomoverdracht en kleine afmetingen van de implanteerbare eenheid. Het ontwerp omvat bovendien een extern oorstuk met modules voor veilige gegevensverwerking, afwijzing van artefacten, closed-loop-modellen en een batterij voor stroomvoorziening. Gegevensoverdracht tussen intracraniële en extracraniële delen is draadloos door miniatuur RF-spoelen. (Gebaseerd op het ontwerp voor het UCLA DARPA RAM-project (Restoring Active Memory) (I. Fried, PI); illustratie met dank aan Dejan Markovic).

Er is een grote literatuur over niet-invasieve neuromodulatie in de vorm van transcraniële magnetische of elektrische stimulatie. Deze methoden zijn beperkt in hun vermogen om een ​​specifieke hersenstructuur centraal te richten. Met uitzondering van de occasionele verwijzing naar deze methoden, zullen we de discussie hier beperken tot invasieve en directe toepassing van elektrische stimulatie. Evenzo verwijzen we naar enkele dierstudies die verhelderend zijn geweest met betrekking tot de mechanismen waarmee diepe hersenstimulatie op geheugencircuits kan werken, maar een grondige beoordeling van de dierenliteratuur valt buiten het bestek van deze beoordeling.

Klinische instellingen voor intracraniële stimulatie

Zoals bij alle onderzoeken met intracraniële elektroden bij mensen, beperken ethische kwesties de populatie van proefpersonen tot degenen voor wie er een dringende medische noodzaak is om elektroden te plaatsen. Daarom is een groot aantal van deze onderzoeken uitgevoerd bij proefpersonen met farmacologisch refractaire epilepsie die klinische aanvallen ondergingen om de epileptogene regio's voor mogelijke chirurgische genezing te identificeren (bijv. Suthana en Fried, 2012). Omdat bij deze patiënten vaak elektroden in de mediale temporale kwab worden geplaatst, zijn ze goede kandidaten voor stimulatieonderzoek. Opgemerkt moet worden dat het hippocampus-entorhinale circuit bij sommige epilepsiepatiënten verstoord kan zijn, dus sommige resultaten kunnen niet worden gegeneraliseerd naar de niet-epileptische populatie. Aan de andere kant zijn er veel waardevolle inzichten in de functie van de mediale temporale kwab afgeleid van studies in deze populatie, en het verbeteren van het geheugen voor mensen met epilepsie is op zich een therapeutisch doel.

Bovendien is DBS onderzocht als een mogelijke behandeling voor een breed scala aan neuropsychologische ziekten, waaronder ziekten die worden gekenmerkt door cognitieve stoornissen en geheugenverlies, voornamelijk AD (Lv et al., 2018, Posporelis et al., 2018), hoewel enkele Er zijn ook onderzoeken uitgevoerd bij Parkinson's Disease Dementia (Lv et al., 2018) en traumatisch hersenletsel (TBI) (Kundu et al., 2018). Het DBS-onderzoek bij AD-patiënten heeft zich grotendeels gericht op langdurige (maanden tot jaren), continue stimulatie met de hoop dat het de progressie van de ziekte zou kunnen omkeren of op zijn minst vertragen (Tabel 1), terwijl het onderzoek bij patiënten met epilepsie voornamelijk onderzocht of korte stimulaties binnen goed gedefinieerde geheugenparadigma's een algemeen positief of negatief effect hebben op de daaropvolgende geheugenprestaties voor die taak (tabel 2).

WAAR? SITE VAN STIMULATIE

Stimulatie van de eigenlijke hippocampus

Directe elektrische stimulatie van de eigenlijke hippocampus blijkt over het algemeen het geheugen te verstoren en bevestigde daarmee de rol van de hippocampus in de geheugenfunctie op dezelfde manier als elektrische stimulatie van taalgebieden hun rol in de taal aantoonde (Bickford et al., 1958, Chapman et al., 1967, Ommaya en Fedio, 1972, Halgren en Wilson, 1985, Halgren et al., 1985). De vroegste van deze onderzoeken maakten gebruik van hoge stimulatieamplitudes, die vaak na-ontladingen uitlokten, die waarschijnlijk de bron waren van de stimulatie-geïnduceerde amnesie (Halgren en Wilson, 1985). Andere vroege onderzoeken stimuleerden meerdere plaatsen tegelijk, dus de geheugenstoornis kan niet direct worden toegeschreven aan hippocampale stimulatie (Halgren et al., 1985).

Meer recente klinische mogelijkheden om elektrisch te stimuleren in de hippocampus omvatten meestal de toepassing van enkele milliampères op een bipolaire manier via contacten van 2 mm gescheiden door een paar mm. Dergelijke macrostimulatie beïnvloedt meerdere neuronale lagen en subregio's van de hippocampus en het is moeilijk in te zien hoe het fysiologisch in een positieve hoedanigheid zou kunnen interageren met de delicate hippocampale neuropil. Directe stimulatie van de hippocampus heeft inderdaad geleid tot neutraal (Suthana et al., 2012, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010, Fernandez et al., 1996, Kucewicz et al., 2018b) of negatief (Jacobs et al., al., 2016, Coleshill et al., 2004, Lacruz et al., 2010) uitkomsten voor geheugen wanneer geleverd tijdens codering en kort daarna getest. Desalniettemin verbeterde in een recent onderzoek de stimulatie van de hippocampus de herinnering aan een woordpaar-associatietaak na een lange vertraging van het testen (10 minuten) (Jun et al., 2019). Een klein aantal onderzoeken heeft ook de langetermijngevolgen van continue stimulatie van de hippocampus onderzocht bij mensen die gedurende een periode van maanden tot jaren chronische stimulatie kregen. Over het algemeen werd, wanneer stimulatie de klok rond continu werd toegepast, geen langetermijnverandering in geheugenprestaties waargenomen (Velasco et al., 2007, McLachlan et al., 2010, Boex et al., 2011, Miatton et al., 2011).

Een recent onderzoek maakte gebruik van meer fysiologische niveaus van stimulatie, waardoor microstimulatie over veel elektroden in de hippocampus op een gesloten manier werd geleverd (Hampson et al., 2018). Opnamen van hippocampale subvelden CA3 en CA1 werden gebruikt om CA1-vuurpatronen te modelleren op basis van CA3-activiteit. Later, tijdens een vertraagde match met de voorbeeldtaak, werd activiteit in CA3 geregistreerd en, op basis van het model, werd stimulatie toegepast in CA1 om de verwachte output na te bootsen. Dit leidde tot significant betere prestaties bij 6 van de 7 patiënten, vergeleken met een niet-gestimuleerde toestand of willekeurige stimulatietoestand, die bij sommige proefpersonen in feite het geheugen aantastte.

Stimulatie van het entorinale gebied

Suthana et al. (2012) ontdekten dat stimulatie in het entorhinale gebied tijdens een ruimtelijke navigatietaak de latere geheugenprestaties verbeterde, zelfs wanneer identieke stimulatie in de hippocampus geen voordeel opleverde. Dit was de eerste demonstratie dat het stimuleren van een hersengebied dat rechtstreeks naar de hippocampus projecteert, effectiever zou kunnen zijn voor geheugenverbetering dan het goed stimuleren van de hippocampus. Een volgende studie met een vergelijkbare taak vond echter voornamelijk een verslechtering bij de vijf patiënten die entorhinale stimulatie kregen (Jacobs et al., 2016). Dezelfde groep vond ook een trend naar stoornissen bij acht patiënten die tijdens een verbale geheugentaak stimulatie kregen in de entorhinale cortex (Jacobs et al., 2016). Toch vond een derde groep verbetering van gebeurtenisgerelateerde potentialen in de hippocampus na stimulatie van het entorhinale gebied tijdens een geheugentaak met item-kleurassociatie, maar geen gedragseffect (Hansen et al., 2018). Een mogelijk verschil tussen deze onderzoeken is de plaats van stimulatie in het entorhinale gebied, wat zou kunnen leiden tot verschillende fysiologische effecten op de hippocampus. De ruimtelijke resolutie van macrostimulatie kan te groot zijn om de anatomische omvang van de stimulatie te bepalen, of dat het gaat om witte stof, grijze stof of beide (Figuur 2). Bovendien werden extra-entorhinale regio's soms gelijktijdig gestimuleerd met entorhinale stimulatie (bijv. hippocampus of parahippocampale gyrus (Jacobs et al., 2016) of perirhinale cortex (Suthana et al., 2012)).

Om deze verstorende factoren te verminderen, pasten Titiz en collega's microstimulatie (150 μA) toe via enkele, kleine microdraden (100 m), in plaats van grote bipolaire contacten (Titiz et al., 2017), in een poging om de ruimtelijke mate van stimulatie. Door microstimulatie toe te passen tijdens de coderingsfase van een persoonsherkenningstaak, vonden ze geheugenverbetering, maar het effect was het sterkst wanneer de stimulerende elektrode in de witte stof (hoekbundel) van het entorhinale gebied werd geplaatst. De hoekige bundel bevat een dichte concentratie van vezels van het perforatiepad (Yassa et al., 2010, Zeineh et al., 2017), wat gewoonlijk de plaats is van stimulatie in studies van langetermijnpotentiëring (Bliss en Lomo, 1973) . Het vermogen van de stimulerende elektrode om zich op dit vezelkanaal te richten, kan van cruciaal belang zijn geweest voor het succes van de stimulatie.

Tot op heden zijn er bij mensen geen onderzoeken uitgevoerd naar chronische stimulatie in het entorhinale gebied. Bij knaagdieren hebben sommige chronische stimulatiestudies echter veelbelovend getoond. Knaagdieren met de ziekte van Alzheimer vertoonden geheugenvoordelen van langdurige entorinale stimulatie (Mann et al., 2018, Zhang et al., 2015), waarschijnlijk als gevolg van effecten van chronische stimulatie op neuroanatomische en moleculaire processen, zoals een toename van neurogenese en een afname van A- en andere moleculaire markers van de ziekte van Alzheimer (Mann et al., 2018).

Stimulatie van fornix

De fornix is ​​de belangrijkste efferente route van de hippocampus en steekt indirect terug naar de hippocampus en de entorhinale cortex via de verschillende stations van het circuit van Papez (Papez, 1937) (Figuur 1). Het is daarom een ​​mogelijke route voor modulatie van hippocampale activiteit.

Na een toevallige observatie van geheugenflashbacks met stimulatie van de fornix tijdens een DBS-procedure en daaropvolgende verbetering van de geheugenscores enkele maanden later (Hamani et al., 2008), werd een fase I klinische studie gelanceerd met een jaar chronische bilaterale hoogfrequente fornix-stimulatie bij zes deelnemers met de ziekte van Alzheimer. De studie stelde veiligheid vast met gemengde klinische resultaten (Laxton et al., 2010). Het glucosemetabolisme was in sommige regio's verhoogd na een jaar DBS (Laxton et al., 2010), en het volume van de hippocampus nam toe (2 van de 6 proefpersonen) of had een vertraagde mate van atrofie in vergelijking met gematchte controles (Sankar et al., 2015 ). In een follow-up fase II-onderzoek werden 42 deelnemers met milde AD geïmplanteerd met bilaterale fornix-stimulatoren (Holroyd et al., 2015). Na 12 maanden werden geen statistische verschillen gevonden tussen patiënten die actieve stimulatie kregen en patiënten die schijnstimulatie kregen (dwz stimulatoren waren geïmplanteerd maar uitgeschakeld) in de primaire uitkomstmaat van cognitieve achteruitgang, of in glucosemetabolisme (Lozano et al., 2016) . Post-hocanalyses suggereerden dat, hoewel degenen onder de 65 jaar een aanzienlijk grotere verergering van de symptomen ervoeren dan hun niet-gestimuleerde tegenhangers, degenen boven de 65 een matige vertraging van de ziekteprogressie ervoeren in vergelijking met de niet-gestimuleerde groep (Lozano et al., 2016). Na een tweede jaar, waarin alle deelnemers actieve stimulatie kregen, vertoonden de groepen met vertraagde activering in het tweede jaar vergelijkbare trends als de groep met vroege activering in het eerste jaar, inclusief de duidelijke verslechtering van de symptomen voor degenen onder de 65 (Leoutsakos et al. ., 2018).

Twee kleine studies bij deelnemers met epilepsie hebben ook getest op nix-stimulatie. In één, 4 uur continue laagfrequente stimulatie leidde tot matige verbeteringen in het vertraagde terugroepgedeelte van de MMSE (Koubeissi et al., 2013). Aan de andere kant, met een te kleine steekproefomvang voor statistische analyse, suggereerde 20 plus minuten theta-burst-stimulatie verbeterde prestaties op een complexe figuurgeheugentest, maar de afname in het bewaren van woordenlijsten (Miller et al., 2015).

Dierstudies hebben gedragseffecten van fornix-stimulatie getest, samen met moleculaire markers voor een neurale activiteit of ziektepathologie. Chronische fornix-stimulatie verbeterde de geheugenprestaties in het Morris Water Maze onder verschillende stimulatieparadigma's en bij zowel gezonde als gestoorde knaagdieren (Zhang et al., 2015, Hao et al., 2015), evenals verbeterde prestaties voor nieuw geheugen voor objectherkenning (Zhang et al., 2015), contextuele angstconditionering (Hao et al., 2015) en een vertraagde niet-match met steekproeftaak (Sweet et al., 2014). Deze prestatie-effecten kunnen worden toegeschreven aan moleculaire veranderingen die worden veroorzaakt door stimulatie, zoals verhoogde neurogenese en neuronale belasting en verminderde pathologische belasting (Leplus et al., 2019, Hao et al., 2015). Kortere theta-burst-stimulatie van de fornix redde vaak de prestaties op geheugentaken wanneer getest bij knaagdieren met geheugenverslechterende aandoeningen, zoals TBI, mediale septuminactivatie of scopolamine-injectie (Hescham et al., 2013, Shirvalkar et al., 2010, Sweet et al., 2014).

Stimulatie van andere gebieden binnen het limbische systeem en de voorhersenen

Het circuit van Papez is een reeks hersengebieden die een onderling verbonden lus vormen die oorspronkelijk werd voorgesteld als de anatomische basis van emotie (Papez, 1937). Het circuit omvat de hippocampus, de borstlichamen, de voorste kern van de thalamus, de cingulate gyrus, de parahippocampale gyrus en de entorhinale cortex, en de witte stofkanalen die ze verbinden (Figuur 1). Modulatie van elke component in dit circuit, evenals verwante limbische structuren zoals de amygdala en de septumkernen, kan de activiteit van de hippocampus beïnvloeden en kan dus worden overwogen voor geheugenmodulatie.

Diepe hersenstimulatie van de anterieure kern van de thalamus (ANT) is voornamelijk getest in rattenmodellen. Hesham en collega's (2015) vonden geen effect van kortdurende ANT-stimulatie op gedrag of cFos-expressie. Op langere termijn is chronische ANT-stimulatie veelbelovend gebleken, waarschijnlijk als gevolg van ANT-stimulatie die leidt tot een toename van neurogenese (Toda et al., 2008, Hamani et al., 2011). In een rattenmodel van AD vertoonden ratten met ANT-stimulatie 4 weken voorafgaand aan het testen verbeterde prestaties op Morris Water Maze. Deze verbetering was echter minder uitgesproken dan bij dieren die stimulatie kregen in de entorhinale cortex of de fornix (Zhang et al., 2015). Chronische ANT-stimulatie is onlangs goedgekeurd als behandeling voor refractaire epilepsie. Eerste onderzoeken hebben het minimale effect op het menselijk geheugen aangetoond bij geïmplanteerde patiënten (Oh et al., 2012, Fisher et al., 2010), hoewel er bij grotere aantallen patiënten die ANT DBS krijgen de mogelijkheid zal zijn om geheugeneffecten uitgebreider te testen.

Amygdala-stimulatie bij zowel ratten (Bass en Manns, 2015) als mensen (Inman et al., 2018) veroorzaakte geen geheugenverschil bij een onmiddellijke geheugentest, maar verbeterde het geheugen bij testen na een vertraging van 1-dag. Stimulatie verhoogde ook de lage gamma-coherentie tussen de hippocampale regio's CA1 en CA3 (Bass en Manns, 2015) of theta-gamma-koppeling tussen de amygdala en de perirhinale cortex (Inman et al., 2018).

Het mediale septum is een primaire bron van cholinerge innervatie van de hippocampus en speelt een belangrijke rol bij het stimuleren van het hippocampale theta-ritme. In knaagdierstudies had stimulatie van het mediale septum geen effect op het geheugen bij gezonde controledieren, maar in knaagdiermodellen van epilepsie en TBI verbeterde stimulatie van het mediale septum met theta-frequentie het geheugen en redde het zelfs tot niveaus die gelijk zijn aan niet-gewonde dieren bij mensen met TBI (Lee et al., 2013a, Izadi et al., 2019).

De nucleus basalis van Meynert in de basale voorhersenen is de primaire bron van cholinerge innervatie door de cortex, inclusief dichte wederzijdse projecties met limbische en paralimbische cortex (Mesulam, 2013). Degeneratie van deze kern is betrokken bij symptomen van dementie, dus het is voorgesteld als een mogelijk doelwit van DBS voor AD (Gratwicke et al., 2013). Hoewel chronische stimulatie van dit gebied de progressie van AD niet heeft gestopt in kleine pilotstudies (2-6 proefpersonen), lijkt het de cognitieve achteruitgang te hebben vertraagd ten opzichte van gematchte controles (gemeten aan de hand van ADAS-cog, ADAS-geheugen en MMSE-scores) , in zowel vroege als late stadia van AD (Kuhn et al., 2015a, Kuhn et al., 2015b).

Neocorticale stimulatie

Het entorhinale-hippocampale systeem heeft uitgebreide verbindingen met de neocortex. Er is een grote convergentie van multisensorische input van de temporale neocortex in de hippocampus via de entorhinale cortex, evenals frontale verbindingen met de MTL (Von Der Heide et al., 2013). Daarom kan elektrische stimulatie van de temporale en frontale neocortex deze zeer functionele verbindingen gebruiken om hippocampus-entorhinale circuits te moduleren en de geheugenfunctie te beïnvloeden.

Verschillende onderzoeken van epilepsiepatiënten die werden geëvalueerd met neocorticale elektroden, hebben directe corticale stimulatie gebruikt om de geheugenfunctie te onderzoeken of te moduleren. Hoewel vroege studies aantoonden dat stimulatie van de laterale cortex specifieke verbale of visueel-ruimtelijke geheugentekorten veroorzaakte (Penfield en Roberts, 1959, Fried et al., 1982, Ojemann, 1978), bleek uit een recent onderzoek dat de laterale temporale cortex de enige plaats was tussen verschillende getest, waarbij stimulatie het geheugen voor woordenlijsten verbeterde (Kucewicz et al., 2018b). In een ander onderzoek leidde stimulatie in de linker superieure frontale gyrus tot verbeterde reactietijden bij een werkgeheugentaak (Alagapan et al., 2019).

Een benadering die gebruik maakte van de brede dekking van elektroden bij veel patiënten met epilepsie, gebruikte geregistreerde gegevens van meerdere locaties om een ​​classificatie te bouwen om het daaropvolgende geheugensucces of -falen te voorspellen op basis van neurale activiteit tijdens het coderen. Ezzyat en collega's (2017) gingen op zoek naar toestanden waarin de hersenen vermoedelijk baat zouden kunnen hebben bij stimulatie. Ze toonden eerst door retrospectieve analyse aan dat als de hersenen al in een toestand waren die gunstig was voor codering, stimulatie de daaropvolgende codering de neiging had de daaropvolgende codering te belemmeren. Aan de andere kant, als de hersenen in een slechte staat waren voor codering, had stimulatie de neiging om later de geheugenprestaties te verbeteren (Ezzyat et al., 2017). Door dit model toe te passen en de laterale temporale cortex selectief te stimuleren wanneer het model een slechte coderingsstatus voorspelde, leidde dit tot verbetering van de geheugenprestaties voor gestimuleerde woordenlijsten in vergelijking met prestaties op lijsten zonder stimulatie (Ezzyat et al., 2018). Deze studie is uniek, in die zin dat er gebruik werd gemaakt van een gesloten-lusbenadering om stimulatie voor te schrijven op basis van in realtime geregistreerde hersensignalen.

Het analyseren van neurale activiteit van meerdere locaties kan het ook mogelijk maken om functioneel verbonden hersengebieden te identificeren die worden gemoduleerd door geheugenvereisten. Kim en collega's identificeerden paren elektroden waarvan de activiteit gecorreleerd was tijdens het ophalen van ruimtelijk geheugen en stimuleerden ze vervolgens gezamenlijk, wat leidde tot selectieve verslechtering van het ruimtelijk geheugen (Kim et al., 2018). Evenzo hebben Fell en collega's (2013) getest of het stimuleren van de hippocampus en de rhinale cortex in fase met elkaar of in een antifase-protocol differentiële effecten kan hebben. Ze vonden een trend in de richting van in-fase stimulatie, resulterend in een beter geheugen dan geen stimulatie, wat op zijn beurt beter was dan anti-fase stimulatie. Samen suggereren deze studies dat stimulatie op meerdere locaties moet worden overwogen bij het bedenken van protocollen voor de modulatie van brede geheugennetwerken.

WANNEER? TIJDSPROFIEL VAN STIMULATIE

Net zoals de plaats van stimulatie verschilt tussen verschillende onderzoeksmethoden, zo heeft ook het tijdelijke profiel van stimulatie. Dit heeft betrekking op verschillende overwegingen, waaronder het geheugenstadium waarin stimulatie wordt gegeven, het tijdelijke profiel van de stimulatiegolfvorm zelf, de duur van de stimulatie en de vertraging tussen simulatie en test. Onlangs, naarmate closed-loop-methoden toegankelijker zijn geworden, is ook de relatie tussen stimulatietiming en hersentoestand onderzocht.

Geheugenfase

Hoewel de traditionele benadering van geheugenonderzoek een indeling in fasen van codering, consolidatie en ophalen gebruikt, zijn deze fasen in continu 'echt' gedrag door elkaar heen en kunnen ze niet gemakkelijk worden gescheiden in afzonderlijke tijdsegmenten. Het merendeel van het onderzoek met op proeven gebaseerde of op items gebaseerde stimulatie heeft stimulatie opgeleverd tijdens of net voorafgaand aan het coderen. Deze onderzoeken, die variabele resultaten in-memory performance opleverden, zijn hierboven besproken.

Net als bij codering had stimulatie van de eigenlijke hippocampus tijdens het ophalen een nadelig of geen effect op de geheugenprestaties (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010, Merkow et al., 2017). Stimulatie tijdens zowel het coderen als het ophalen kan samengestelde effecten hebben, zodat het geheugen sterker verandert dan het stimuleren tijdens het een of het ander (Halgren et al., 1985, Lacruz et al., 2010). De timing van stimulatie kan echter een kritische factor zijn voor het ophalen. Norman et al. (2019) rapporteerden een inhoudsspecifieke voorbijgaande toename van scherpe golfrimpelingen (SWR) in de hippocampus voorafgaand aan gratis terugroepactie. Dit zou kunnen dienen als een tijdelijke biomarker voor stimulatie, vergelijkbaar met wat is gemeld bij knaagdieren tijdens de slaap (zie hieronder; Maingret et al., 2016).

Afleidingstaken worden vaak gebruikt tussen training en test om de afhankelijkheid van het geheugen van de hippocampus te vergroten, dus neocorticale stimulatie tijdens deze periode kan van invloed zijn op het vermogen van de hippocampus om het geheugen te behouden tijdens de afleiding. Directe stimulatie van de hippocampus tijdens een afleidertaak tussen coderen en ophalen leidde inderdaad tot grotere beperkingen dan tijdens alleen coderen of ophalen (Merkow et al., 2017).

Slaap is een belangrijk tijdelijk venster wanneer consolidatie van hippocampus-afhankelijk geheugen optreedt, voornamelijk tijdens slow-wave sleep (SWS). Er is uitgebreide literatuur over knaagdieren die een model ondersteunt waarin de hippocampus-corticale dialoog tijdens langzame slaap de stabilisatie van labiele geheugensporen voor langdurige opslag bevordert (Buzsaki, 1989). Deze studies identificeerden specifieke elektrische kenmerken van consolidatie, met name scherpe golfrimpelingen, die nu worden beschouwd als een belangrijk mechanisme voor geheugenconsolidatie.

Bij ratten verstoorde het onderdrukken van rimpelingen door het stimuleren van de ventrale hippocampale commissuur tijdens scherpe golfrimpelingen de consolidatieprocessen, wat resulteerde in slechtere geheugenprestaties (Girardeau et al., 2009). Maigret en collega's (2016) pasten neocorticale stimulatie toe in de frontale kwab, getimed op de scherpe golfrimpelingen, waardoor de hippocampus-corticale koppeling werd verbeterd en de prestaties op een ruimtelijke geheugentaak bij knaagdieren werden verbeterd.

Fernandez-Ruiz et al (2019) toonden aan dat verlenging van spontaan optredende rimpelingen door optogenetische stimulatie het geheugen bij knaagdieren verhoogde tijdens het leren van een doolhof, wat leidt tot de vraag of elektrische stimulatie bij mensen ook rimpelingen zou kunnen verlengen.

Interventies tijdens SWS zouden consolidatieprocessen bij mensen kunnen moduleren. Verschillende groepen hebben niet-invasieve stimulatie gebruikt (bijv. transcraniële gelijkstroomstimulatie of transcraniële magnetische stimulatie) tijdens SWS. Het geven van ritmische stimulatie met de frequentie van endogene langzame golven heeft geleid tot verhoogde langzame activiteit in zowel open als gesloten-lustests (Marshall et al., 2006, Massimini et al., 2007, Bellesi et al., 2014). Een relatief klein aantal studies die het vermogen van niet-invasieve stimulatie testten om langzame golven op te roepen, onderzochten ook de impact van deze interventie op het geheugen; desalniettemin suggereert een meta-analyse van deze onderzoeken dat er gemiddeld een positief voordeel is voor het geheugen met deze manipulatie (Barham et al., 2016). Zintuiglijke stimulatie, met name ritmische uitbarstingen van ruis in het langzame frequentiebereik, heeft ook geleid tot verhoogde langzame activiteit (Bellesi et al., 2014), waarbij ten minste één onderzoek een gelijktijdige geheugenverbetering rapporteerde (Ngo et al. , 2013).

Samen suggereren deze niet-invasieve onderzoeken bij knaagdieren en mensen dat de fase van geheugenconsolidatie een potentieel doelwit is voor de verbetering van het langetermijngeheugen. Het vermogen om in realtime te observeren en te reageren op lokale hippocampale kenmerken van slaap - die niet niet-invasief kunnen worden gemeten of gericht - en om direct op verschillende punten in de hippocampus-entorhinale-neocorticale circuits in te grijpen, maakt diepe hersenregistratie en -stimulatie tijdens de slaap een bijzonder veelbelovende weg voor een dergelijke verbetering.

Stimulatieparameters:

De stimulatiegolfvorm is waarschijnlijk een factor in het succes van stimulatie om geheugenveranderingen teweeg te brengen. Stimulatieparameters kunnen variëren van continue hoogfrequente stimulatie tot zelfs een enkele puls. Gemodelleerd naar het succes van de toepassing van DBS bij de ziekte van Parkinson, hebben veel onderzoeken continue hoogfrequente stimulatie bij 130 Hz toegepast. De meeste van deze onderzoeken hebben ofwel de langetermijneffecten van hoogfrequente stimulatie bij patiënten met AD overwogen of veranderingen in de moleculaire markers van geheugen, ziekte en neuronale activiteit in diermodellen onderzocht. Het onderzoek naar diermodellen lijkt vaak veelbelovend - met een verhoogde aanwezigheid van cFos plus (Stone et al., 2011, Gondard et al., 2015, Hescham et al., 2016) en BrdU plus (Stone et al., 2011, Hao et al. ., 2015, Mann et al., 2018) cellen, hogere niveaus van Acetylcholine (Hescham et al., 2016), verbeterde BOLD-respons (Ross et al., 2016), verminderde markers van ziektepathologie (Mann et al., 2018 , Leplus et al., 2019), en zelfs enige gedragsverbetering (Stone et al., 2011, Hao et al., 2015, Zhang et al., 2015, Mann et al., 2018). Helaas zijn overeenkomstige gedragsveranderingen over het algemeen niet bevestigd bij mensen (Laxton et al., 2010, Oh et al., 2012, Boex et al., 2011, Lozano et al., 2016).

Pogingen om het geheugen van specifieke items te verbeteren, zijn over het algemeen gericht op stimulatiefrequenties die prominente endogene ritmes in de hippocampus weerspiegelen: stimulatie van 50 Hz valt binnen het bereik van endogeen gamma-ritme, terwijl stimulatie van 5-10 Hz bedoeld is om de theta-frequentie na te bootsen. De resultaten zijn gevarieerd tussen deze protocollen, waarbij theta-frequentiestimulatie vaker verbetering laat zien (Koubeissi et al., 2013, Alagapan et al., 2019, Izadi et al., 2019, Lee et al., 2013a) en 50 Hz-stimulatiesplitsing tussen het vertonen van een stoornis (Coleshill et al., 2004, Jacobs et al., 2016, Merkow et al., 2017, Halgren en Wilson, 1985) en verbetering (Inman et al., 2018, Suthana et al., 2012, Bass en Manns, 2015, Fell et al., 2013). Het combineren van deze benaderingen door een stimulatiepuls met een hogere frequentie in een laagfrequent ritme te nesten, was een veelbelovende benadering bij knaagdieren (Boix-Trelis et al., 2006, Sweet et al., 2014), wat vaak een geheugenverbetering opleverde bij lage of hoge frequenties. -frequentiestimulatie deed dit niet (Sweet et al., 2014, Shirvalkar et al., 2010). Bij mensen is theta-burst-stimulatie nog niet goed bestudeerd, maar het heeft veelbelovende eerste resultaten opgeleverd (Titiz et al., 2017, Miller et al., 2015).

Een andere belangrijke factor van de stimulatiegolfvorm is de amplitude van de stimulatiestroom. Halgren toonde aan dat stimulatie die sterk genoeg was om na ontladingen te veroorzaken, geheugenverlies veroorzaakte (Halgren en Wilson, 1985). Veel studies hebben daarom gekozen voor stimulatie-amplitudes net onder de drempel na ontlading. Hoewel de variabiliteit in andere stimulatieparameters een meta-analyse van het effect van amplitude uitsluit, is het opmerkelijk dat veel van de onderzoeken waarin stimulatie geheugenstoornissen veroorzaakte, deze benadering gebruikten, waarbij stimulatieamplitudes werden toegepast in het milliampère-bereik in plaats van in het microampère-bereik. Een mogelijke verklaring voor dit effect kan zijn dat stimulatie met hoge amplitude waarschijnlijk neuronale vuren remt, zelfs enkele centimeters van de stimulatieplaats (Mohan et al., 2019, Herrington et al., 2016).

Timing ten opzichte van hersenactiviteit

Als de stimulatie het geheugen moet verbeteren, werkt het waarschijnlijk door samen te werken met de natuurlijke geheugenmechanismen van de hersenen. Gesloten-lusstrategieën die rekening houden met voortdurende hersenactiviteit zijn effectief gebruikt in dierstudies, zoals het verbeteren van het geheugen door stimulatie tijdelijk te vergrendelen aan scherpe golfrimpelingen (Fernandez-Ruiz et al., 2019, Maingret et al., 2016) of targeting een bepaalde fase van endogene ritmes (Siegle en Wilson, 2014). Er is een relatief klein aantal closed-loop stimulatiestudies in het menselijk geheugen geweest. De eerste onderzoeken omvatten closed-loop-methoden die rekening houden met spiking-patronen (bijv. Hampson et al., 2018) of van gegevens afgeleide hersentoestanden (Ezzyat et al., 2017, 2018). Tot nu toe lijken deze closed-loop-methoden veelbelovend voor geheugenverbetering, maar er zullen meer studies nodig zijn om deze methoden te bevestigen en te verfijnen.

Geheugenvorming omvat mechanismen van synaptische plasticiteit die coördinatie van actiepotentialen over neuronale populaties vereisen. Bij mensen hebben Rutishauser en collega's (2010) aangetoond dat succesvolle geheugencodering bij mensen wordt voorspeld door een strakke coördinatie van de piektiming met de lokale theta-oscillatie Stimulatie gericht op een precieze timing ten opzichte van aanhoudende hersenritmes is een strategie die nog niet is getest in menselijke DBS. Fase-amplitudekoppeling tussen frequentiebanden lijkt echter belangrijk te zijn in het menselijk geheugen (Mormann et al., 2005, Axmacher et al., 2010) en slaap (Staresina et al., 2015, Niknazar et al., 2015). Bewijs van knaagdieren geeft ook aan dat codering en ophalen actief kan zijn in verschillende fasen van de theta-cyclus (Hasselmo et al., 2002) of frequentie van gamma (Colgin et al., 2009), wat suggereert dat het richten op de juiste fase of frequentie zou kunnen versterken de effecten van stimulatie. Het is aangetoond dat het richten op specifieke slaapritmes via closed-loop-systemen het meest effectief is voor het verbeteren van consolidatie via auditieve stimulatie (Ngo et al., 2013, Batterink et al., 2016, Bellesi et al., 2014).

WAT MODULEREREN WE?

Geheugen is een veelzijdig fenomeen dat in verschillende vormen voorkomt (Squire, 2004) en op verschillende tijdschalen. Zelfs binnen het domein van het van de hippocampus afhankelijke geheugen zijn er meerdere variaties waarmee rekening moet worden gehouden. Methoden die bijvoorbeeld het herkenningsgeheugen moduleren, hebben mogelijk geen vergelijkbare effecten op gratis terugroepen. Zelfs binnen een enkel domein kunnen de effecten van hetzelfde stimulatieparadigma variëren met het te herkennen materiaal (zoals gezichten versus woorden) (Lacruz et al., 2010). Taken die voornamelijk leunen op verbale versus visuele verwerking, kunnen differentieel worden gelateraliseerd in menselijke verwerking (Smith en Milner, 1989, Fried et al., 1982, Ojemann, 1983, Haxby et al., 1996), zodat de hemisfeer van de afgifte van stimulatie ertoe doet (Titiz et al., 2017).

Vergeten is een proces dat in de loop van de tijd plaatsvindt. Als een geheugenvoordeel van stimulatie verband hield met bescherming tegen vergeten, zouden deze voordelen kunnen worden gemaskeerd als de geheugentest te snel na het leren wordt uitgevoerd. Stimulatie van de amygdala toonde bijvoorbeeld geen duidelijke verandering in de geheugenprestaties voor een onmiddellijke geheugentest, maar verbeterde herkenningsgeheugen na een vertraging van een dag bij zowel mensen als ratten (Inman et al., 2018, Bass en Manns, 2015) . Evenzo, als stimulatie moleculaire veranderingen veroorzaakt die het geheugen verbeteren, kan het geven van tijd aan deze veranderingen ook effecten aan het licht brengen die niet duidelijk zouden zijn bij een onmiddellijke test. Gezonde muizen die bijvoorbeeld zes weken eerder entorinale stimulatie kregen

om te coderen had verbeterde zoekstrategieën op het waterdoolhof van Morris na een vertraging van 4-week; deze tijdschalen komen overeen met de timing die nodig is voor een door stimulatie geïnduceerde toename van neurogenese om het geheugen van een proximale gebeurtenis te beïnvloeden (Stone et al., 2011). Toekomstige studies zouden patiënten dus voor langere tijd moeten volgen.

Verschillende pathologische aandoeningen kunnen leiden tot een verminderd geheugen, waaronder dementie, epilepsie en traumatisch hersenletsel. Elk heeft zijn eigen onderliggende oorzaak, en het specifiek richten op de onderliggende neurale veranderingen van elke aandoening kan van cruciaal belang zijn voor succesvolle interventies. Het is soms moeilijk om het effect van stimulatie op het ziekteproces te scheiden van het directe effect ervan op de geheugenfunctie (bijv. bij AD, het verbeteren van geheugenprocessen versus het vertragen van de ziekteprogressie). Bij epilepsiepatiënten is een mechanisme dat het geheugen lijkt te beïnvloeden, wanneer interictale ontladingen fysiologische gebeurtenissen veroorzaken, zoals slaapspindels, op ongepaste tijden (Gelinas et al., 2016). In dergelijke gevallen zou een stimulatiemethode met gesloten lus die gericht is op het onderdrukken van interictale ontladingen effectief kunnen zijn.

Een relatief recente vooruitgang in de behandeling van epilepsie is de komst van chronisch implanteerbare apparaten die op een gesloten manier stimuleren wanneer bepaalde elektrografische handtekeningen worden gedetecteerd (Figuur 3A). Een 2-jaar follow-up onderzoek van patiënten met temporaalkwab epilepsie met dergelijke apparaten vond een vrij kleine (2 procent) toename in verbale geheugenscores (Loring et al., 2015).

TOEKOMSTIGE RICHTINGEN

Neuromodulatie van het menselijk geheugen heeft zich voornamelijk gericht op het hippocampus-entorhinale systeem en het brede netwerk van efferente en afferente doelen. Studies tot nu toe hebben geleid tot aanzienlijke variabiliteit in de ruimtelijke en temporele kenmerken van interventie. Het is dus absoluut noodzakelijk dat gegevens tussen onderzoekers worden gedeeld, dat er criteria worden vastgesteld voor het monitoren van een groot aantal relevante variabelen in onderzoekscentra (Suthana et al., 2018), en dat onderzoeken worden gepland en geïnterpreteerd in nauwe samenwerking met basale neurowetenschappen. Het entorhinale-hippocampale circuit is een van de meest uitgebreid bestudeerde van alle hersennetwerken, wat enkele van de meest opvallende correlaties tussen neuronale mechanismen en gedrag oplevert. Toch is er nog steeds een aanzienlijke kloof tussen de kennis die is opgedaan met basiswetenschap en het vermogen om deze toe te passen om geheugenmechanismen bij mensen te moduleren. Daarom waarschuwen we, ondanks het overweldigende aantal patiënten met neurologische aandoeningen die het geheugen aantasten, voor het voortijdig starten van grote DBS-onderzoeken op dit gebied en pleiten we voor kleinere adaptieve onderzoeken waar spatiotemporele modulatievariabelen gemakkelijker kunnen worden gewijzigd (Fried, 2015, Fried, 2016) .

Als we kijken naar de toekomst van geheugenmodulatie, moeten we overwegen wat we proberen te moduleren. De meeste onderzoeken tot nu toe zijn uitgevoerd bij patiënten met neurologische aandoeningen, zowel epilepsie als AD, waarbij het geheugen in verschillende mate is aangetast. Chronische onderzoeken die continue stimulatie toepassen, zoals de fornix-onderzoeken bij AD, waren primair gericht op het veranderen van het ziekteproces dat de geheugenstoornis veroorzaakt, terwijl acute onderzoeken zich hebben gericht op het tijdelijk veranderen van neurale activiteit om een ​​geheugensteuntje te bevorderen. Dit zijn echter geen elkaar uitsluitende benaderingen. Het kan bijvoorbeeld nuttig zijn om acute geheugenonderzoeken op te nemen, waarbij de tijdelijke effecten van stimulatie op het geheugen direct kunnen worden getest, in de patiëntenpopulatie met AD.

Om het geheugen te verbeteren, moet waarschijnlijk op een genuanceerdere manier gebruik worden gemaakt van de natuurlijke geheugenmechanismen van de hersenen dan het meeste van wat al is geprobeerd. De amplitude van de stimulatie is waarschijnlijk van cruciaal belang om te bepalen of stimulatie werkt als een laesie of als een boost, waarbij amplituden op fysiologisch niveau minder snel wijdverbreide neuronale remming veroorzaken.

Hoewel DBS werd geïntroduceerd als een therapeutische benadering voor de ziekte van Parkinson met de gedachte dat het een laesie zou kunnen nabootsen, hanteert het huidige denken een modulerende benadering van het abnormale motorische netwerk dat ten grondslag ligt aan de symptomen van de ziekte. Modulatie van cognitie in het algemeen, en geheugen in het bijzonder, kan een grotere uitdaging blijken te zijn, aangezien de beoordeling van gemoduleerde variabelen veel minder duidelijk is voor zowel de patiënt als de arts in vergelijking met openlijke motorische variabelen zoals tremor of stijfheid. Bovendien is het doel van stimulatie bij ziekten zoals PD en epilepsie om abnormale oscillerende hersenritmes die symptomen veroorzaken te stoppen of te dempen, terwijl het in het geval van geheugen het doel is om neuronale netwerkactiviteit te vergemakkelijken die bevorderlijk is voor het geheugen. Om dit te bereiken, moeten de stimulatieparameters waarschijnlijk worden afgestemd op de hoogfrequente stimulatieprotocollen die gewoonlijk voor DBS worden gebruikt, met een focus op het identificeren van parameters die leiden tot fysiologische veranderingen die consistent zijn met positieve geheugenprestaties.

Er moet nog veel werk worden verzet om de fysiologische effecten van de hier besproken stimulatieprotocollen te verifiëren, aangezien veel onderzoeken alleen gedragseffecten rapporteren. Onder degenen die fysiologische effecten hebben gemeld, is een verandering in gamma-kracht, aantoonbaar een weerspiegeling van actiepotentialen, of theta-gamma-koppeling gebruikelijk (Inman et al., 2018, Shirvalkar et al., 2010, Stypulkowski et al., 2017, Ezzyat et al., 2017, Kucewicz et al., 2018a). Met betrekking tot het verbeteren van de codering door entorhinale stimulatie, is voorgesteld dat het onderliggende mechanisme het resetten van de natuurlijke ritmes van de menselijke hippocampus omvat (Suthana et al., 2012) of het meevoeren van neuronen in de hippocampale subvelden (Diamantaki et al., 2018). Toekomstig werk moet ook de omstandigheden verhelderen waaronder stimulatie direct neuronale pieken beïnvloedt, de prikkelbaarheid van stroomafwaartse structuren moduleert, neuronale vuren naar coherentie meevoert of langetermijnpotentiëring (LTP) induceert. Het gebruik van theta-burst-stimulatie van het perforatiepad (Titiz et al., 2017) kan bijvoorbeeld de codering via LTP in de hippocampale subvelden verbeteren. De mogelijkheid om op microdraden op te nemen en stimulatie-artefacten te weigeren, heeft het mogelijk gemaakt om piekende golfvormen tussen stimulatie- en niet-stimulatieperioden te volgen (O'Shea en Shenoy, 2018), wat waardevolle inzichten zal opleveren in de onmiddellijke en vertraagde effecten van stimulatie op individuele neuronale reacties.

Net zoals vroege studies hersengebieden ophelderden die betrokken zijn bij bepaalde cognitieve functies, kunnen nieuwere studies stimulatie gebruiken om ons begrip van de neurale mechanismen die ten grondslag liggen aan het geheugen te vergroten, aangezien elektrische stimulatie causaliteit kan aanpakken in plaats van louter correlatie. El-Kalliny en collega's (2019) toonden bijvoorbeeld een verband aan tussen geheugenprestaties en een geleidelijke drift in laagfrequente spectrale kracht in de temporale kwab, en toonden vervolgens aan dat het gebruik van elektrische stimulatie om deze drift gemoduleerde geheugenprestaties dienovereenkomstig te veranderen. Evenzo zou het evalueren van hoe hippocampale activiteitspatronen werden gemoduleerd door microstimulatie die de geheugenspecificiteit wel of niet verbeterden (Titiz et al., 2017), licht werpen op theorieën over de scheiding van menselijke hippocampuspatronen.

Dergelijke studies benadrukken het belang van de dialoog tussen de fundamentele wetenschap van het geheugen en de modulatie ervan door elektrische stimulatie. Het identificeren van de verschillende fysiologische effecten van stimulatie wanneer het geheugen wordt verbeterd of belemmerd, zal inzicht verschaffen in geheugenmechanismen, terwijl een beter begrip van de kenmerken van succesvol versus niet succesvol geheugen benchmarks zal opleveren waartegen het ontwerp van stimulatieprotocollen kan worden getest. Een recente studie toonde aan dat stimulatie van de posterieure cingulate cortex de gamma-kracht in de hippocampus verhoogde, maar het gedragsresultaat was een verslechtering van het geheugen, wat aangeeft dat een toename van de activiteit van de hippocampus niet noodzakelijkerwijs een verbetering van het geheugen oplevert (Natu et al., 2019) . Over het algemeen kan convergerend bewijs uit meerdere onderzoeken die niet alleen gedrags- maar ook fysiologische effecten van stimulatie rapporteren, ons begrip van geheugenprocessen en hoe deze te verbeteren, vergroten.

Het gebruik van closed-loop-methoden om geschikte neurale codes rechtstreeks naar de hippocampus te berekenen en af ​​te leveren, kan effectiever zijn dan vaste externe stimulatie, maar vereist een veel duidelijker begrip van de natuurlijke neurale code van de menselijke hippocampus (Hampson et al., 2018). Bij afwezigheid van een dergelijk model kan het richten van stimulatie op banen van witte stof een meer fysiologische benadering zijn om de activiteit van de hippocampus te manipuleren en om verstoring van de neuronale berekeningen in de cellagen van de hippocampus te verminderen (Titiz et al., 2017), een constante reeks hoogfrequente stimulatie variërend van 50 Hz tot 200 Hz, zoals tot nu toe in verschillende onderzoeken is gebruikt, kan gebaseerd zijn op de brede veronderstelling dat dergelijke frequenties afzonderlijke cellen rekruteren in doelgebieden binnen de hippocampus-entorhinale circuits. Het selecteren van een meer fysiologische stimulatiegolfvorm, zoals geneste frequenties, zou de theta-gamma-koppeling of andere geheugenrelevante oscillerende patronen kunnen verbeteren. Over het algemeen geldt dat hoe meer stimulatie de natuurlijke fysiologische geheugenprocessen nabootst, hoe waarschijnlijker het is dat het effectief is bij het verbeteren van het geheugen.

Een grote uitdaging voor het veld zal zijn om de bevindingen van kortetermijnexperimenten te vertalen naar effectieve chronische behandelingen van mensen met geheugenstoornissen. De eerste stap is het vergroten van de cross-talk tussen de kortetermijngeheugenonderzoeken bij epilepsiepatiënten en de langeretermijnonderzoeken bij patiënten met chronische implantaten voor AD of epilepsie. Epilepsiepatiënten die stimulatie voor het geheugen ondergaan, moeten gedurende langere perioden worden gevolgd om de effecten van stimulatie, zoals die veroorzaakt door moleculaire veranderingen, die enige tijd kunnen duren, te kunnen volgen. Omgekeerd kan het gebruik van naturalistische, gesloten-lusparameters bij patiënten die chronische stimulatie ondergaan, in plaats van zich uitsluitend te concentreren op het vertragen van ziekteprogressie, de werkzaamheid ervan voor het verbeteren van het geheugen vergroten (Senova et al., 2018). Patiënten met epilepsie in de temporaalkwab die chronisch geïmplanteerde neurostimulatoren hebben gekregen, zoals de responsieve neurostimulator (RNS; figuur 3A), zijn misschien een ideale patiëntenpopulatie voor deze cross-over-onderzoeken, omdat hun fysiologische respons op stimulatie- en geheugentests op lange termijn kan worden geregistreerd .

Een andere uitdaging voor de ontwikkeling van levensvatbare neuroprothetische apparaten zal de transformatie zijn van strak gecontroleerde geheugenexperimenten - waarbij stimulatie en taken zorgvuldig kunnen worden gekoppeld - naar het toepassen van geschikte stimulatie tijdens de lopende

ervaringen van het dagelijks leven. Het gebruik van closed-loop-modellen voor het afleiden van de timing van een interventie door het analyseren van hersentoestanden (bijv. Ezzyat et al., 2017, 2018) of het beoordelen van specifieke externe eisen en het dienovereenkomstig activeren van elektrische stimulatie kan nuttige strategieën blijken te zijn. Het is momenteel moeilijk om een ​​methode voor te stellen om automatisch te detecteren of een persoon wordt uitgedaagd met het coderen of ophalen van informatie. Daarom kunnen strategieën die zich op verschillende manieren richten op codering en ophalen, moeilijk te bereiken zijn. Naarmate het onderzoek vordert, kunnen we echter neurale markers vinden van codering of de intentie of behoefte om te coderen. In de tussentijd zou men zich kunnen voorstellen dat de gebruikers van een apparaat zelf de controle krijgen, zodat ze een "leer"-modus kunnen selecteren in plaats van een "oproepen/testen"-modus.

Een belangrijke veelbelovende strategie voor geheugenneuromodulatie kan de verbetering van de consolidatie tijdens de slaap inhouden op basis van het meten van spontaan optredende biomarkers van neurale activiteit, zoals langzame golven, spindels en rimpelingen. Over het algemeen biedt slaap een relatief stabiele tijdsperiode met beperkte omgevingsinput en decodeerbare elektrische activiteit en kan dus rijp zijn voor neuromodulatie om de consolidatie van geheugensporen te verbeteren.

Misschien is de laatste grens voor geheugenneuromodulatie het verfijnen van de specificiteit van modulatie. De meeste studies bij mensen tot nu toe hebben betrekking op interventies om de algemene voorwaarden voor het coderen van nieuwe informatie te verbeteren. De specificiteit was beperkt tot de soorten geheugen of getest materiaal (bijv. ruimtelijk geheugen, geheugen voor gezichten of woordenlijsten, enz.). Maar de vraag blijft: kunnen we een specifiek geselecteerd geheugen verbeteren of zelfs 'incepteren'? Met behulp van optogenetische technieken bij knaagdieren was het mogelijk om geselecteerde engrammen te manipuleren, dat wil zeggen de specifieke subset van hippocampuscellen die de sleutel tot een bepaald geheugen bevatten, en om gedrag te activeren dat aangeeft dat geheugen is geïnduceerd (Ramirez et al., 2013) . In een ander onderzoek zorgde stimulatie tijdens NREM-slaap bij knaagdieren, veroorzaakt door de reactivering van een bepaalde plaatscel, voor een herinnering voor positieve emotie op een bepaalde plaats, wat blijkt uit het feit dat het dier deze plaats verkoos bij daaropvolgend waakgedrag (De Lavilléon et al., 2015 ).

Soortgelijke benaderingen kunnen niet alleen het ontstaan, maar ook de verwijdering van specifieke herinneringen bieden.

Ethische overwegingen: kansen en risico's

Er doen zich verschillende ethische problemen voor bij het overwegen van het gebruik van diepe hersenstimulatie voor geheugenmodificatie. Zorgen kunnen grotendeels worden onderverdeeld in overwegingen met betrekking tot het invasieve karakter van DBS en problemen met betrekking tot externe interventie in het geheugen van een individueel mens. Als chirurgische ingreep brengt DBS relatief kleine risico's met zich mee, zelfs bij kwetsbare patiënten zoals oudere patiënten met de ziekte van Alzheimer (Laxton et al., 2010). Deze risico's omvatten voornamelijk infectie en bloeding, wat kan resulteren in een neurologische uitval. Veel onderzoeken met meerdere intracraniële diepte-elektroden (SEEG) die om diagnostische redenen zijn geïmplanteerd bij epilepsiepatiënten waarbij gewoonlijk meer dan 10 elektroden worden geïmplanteerd, laten lage (1-2 procent) intracraniële bloedingen of infectiepercentages zien (Fenoy en Simpson, 2014).

Als een invasieve therapie die neurochirurgie vereist, moet DBS echter met de nodige voorzichtigheid worden uitgevoerd. We waarschuwen inderdaad voor pogingen om DBS toe te passen bij gezonde personen. Hoewel is vastgesteld dat het veilig is en goed wordt verdragen, zelfs voor langdurig gebruik, kunnen er onvoorziene risico's zijn voor chirurgische ingrepen in het hersenparenchym, waaronder mogelijk onbekende neuropsychologische bijwerkingen (Kubu en Ford, 2007). Zo blijkt depressie een mogelijke bijwerking van het gebruik van DBS in de ANT bij epilepsie (Tröster et al., 2017). Bijkomende ethische vragen rond DBS omvatten over het algemeen patiëntenselectie, geïnformeerde toestemming en gelijke toegang tot een dure interventie (Bell et al., 2009, Unterrainer en Oduncu, 2015). De kwestie van geïnformeerde toestemming is met name relevant voor het geval van uitbreiding van DBS voor de behandeling van dementie of andere cognitieve stoornissen.

Geheugenmodificatie, vooral als het het niveau bereikt waarop specifieke herinneringen kunnen worden gemanipuleerd, stelt zijn eigen ethische uitdagingen. Omdat onze herinneringen sterk verbonden zijn met ons zelfgevoel en onze identiteit, heeft geheugenmodificatie belangrijke implicaties voor onze autonomie als vrije mensen. Haasten we ons naar een tijdperk waarin het menselijk geheugen kan worden bewerkt?

Toegegeven, er is nauwelijks bezwaar tegen het geven van een geheugenboost aan een patiënt met de vroege ziekte van Alzheimer die een actief en productief lid van zijn werk- en gezinsomgeving wil blijven. Is zo'n "geheugenhulpmiddel" anders dan een hoortoestel of cochleair implantaat? Moeten 'slechthorenden' anders worden behandeld dan 'slechthorenden'? Zelfs als het gaat om het manipuleren van specifieke herinneringen, kan men dan pleiten tegen het wissen van een schadelijke herinnering bij een persoon met een posttraumatische stressstoornis (PTSS), waarbij het vermogen om een ​​specifieke traumatische ervaring te vergeten of te verminderen immens lijden kan verlichten?

Aan de andere kant, wie moet beslissen onder welke omstandigheden een herinnering kan worden bewerkt? Vooral als een dergelijke bewerking niet alleen het decoderen en verbeteren van menselijke herinneringen zou kunnen inhouden, maar ook het aanmaken en verwijderen van specifieke gewenste of ongewenste herinneringen? Hoe zou de wijziging van enkele herinneringen interageren met het hele geheugennetwerk? Zou het iemands gevoel voor werkelijkheid en identiteit verstoren? (Hui en Fisher, 2015, Liao en Sandberg, 2008). Deze vragen kunnen van bijzonder belang zijn bij de kwetsbare populaties waarop DBS is gericht, zoals mensen met dementie, hoofdletsel of PTSS. Als de geheugenbewerkingstechnologieën aanzienlijk vooruitgaan, is het belangrijk om voorzorgsmaatregelen te hebben om mogelijk misbruik te voorkomen, zoals het vereisen van meerdere niveaus van controle met wijzigingen van stimulatieprotocollen. Men moet ook rekening houden met meer sinistere scenario's van misplaatste of beledigende toepassingen van geheugenmanipulatie of 'hacking' van de menselijke geest voor niet-therapeutische doeleinden.

Het huidige tijdperk brengt de snelle ontwikkeling van verschillende technologieën met zich mee (Figuur 3). Enerzijds zijn geïmplanteerde apparaten met gesloten lus die in het dagelijks leven interactie hebben met het menselijk brein al in klinisch of geavanceerd onderzoeksgebruik. Deze omvatten het responsieve neurostimulatie-apparaat (RNS, NeuroPace), door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij epilepsie, en de RC plus S (Medtronic), die in staat is om online neurale signalen te streamen bij zich gedragende individuen. Tegelijkertijd worden opname- en stimulatie-apparaten met honderden elektroden en duizenden kanalen van enkelvoudige neuronen en lokale veldpotentiaalgegevens al gebruikt in dieronderzoek en staan ​​ze op het punt om te worden vertaald naar menselijk gebruik. Deze omvatten de Neuropixel-sonde (Jun et al., 2017) en de robot geïmplanteerde sonde van Neuralink (Musk, 2019). De grote hoeveelheid gegevens die deze technologieën zullen produceren, in combinatie met de ongelooflijke opkomst van kunstmatige intelligentie, kan zich vertalen in therapeutisch gebruik voor geheugenmanipulatie, zelfs zonder voldoende begrip van de onderliggende hersenmechanismen.

Aangezien onderzoek en technologie het vooruitzicht van geheugenverbetering en -modificatie blijven bevorderen, moeten we actief deelnemen aan deze discussies en ethici, neurowetenschappers, neurologen, neurochirurgen, psychologen, ingenieurs, verzorgers en andere bezorgde burgers aanmoedigen om deel te nemen aan het gesprek over de beste manieren om verantwoord ingrijpen in een van de fundamentele fundamenten van menselijke individualiteit en autonomie, ons geheugen, te bevorderen.