Monoklonale antilichamen als neurologische therapie Deel 4

6.6. Immuungemedieerde perifere neuropathieën

Rituximab is uitgeprobeerd bij verschillende perifere neuropathieën, waarvan wordt aangenomen dat ze door antilichamen worden gemedieerd en die niet reageren op de toediening van intraveneuze immunoglobulinen of zeer frequente infusies vereisen.

Rituximab is een monoklonaal antilichaamgeneesmiddel dat verschillende soorten kanker kan behandelen. Door de voortdurende ontwikkeling van de medische technologie in de afgelopen jaren wordt rituximab op grote schaal gebruikt in de klinische praktijk en is het een van de conventionele geneesmiddelen geworden voor de behandeling van een verscheidenheid aan vormen van kanker.

De belangrijkste functie van rituximab is het remmen van de groei en verspreiding van tumoren door een groeifactor in het menselijk lichaam te blokkeren. Op dezelfde manier kan rituximab patiënten ook helpen hun immuniteit te versterken en de weerstand van hun lichaam te verbeteren, zodat ze de invasie en verspreiding van kanker beter kunnen weerstaan.

Naast het therapeutische effect op kanker blijkt rituximab ook de intelligentie en het geheugen van het menselijk lichaam te helpen beschermen en verbeteren. Uit onderzoek is gebleken dat rituximab de groei en regeneratie van hersencellen kan bevorderen, waardoor het geheugen en de intelligentie van het menselijk lichaam tot op zekere hoogte kunnen worden verbeterd.

Bovendien kan rituximab ook de ontstekingsreactie van de hersenen en het zenuwstelsel verminderen en de druk en belasting van het zenuwstelsel tot op zekere hoogte verlichten, waardoor de intelligentie en het geheugen van het menselijk lichaam worden beschermd en verbeterd.

In het dagelijks leven moeten we goede eetgewoonten en een gezonde levensstijl handhaven. Tegelijkertijd kunnen we ook enkele aanvullende behandelmethoden overwegen, zoals het gebruik van medicijnen zoals rituximab, om ons geheugen en intelligentieniveau beter te beschermen en te verbeteren, waardoor ons leven beter en positiever wordt. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche kan het geheugen aanzienlijk verbeteren omdat Cistanche ook de balans van neurotransmitters kan reguleren, zoals het verhogen van de niveaus van acetylcholine en groeifactoren, die erg belangrijk zijn voor het geheugen en het leren. Bovendien kan Cistanche ook de bloedstroom verbeteren en de zuurstoftoevoer bevorderen, wat ervoor kan zorgen dat de hersenen voldoende voeding en energie krijgen, waardoor de vitaliteit en het uithoudingsvermogen van de hersenen worden verbeterd.

Klik op manieren kennen om uw geheugen te verbeteren

Bij multifocale motorische neuropathie (MMN), een zeldzame, symmetrische, demyeliniserende, puur motorische neuropathie, heeft rituximab tegenstrijdige resultaten opgeleverd: één casusrapport toonde jaarlijkse rituximab-infusies resulterend in een verlaging van de IVIG-dosering van elke zeven dagen naar elke twaalf dagen gedurende vijf jaar [100]. ] maar een ander toonde aan dat bij twee patiënten met MMN de ene een verlaging van de totale IVIG-dosering had, terwijl de andere een verhoging nodig had, terwijl er geen significante klinische verbetering of verandering in de Rankin-handicapscores was [101].

Daarnaast is anti-myeline-geassocieerde glycoproteïne (anti-MAG) neuropathie, een chronische sensorimotorische demyeliniserende polyneuropathie, een andere entiteit waarin rituximab is getest.

Open-label onderzoeken geven aan dat 30-50% van de patiënten reageert op rituximab [205] en twee dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoeken bevestigden deze bevindingen [102,103].

In een dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT met rituximab bij anti-MAG-neuropathie vertoonden vier van de 13 patiënten die met rituximab werden behandeld een verbetering in de scores voor beenhandicap, terwijl geen van de 13 placebopatiënten verbetering vertoonde. Ook was er een significante vermindering van de tijd tot tien meter lopen in de rituximabgroep [102].

Gazzola et al. bleek achteraf ook dat rituximab effectief was bij 10/33 patiënten en dat de gunstige respons 42 ± 23 maanden aanhield na een gemiddelde follow-up van 5-jaar [104].

Met alle beschikbare behandelingen voor chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP) blijft één op de drie gevallen ongevoelig, wat aangeeft dat er behoefte is aan effectieve alternatieven [206].

Rituximab is geprobeerd bij CIDP, waarbij enkele casusrapporten een gunstige respons suggereerden [85,101]. Muley et al. Een kleine retrospectieve studie bij 11 patiënten met refractaire CIDP beschreef een snelle en in veel gevallen indrukwekkende respons, wat aangeeft dat rituximab een nuttig alternatief kan zijn voor gevestigde behandelingen [105].

Een fase II-onderzoek naar subcutane efgartigimod bij volwassenen met CIDP (ADHERE-onderzoek) is onlangs begonnen met het werven van mensen [127].

Interessant is dat eculizumab werd onderzocht in fase II, een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, gemaskeerde studie bij 34 proefpersonen met het Guillain-Barré-syndroom, waaruit bleek dat eculizumab veilig was, maar er geen klinische maatstaf voor de werkzaamheid werd bereikt [207].

6.7. Neuro-oncologie

Vooruitgang in ons begrip van de genetische en cellulaire veranderingen die carcinogenese in de hersenen aandrijven, is vertaald in nieuwe behandelingsdoelen. Het richten van celsignaleringsroutes met mAbs is een veelbelovende strategie in de oncologie.

In het geval van hersentumoren is de BBB echter een bijzondere zorg omdat deze de toegang van therapeutische antilichamen tot het parenchym kan verhinderen [208].

Bevacizumab, een gehumaniseerd recombinant monoklonaal antilichaam dat zich richt op vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), wordt goed verdragen en is effectief in het vertragen van tumorprogressie bij de behandeling van recidiverend kwaadaardig glioom en is door de FDA goedgekeurd voor recidiverend glioblastoom [14-16,209].

Rilotumumab, een volledig humaan IgG2 anti-hepatocytgroeifactor (HGF) mAb, dat activering van de c-Metreceptor en de groei van tumorcellen voorkomt, werd in een fase II-onderzoek niet geassocieerd met significante antitumoractiviteit bij patiënten met recidiverend glioblastoom [138].

Een recenter fase II-onderzoek met rilotumumab in combinatie met bevacizumab slaagde er niet in de objectieve respons significant te verbeteren vergeleken met alleen bevacizumab [17].

Er zijn preklinische veiligheidsgegevens gerapporteerd van een volledig menselijk, CD3-bindend bispecifiek antilichaam (hEGFRvIIICD3-bi-scFv) voor immunotherapie van kwaadaardig glioom [210].

ThehEGFRvIII: CD3 bi-scFv mAb bestaat uit twee antilichaamfragmenten met enkele keten (bi-scFvs) die de mutante epidermale groeifactorreceptorvariant III (EGFRvIII), een mutatie die vaak wordt gezien bij kwaadaardig glioom, en menselijke CD3ε op T-cellen binden en heeft tot doel T-cel te bevorderen -gemedieerde vernietiging van glioomcellen [211].

6.8. Ziekte van Alzheimer (AD)

In de afgelopen drie decennia zijn onze inspanningen om neuroprotectieve ziektemodificerende behandelingen voor de ziekte van Alzheimer (AD) te ontdekken gedomineerd door de amyloïdehypothese [212].

Naast andere behandelingen die erop gericht zijn de belasting van A in de hersenen te verminderen, zijn parenchymamAbs gebruikt om de A-klaring te richten en te bevorderen. Ponezumab, een gehumaniseerd mAb tegen A, liet geen klinische voordelen zien in een fase II-onderzoek en de ontwikkeling ervan werd stopgezet [213].

Drie anti-A mAb's lieten geen voordeel zien in fase III-onderzoeken en werden voortijdig beëindigd; bapineuzumab en solanezumab bij milde tot matige AD [214,215] en crenezumab bij prodromale en milde AD [216].

Interessant is dat in onderzoeken naar bapineuzumab een spectrum aan beeldveranderingen werd waargenomen op MRI, genaamd: amyloid-relatedimaging abnormalities (ARIA). Deze omvatten FLAIR-signaalafwijkingen waarvan wordt aangenomen dat ze parenchymaal vasogeen oedeem en sulcale effusies vertegenwoordigen (ARIA-E), en signaalveranderingen op GRE/T2*-sequenties waarvan wordt aangenomen dat ze microbloedingen en hemosiderose vertegenwoordigen (ARIA-H).

ARIA's zijn gewoonlijk asymptomatisch en er zijn aanwijzingen dat ze verband houden met een voorbijgaande toename van de vasculaire permeabiliteit en de klaring van amyloïd. De grotere incidentie van ARIA’s bij bapineuzumab, vergeleken met solanezumab of crenezumab, is waarschijnlijk omdat het zich bindt aan zowel oplosbare als onoplosbare vormen van A [217].

Gantenerumab wordt momenteel getest in twee fase III-onderzoeken naar prodromale en milde AD met doses die hoger zijn dan die gebruikt in een eerdere fase III-studie, die voortijdig werd beëindigd vanwege nutteloosheid [128,129].

Aducanumab, een menselijk mAb dat zich richt op geaggregeerde vormen van A, had een aantal veelbelovende eerste resultaten die een significante afname van A en een potentiële vertraging van de cognitieve achteruitgang lieten zien in fase I-onderzoeken [112], maar twee fase III-onderzoeken bij prodromale tot milde AD werden in maart 2019 voortijdig stopgezet vanwege nutteloosheid. [113].

Uit een subgroepanalyse van gegevens van patiënten die werden behandeld met een hoge dosis aducanumab in een van de twee fase III-onderzoeken (EMERGE-onderzoek) bleek echter een vermindering van 23% in cognitieve achteruitgang op de score van de Clinical Dementia Rating Scale – Sum of Boxes (CDR-SB). met een reductie van 27% op de AD Assessment Scale – Cognitive Subscale 13 Items (ADAS-Cog-13) en een reductie van 40% op de AD Cooperative Study – Activity of Daily Living Inventory for Mild Cognitive Impairment (ADCS-ADL-MCI ) [114,115], waardoor aducanumab, dat ter goedkeuring door de FDA wordt overwogen, op koers blijft [116].

Donanemab (LY3002813), een gehumaniseerd anti-A, bevindt zich momenteel in een klinische fase 2-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van donanemab bij milde AD te evalueren. Hoewel dit onderzoek bij de oorspronkelijke opzet een arm omvatte die werd behandeld met donanemab in combinatie met een BACE 1-remmer (LY3202626) om de productie van bèta-amyloïde te remmen, werd deze behandelarm geschrapt vanwege slechte resultaten van de BACE-remmer in andere onderzoeken. De afronding van dit onderzoek wordt verwacht in november 2021.

BAN2401 bleek veilig en waarschijnlijk effectief te zijn bij A-belasting en het vertragen van cognitieve achteruitgang in een fase I- en II-onderzoek [122,123]. Sinds maart 2019 is BAN2401 betrokken bij de rekrutering van een fase III-onderzoek waarin prodromale tot milde AD-patiënten werden ingeschreven [124].

Het gebrek aan duidelijk bewijs van de werkzaamheid van A-gerichte therapieën tot nu toe heeft geleid tot scepticisme over de validiteit van de amyloïdhypothese, wat onderzoekers ertoe heeft aangezet tau-pathologie als een plausibel therapeutisch doelwit te onderzoeken, vooral omdat cognitieve achteruitgang bij AD een betere correlatie vertoont met tau-accumulatie dan met A-afzetting [218–221].

Monoklonale antilichamen die zich richten op abnormale vormen van tau-eiwit en in het bijzonder op oplosbare oligomeren die de meest neurotoxische vorm van p-tau lijken te zijn [222] worden onderzocht op hun werkzaamheid bij de ziekte van Alzheimer.

Tot op heden zijn gosuranemab, zagotenemab, tilavonemab en semorinemabare gebruikt in fase II-onderzoeken naar prodromale tot milde AD [130]. RG7345, UCB0107, JNJ-63733657 en BIIB076 zijn andere anti-tau-mAb's in fase I klinische onderzoeken, waarbij RG7345 al is stopgezet [223].

Gosuranemab is ook getest in een fase II-studie bij progressieve supranucleaire verlamming (PSP), een andere tauopathie die zich manifesteert met verticale blikverlamming, loopinstabiliteit, andere extrapiramidale symptomen en dementie, maar slaagde er niet in het primaire werkzaamheidseindpunt te bereiken, wat leidde tot stopzetting ervan (PASSPORT proef) [131].

6.9. Ziekte van Parkinson (PD)

Er zijn geen goedgekeurde therapieën die het progressieve beloop van de ziekte van Parkinson (PD) kunnen veranderen. -Synucleïne is een kerncomponent van Lewy bodies en neurieten, een absoluut niet-pathologisch kenmerk van Parkinson. Mutaties in a-Synucleïne zijn oorzakelijk voor sommige gevallen van familiale Parkinson en andere bewijslijnen ondersteunen een sleutelrol van -synucleïne in de pathogenese van Parkinson [224].

Accumulatie en aggregatie van -synucleïne-eiwit wordt bij Parkinson overal in het zenuwstelsel waargenomen. Recente experimentele gegevens suggereren dat progressie van de ziekte van Parkinson kan ontstaan ​​als gevolg van de verspreiding van pathologische vormen van extracellulaire synucleïne door de hersenen via een acellulair afgifte-, opname- en zaaimechanisme.

Cinpanemab, een recombinant gehumaniseerd anti-synucleïne IgG1 mAb dat zich richt op geaggregeerd synucleïne bevindt zich momenteel in een fase 2-studie (BIIB054) [120], die volgde op een fase 1-studie met een enkele oplopende dosis [121].

Er is aangetoond dat een ander mAb van synucleïne met hoge affiniteit (MEDI1341), dat zowel monomere als geaggregeerde vormen bindt, extracellulair synucleïne sekwestreert en de verspreiding ervan in vivo verzwakt.

Na intraveneuze injectie bij ratten en cynomolgusapen dringt MEDI1341 snel het centrale zenuwstelsel binnen en verlaagt de vrije extracellulaire synucleïnespiegels in de interstitiële vloeistof (ISF) en CSF-compartimenten.

In een op lentiviraal gebaseerd in vivo muismodel van de verspreiding van -synucleïne in de hersenen verminderde behandeling met MEDI1341 de accumulatie van -synucleïne aanzienlijk [225].

MEDI1341 bevindt zich nu in fase 1 van een klinisch onderzoek om het te ontwikkelen als progressiemodificerende behandeling voor de ziekte van Parkinson en waarschijnlijk ook voor andere synucleopathieën.

6.10. Duchene-spierdystrofie (DMD)

Er is aangetoond dat door monoklonale antilichamen gemedieerde blokkade van myostatine, een lid van de transformerende groeifactor- (TGF-) familie van liganden, de spiermassa en het spiervolume vergroot bij wildtype muizen en niet-menselijke primaten, en dat het de spiermassa vergroot en de functie verbetert bij muizen. modellen van DMD [226]. Een gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase 2-studie met domagrozumab, een gehumaniseerd anti-myostatine-mAb bij 6 tot 16-jarige kinderen met DMD, vertoonde echter geen significant behandelingseffect in de primaire werkzaamheidsmaatstaf (tijd tot 4 traplopen). ) [227].

7. Veiligheidsoverwegingen van mAbs

Hoewel mAbs het behandelingslandschap bij veel neurologische ziekten hebben veranderd, is het steeds toenemende gebruik ervan in verband gebracht met verschillende immuungemedieerde en andere bijwerkingen [228].

De ontwikkeling van volledig menselijke mAbs heeft hun immunogene potentieel aanzienlijk verminderd en hun verdraagbaarheid verbeterd, vergeleken met eerdere chimere of gehumaniseerde mAbs [229].

Niettemin behouden zelfs menselijke mAb’s de potentie voor bijwerkingen, zoals anafylactische reacties en infusiegerelateerde reacties (IRR’s) [230]. Gezien de aanzienlijke overlap in manifestaties van immunologisch gemedieerde reacties, is het vaak moeilijk om ze op klinische gronden te onderscheiden [231]. .

7.1. Infusiegerelateerde reacties (IRR's)

Infusiereacties behoren tot de meest voorkomende bijwerkingen bij toediening van mAb. IRR's worden gedefinieerd als 'alle tekenen of symptomen die patiënten ervaren tijdens de infusie van farmacologische of biologische middelen of elke gebeurtenis die optreedt op de eerste dag van toediening van het geneesmiddel [231].

Manifestaties zijn doorgaans in de tijd gerelateerd aan de toediening van geneesmiddelen en kunnen variëren van pyrexie, pruritus en huiduitslag tot kortademigheid, gegeneraliseerd oedeem en hartstilstand [230].

Milde IRR's worden als veel voorkomend beschouwd en de meeste infusieprotocollen omvatten strategieën om de ernst van IRR's te voorkomen of te minimaliseren door profylactische toediening van antipyretica, antihistaminica en corticosteroïden.

IRR's manifesteren zich binnen 24 uur, maar komen het vaakst voor tussen 10 minuten en 4 uur na het begin van de toediening [229]. Wanneer deze reacties optreden en afhankelijk van de intensiteit en ernst ervan, kan het zijn dat de infusie moet worden vertraagd of gestopt en dat de verschijnselen specifiek moeten worden aangepakt.

For more information:1950477648nn@gmail.com