Monoklonale antilichamen als neurologische therapie Deel 5

7.2. Anafylactische reacties

Echte anafylactische reacties vereisen de ontwikkeling van anti-mAb-antilichamen van het IgEisotype.

We weten allemaal dat allergische reacties ongemakkelijke symptomen kunnen veroorzaken, zoals hoofdpijn, verstopte neus en jeuk. Maar wist je dat allergische reacties ook ons ​​geheugen kunnen aantasten? Wanneer het lichaam wordt getroffen door een allergische reactie, beïnvloeden de chemische reacties die het veroorzaakt de hersenen, wat een reeks negatieve effecten kan veroorzaken, waaronder geheugenproblemen.

Er zijn echter enkele stappen die we kunnen nemen om de impact van allergische reacties op ons geheugen te verminderen. Ten eerste kunnen we de impact van allergische reacties verminderen door een gezonde levensstijl aan te nemen, zoals regelmatig sporten, een gezond dieet volgen en voldoende slapen. Deze maatregelen kunnen ons immuunsysteem verbeteren, waardoor de omvang van allergische reacties wordt verminderd en daarmee de impact ervan op ons geheugen wordt verminderd.

Ten tweede kunnen we ook hulp van een arts zoeken om de symptomen van allergische reacties te verlichten. De arts kan bepaalde medicijnen aanbevelen om de symptomen te verlichten, zoals jeukwerende middelen, antihistaminica en steroïden. Deze medicijnen kunnen de reactie van het lichaam op allergenen verminderen, waardoor de reactie van de hersenen op chemische reacties wordt verminderd, waardoor ons geheugen wordt verbeterd.

Samenvattend: hoewel allergische reacties ons geheugen kunnen schaden, zijn er enkele positieve stappen die we kunnen nemen om de effecten ervan te verminderen. Door een gezonde levensstijl aan te nemen en hulp te zoeken bij een arts, kunnen we de gezondheid van ons lichaam en onze hersenen verbeteren, en daardoor ons geheugen verbeteren. Laten we onze zorgen opzij zetten, ze positief onder ogen zien, een gelukkige stemming behouden en een gezond en gelukkig leven leiden. Het is duidelijk dat we ons geheugen moeten verbeteren, en Cistanche kan ons geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche een traditioneel Chinees medicijn is met veel unieke effecten, waaronder het verbeteren van het geheugen. Het effect van Cistanche komt voort uit de verschillende actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen op veel manieren de gezondheid van de hersenen bevorderen.

Klik op 10 manieren kennen om het geheugen te verbeteren

Volgens de Joint Task Force on Practice Parameters wordt anafylaxie gedefinieerd als “een onmiddellijke systemische reactie die optreedt wanneer een eerder gesensibiliseerd individu opnieuw wordt blootgesteld aan een allergeen (2010) [232].

Gegeven dat initiële blootstelling aan een antigeen vereist is voor de productie van IgE, worden er geen anafylactische reacties verwacht tijdens de eerste mAbs-infusie, behalve in het zeldzame geval waarin reeds bestaande IgE's een kruisreactie vertonen met het geïnfuseerde mAb [233].

Anti-mAb-IgE's bemiddelen doorgaans dyspnoe, benauwdheid op de borst, hypotensie, bronchospasme en urticaria. Zelfs volledig menselijke mAbs kunnen allergische reacties veroorzaken vanwege de aanwezigheid van koolhydraatgroepen op hun zware keten [233].

Anafylactoïde reacties of niet-allergene anafylaxie worden gedefinieerd als reacties die lijken op het klinische beeld van anafylaxie, maar niet IgE-gemedieerd zijn. Ze komen eerder voor via een direct niet-immuun-gemedieerdase van mediatoren uit mestcellen en/of basofielen of zijn het resultaat van directe complementactivatie [234,235].

Complementactivatie-gerelateerde pseudoallergie (CARPA) is een vorm van anafylactoïde reactie, die het gevolg is van activering van het complementsysteem en de afgifte van C3a-, C5a- en C5b-9 anafylatoxinen, die degranulatie van mestcellen en basofielen veroorzaken. Rituximab en infliximab behoren tot de mAbs die CARPA kunnen veroorzaken [236,237].

7.3. Cytokine Release Syndroom (CRS)

Cytokine-release-syndroom (CRS) is een systemische ontstekingsreactie die gepaard gaat met bepaalde infecties en medicijnen. In tegenstelling tot immuungemedieerde overgevoeligheidsreacties is de ontwikkeling van het cytokine-release-syndroom (CRS) grotendeels afhankelijk van de celbelasting en het celtype waarop het mAb zich richt, en niet zozeer van de allergene eigenschappen ervan [238].

MAbs die T-cellen activeren veroorzaken het meest waarschijnlijk CRS, wat optreedt wanneer grote hoeveelheden pro-inflammatoire cytokines vrijkomen door geactiveerde witte bloedcellen, waaronder B-cellen, T-cellen, natural killer-cellen, macrofagen, dendritische cellen en monocyten [239].

Het kan een zeer gevarieerde presentatie hebben, variërend van milde, griepachtige symptomen tot een ernstige, levensbedreigende overmatige ontstekingsreactie met circulatoire shock, vasculaire lekkage, gedissemineerde intravasculaire stolling, capillaire leksyndroom, hemofagocytisch-lymfohistiocytose-achtig syndroom en falen van meerdere organen [239]. ].

Ernstige CRS kan geassocieerd zijn met cytopenieën, verhoogde creatinine en leverenzymen, verstoorde stolling en ontstekingsparameters zoals verhoogde sedimentatiesnelheid van erytrocyten (SRE) en C-reactief proteïne (CRP) [240].

In veel opzichten kan CRS worden beschouwd als een extreme vorm van een infusiereactie, ook al kan CRS dagen of zelfs weken na de infusie worden uitgesteld. Ernstige levensbedreigende CRS is beschreven voor mAbs die gebruikt worden om hematologische maligniteiten te behandelen, zoals rituximab en alemtuzumab, die ook geïndiceerd zijn als DMTs voor multiple sclerose [241].

Profylactische infusieprotocollen zoals in het geval van rituximab, ocrelizumab en alemtuzumab omvatten corticosteroïden die gericht zijn op het voorkomen of minimaliseren van CRS.

7.4. MAb Immunogeniciteit en neutralisatie

Mabs worden soms herkend als allogene antistoffen en er worden anti-medicijnantilichamen (ADA) tegen gevormd. De vorming van ADA kan leiden tot mAb-neutralisatie, snelle eliminatie en verlies van werkzaamheid, allergische reacties en hogere behandelingskosten.

Hoe immunogener de mAbs, hoe waarschijnlijker de vorming van ADA’s, wat verklaart waarom het waarschijnlijker is dat ADA’s zich vormen tegen chimere dan menselijke mAbs, waaronder infliximab en adalimumab [242].

Ondanks de grotere gelijkenis van gehumaniseerde mAbs met homologe mAbs behouden deze eiwitten potentiële immunogeniciteit, vooral wanneer ze als monotherapie worden gebruikt.

In het geval van het anti-CD49d mAb natalizumab zijn ADA’s geïdentificeerd bij maximaal 9% van de MS-patiënten, van wie bij 6% de aanwezigheid van ADA’s permanent was [58].

Patiënten met ADAs ervaren vaak doorbraakrecidieven, vrij natalizumab is niet langer detecteerbaar en het doelantigeen (CD49d) wordt opgereguleerd [59,60].

Er zijn aanwijzingen dat hoge ADA-titers tegen natalizumab in hoge mate indicatief zijn voor permanente anti-natalizumab-immunisatie, terwijl lage niveaus van voorbijgaande aard zijn [37,38,61,62].

Aan de andere kant had in het geval van alemtuzumab 29% van de patiënten in CARE-MS I/II na 1 jaar antilichamen tegen alemtuzumabserum ontwikkeld, zonder bewijs van verlies van werkzaamheid [11,12].

Op dezelfde manier had in de klinische onderzoeken met erenumab, een menselijk anti-CGRP-receptor-mAb, 2-8% van de patiënten ADA’s ontwikkeld, maar er werd gemeld dat slechts een klein percentage van de patiënten neutraliserende anti-erenumab-antilichamen had en hun aanwezigheid ging niet gepaard met verminderde werkzaamheid of verhoogde incidentie. van bijwerkingen [35,37-39].

Op dezelfde manier werden in klinische onderzoeken met het antiCGRP-peptide mAb galcanezumab ADA’s gedetecteerd bij 2,6–12,4% van de patiënten en hun titer had geen invloed op de galcanezumabconcentraties, calcitoninegen-gerelateerde peptideconcentraties of de werkzaamheid van galcanezumab [48].

Neurologen moeten zich bewust zijn van de mogelijkheid van de ontwikkeling van ADA’s, die in sommige gevallen het falen van de behandeling of een doorbraakziekte kunnen verklaren.

7.5. Opportunistische infecties

MAb's die de immuunfunctie beïnvloeden door celpopulaties uit te putten (bijv. alemtuzumab, rituximab, ocrelizumab) of door de migratie van immuuncellen door endotheliale barrières te blokkeren (bijv. natalizumab) zijn in verband gebracht met het optreden van opportunistische infecties.

De ontwikkeling van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) als gevolg van JCV-infectie bij 3 MS-patiënten in een fase III-onderzoek met natalizumab leidde tot het uit de handel nemen ervan, dat in juni 2006 opnieuw op de markt zou worden gebracht, met het voorbehoud dat het zou worden gebruikt als monotherapie bij patiënten met recidiverende vormen. van MS [56.243].

Het algehele risico op het ontwikkelen van PML lijkt toe te nemen met de aanwezigheid van anti-JCV-antilichamen, de duur van de behandeling (vooral langer dan 2 jaar) en het eerdere gebruik van immunosuppressiva en varieert van 0,07 per 1000 gevallen bij JCV (-) patiënten tot 10 per 1000 bij JCV (+) patiënten die langer dan 61 maanden aan natalizumab zijn blootgesteld [244].

Verlengde intervaldosering van natalizumab tot ongeveer elke 6 weken in plaats van de goedgekeurde elke 4 weken kan een risicoverlagende strategie zijn waarvan is aangetoond dat deze het risico op PML verlaagt, met bewijs dat de klinische effectiviteit behouden blijft [63].

PML is ook gemeld bij andere mAbs, waaronder rituximab en ocrelizumab [70,245]. Behandeling met natalizumab is ook in verband gebracht met cryptokokkenmeningitis en reactivatie van latente tuberculose [64,65].

Gevallen van reactivatie van latente tuberculose zijn ook gemeld bij behandeling met alemtuzumab bij MS-patiënten en screening op tuberculose wordt daarom aanbevolen voorafgaand aan de behandeling [48].

Bovendien zijn Pasteurela-infecties, spirocheteninfecties, slokdarmcandidiasis, cerebrale nocardiose, Listeria-meningitis, Pneumocystis-pneumonie en reactivatie van het varicella-zostervirus (VZV) ook gemeld bij alemtuzumabin MS-patiënten [246-250].

Zowel alemtuzumab als ocrelizumab waren gekoppeld aan een statistisch significante toename van het algehele risico op infectie, van meestal milde of matige ernst, terwijl infecties in klinische onderzoeken met natalizumab niet in statistisch significante mate toenamen [56,66].

7.6. Maligniteiten

Een sleutelrol van de adaptieve immuunrespons is het aanpakken van de ontwikkeling van kanker. Niettemin is het effect van mAbs met immuuncompromitterende of immuunonderdrukkende werking op de waarschijnlijkheid van het ontwikkelen van maligniteiten niet bepaald duidelijk.

In de fase III-studie bij primair progressieve MS ocrelizumab rapporteerde een anti-CD20, B-cel afbrekend mAb 11 gevallen van maligniteit in de actieve behandelarm, waarvan vier borstadenocarcinomen waren [69].

Hoewel de cijfers geen statistisch verhoogde incidentie van borstkanker ondersteunen, erkent de samenvatting van de productkenmerken (SPC) dat deze mogelijkheid niet kan worden verwaarloosd en wordt geadviseerd dat vrouwen die ocrelizumab gebruiken de standaard borstkankerscreening volgen volgens lokale richtlijnen [71]. Interessant is dat in een observationeel open-label onderzoek naar rituximab, een andere anti-CD20 mAbs bij patiënten met reumatoïde artritis, gedurende 9,5 jaar werd gevolgd, er geen verhoogde incidentie van kanker was [106].

Ondanks de onzekerheden met betrekking tot het potentiële risico op carcinogeniteit geassocieerd met immuuncompromitterende mAbs die in de neurologie worden gebruikt, wat verdere evaluatie rechtvaardigt, wordt de algehele baten-risicoverhouding bij de goedgekeurde indicatie waarschijnlijk niet significant beïnvloed.

7.7. Secundaire auto-immuniteit

Mabs die zich richten op immuungerelateerde epitopen zijn ook in verband gebracht met het optreden van verschillende auto-immuunziekten. Secon Een secundaire immuunziekte die primair gericht was tegen het centrale zenuwstelsel, de lever en de huid resulteerde in 2018 in het staken van de behandeling met daclizumab.

Deze hadden voornamelijk de vorm van eczemateuze huidlaesies, maar ook huiduitslag geassocieerd met eosinofilie en orgaanbetrokkenheid (DRESS-syndroom), fulminante hepatitis, auto-immunevasculitis en encefalitis met anti-NMDA en anti-GFAP auto-antilichamen [24-26].

Het is verleidelijk om de targeting van de CD25-receptor die ook aanwezig is op CD4+CD25+FoxP3+ regulerende T-cellen en de daaruit voortvloeiende afname ervan te associëren met het optreden van bovengenoemde auto-immuunziekten bij behandeling met daclizumab [27.251 ].

Niettemin komt secundaire auto-immuniteit onder de mAbs die in de neurologie worden gebruikt het meest voor bij alemtuzumab. Gedurende een follow-up van maximaal 10 jaar had bijna de helft van de met ofalemtuzumab behandelde MS-patiënten een auto-immuunziekte ontwikkeld [252,253].

Het meest frequent aangetaste orgaan was de schildklier, waarbij tot 29% van de patiënten thyroïditis ontwikkelde [254], gevolgd door idiopathische trombopenische purpura (ITP) [255] en het Goodpasture-syndroom met auto-antilichamen tegen het glomerulaire basaalmembraan [256].

Er zijn veel andere auto-immuunziekten gemeld bij alemtuzumab, waaronder maar niet beperkt tot immuungemedieerde neutropenie en auto-immuun hemolytische anemie [257], diabetes mellitus type 1 [258], de ziekte van Still [259], myositis [260] en alopecia areatauniversalis [261].

Hoewel de meeste met alemtuzumab geassocieerde auto-immuunziekten door auto-antilichamen worden gemedieerd, worden andere, zoals alemtuzumab-gerelateerde vitiligo, door T-cellen gemedieerd [262]. Hoe alemtuzumab auto-immuunziekten veroorzaakt, blijft onduidelijk.

Na de aanvankelijke uitputting reconstrueren CD52+ T- en B-lymfocyten met verschillende klonale specificiteiten geleidelijk het adaptieve immuunsysteem, waarbij B-lymfocyten een snellere reconstitutie en een overshooting-reactie vertonen, wat de auto-antilichaam-gemedieerde auto-immuniteit zou kunnen verklaren.

Bovendien is er bewijs voor de rol van interleukine IL-21 bij het aansturen van de proliferatie van chronisch geactiveerde, oligoklonale effectorgeheugen-T-cellen bij auto-immuniteit na bevacizumab [263].

Bovendien bleek in een fase II-onderzoek dat infliximab multiple sclerose verergerde, waardoor de klinische ontwikkeling voor MS tot stilstand kwam [182] en demyeliniserende ziekte van het centrale zenuwstelsel is een erkende potentiële complicatie van het gebruik van anti-TNF-middelen voor de behandeling van reumatische en inflammatoire darmziekten. [264.265].

7.8. Samenvatting van veiligheid

MAb-gerelateerde bijwerkingen kunnen tot op zekere hoogte voorspelbaar zijn door hun doelspecificiteit en werkingsmechanisme, maar in veel gevallen blijven mAb-gerelateerde bijwerkingen onvoorspelbaar (bijv. natalizumab geassocieerd met hepatotoxiciteit) [67].

Het optreden van bijwerkingen die tijdelijk en/of mechanisch verband houden met de toediening van de behandeling, en de evolutie ervan na stopzetting van de behandeling, zouden het vermoeden van een mogelijke bijwerking moeten doen rijzen.

Het klinische ontwikkelingsprogramma en de monitoring van de geneesmiddelenbewaking na het in de handel brengen zijn de enige garanties voor de veiligheid. Het behandelen van de expertise van neurologen in het gebruik en de implementatie van risicobeperkende strategieën van mAbs en waakzaamheid is gerechtvaardigd.

8. Slotopmerkingen

Het gebruik van mAbs in neurologische therapieën breidt zich snel uit. Veel meer mAbs bevinden zich in verschillende ontwikkelingsstadia, wat erop wijst dat het gebruik ervan de komende jaren waarschijnlijk nog verder zal toenemen. Vooruitgang in het ontcijferen van de moleculaire mechanismen van neurologische ziekten stimuleert de identificatie van nieuwe plausibele therapeutische doelen.

MAb's worden gekenmerkt door voortreffelijke doelspecificiteit en talloze opties voor verschillende werkingsmechanismen die worden geboden door hedendaagse moleculaire engineeringtechnologieën.

Deze kenmerken zorgen ervoor dat mAbs-precisie-instrumenten een onbeperkt potentieel hebben om in te werken op geïdentificeerde belangrijke pathogenetische doelen. Neurologische indicaties van mAbs zijn niet langer beperkt tot immunologische doelen.

MAb's spelen nu een primaire rol bij de profylactische behandeling van migraine en worden ontwikkeld als ziektemodificerende behandelingen voor neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer en Parkinson.

Het wordt absoluut noodzakelijk dat neurologen diepgaande kennis verwerven van hun indicaties, mogelijke bijwerkingen en strategieën om met mAb geassocieerde risico's te minimaliseren.

Bijdragen van de auteur: Alle auteurs hebben bijgedragen aan de conceptie en het ontwerp van het manuscript.

PG: Literatuuronderzoek en voorbereiding van originele concepten. MP: literatuuronderzoek, voorbereiding van figuren en tabellen, revisie van manuscripten en redactie. VS: literatuuronderzoek, manuscriptrevisie en redactie. DDM: manuscriptrevisie en redactie.

DP: literatuuronderzoek, manuscripten schrijven, revisie en redactie. Alle auteurs gaven commentaar op eerdere versies van het manuscript. Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en ermee ingestemd.

Financiering: Dit onderzoek ontving geen externe financiering. Geen enkele financieringsbron speelde een rol bij de keuze van het onderwerp, de voorbereiding, het schrijven of de publicatie van dit artikel.

Belangenconflicten: De auteurs bevestigen dat de inhoud van dit artikel geen belangenconflicten bevat. PG en MP rapporteren geen onthullingen. VS is een medewerker van Sanofi, Frankrijk.

De werkzaamheden zijn echter uitgevoerd tijdens mijn vorige dienstverband als zelfstandig adviseur.

De geuite mening vertegenwoordigt niet de onderneming van SanofSanofi. DM heeft advies-, spreekkosten en reisbeurzen ontvangen van Allergan, Amgen, Bayer, Biogen, Cefaly, Genesis Pharma, GlaxoSmithKline, ElectroCore, Eli Lilly, Merck-Serono, Merz, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Genzyme, Specifar en Teva.

DP heeft advies-, spreekkosten en reisbeurzen ontvangen van Bayer, Genesis Pharma, Merck, Mylan, Novartis, Roche, Sanofi-Aventis, Specifar en Teva.

Referenties

1. Köhler, G.; Milstein, C. Continue kweken van gefuseerde cellen die antilichamen met een vooraf gedefinieerde specificiteit uitscheiden. Natuur 1975, 256, 495–497. [Kruisref] [PubMed]

2. Kung, P.; Goldstein, G.; Reinherz, EL; Schlossman, SF Monoklonale antilichamen die kenmerkende menselijke T-cel-oppervlakteantigenen definiëren. Science 1979, 206, 347-349. [Kruisref]

3. Morrison, SL; Johnson, MJ; Herzenberg, LA; Oi, VT Chimere menselijke antilichaammoleculen: antigeenbindende domeinen van muizen met menselijke constante regiodomeinen. Proc. Nat. Acad. Wetenschap VS 1984, 81, 6851-6855. [Kruisref] [PubMed]

4. Grillo-López, AJ; Wit, CA; Dallaire, BK; Varns, CL; Shen, CD; Wei, A.; Leonard, JE; McClure, A.; Wever, R.; Cairelli, S.; et al. Rituximab: het eerste monoklonale antilichaam dat is goedgekeurd voor de behandeling van lymfoom. Huidig Farm. Biotechnologie. 2000, 1, 1–9.[Kruisref] [PubMed]

5. Jones, PT; Beste, PH; Voet, J.; Neuberger, lidstaten; Winter, G. Vervanging van de complementariteitsbepalende gebieden in een menselijk antilichaam door die van een muis. Natuur 1986, 321, 522–525. [Kruisref]

6. Lu, RM; Hwang, YC; Liu, IJ; Lee, CC; Tsai, HZ; Li, HJ; Wu, HC Ontwikkeling van therapeutische antilichamen voor de behandeling van ziekten. J. Biomed. Wetenschap 27, 2020, 1. [Kruisref]

7. Warner, JL; Arnason, JE Alemtuzumab-gebruik bij recidiverende en refractaire chronische lymfatische leukemie: een geschiedenis en discussie over toekomstig rationeel gebruik. Daar. Gev. Hematol. 2012, 3, 375-389. [Kruisref]

8. Karlijn, L.; Coiffier, B. Ofatumumab bij de behandeling van non-Hodgkin-lymfomen. Deskundige mening. Biol. Daar. 2015, 15, 1085–1091.[Kruisref]9. Kaneko, A. Tocilizumab bij reumatoïde artritis: werkzaamheid, veiligheid en zijn plaats in de therapie. Daar. Gev. Chronische dis. 2013, 4, 15–21.[Kruisref]

10. Coles, AJ; Compston, DAS; Selmaj, KW; Meer, SL; Moran, S.; Margolin, DH; Meer, SL; Moran, S.; Palmer, J.; Smith, lidstaten; et al.Alemtuzumab versus interferon bèta-1a bij vroege multiple sclerose. N. Engels. J. Med. 2008, 359, 1786–1801. [Kruisref]

11. Cohen, JA; Coles, AJ; Arnold, DL; Confavreux, C.; Vos, EJ; Hartung, H.-P.; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; Visser, E.; et al. Alemtuzumab versus interferon bèta 1a als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met relapsing-remitting multiple sclerose: gerandomiseerde gecontroleerde fase 3-studie. Lancet 2012, 380, 1819-1828. [Kruisref]

12. Coles, AJ; Twyman, CL; Arnold, DL; Cohen, JA; Confavreux, C.; Vos, EJ; Hartung, HP; Havrdova, E.; Selmaj, KW; Weiner, HL; et al. Alemtuzumab voor patiënten met recidiverende multiple sclerose na ziektemodificerende therapie: een gerandomiseerde gecontroleerde fase 3-studie. Lancet 2012, 380, 1829-1839. [Kruisref]

For more information:1950477648nn@gmail.com