Multi-Target-geneesmiddelen voor nierziekten
Apr 20, 2023
Abstract
Nierziekten zoals AKI, CKD en GN kunnen leiden tot dialyse en de noodzaak van niertransplantatie. De pathologie van nierziekte is zeer complex, ontwikkelt zich in verschillende snelheden en omvat meerdere celtypen en celsignaleringsroutes. Complexe nierziekten vereisen therapeutische benaderingen die op meerdere doelen kunnen werken. In het afgelopen decennium heeft het ontwerpen van geneesmiddelen op een chip geleid tot de snelle ontwikkeling van multi-targeted drugs van concept tot realiteit. Verschillende multi-targeted medicijnen gericht op AA-routes en transcriptiefactoren zijn met succes gebruikt om ontstekings-, fibrotische en metabole ziekten te behandelen. Multi-targeted geneesmiddelen hebben ook een groot potentieel getoond voor de behandeling van diabetische nefropathie en fibrotische nefropathie. Deze medicijnen werken door de renale TGF-b-signalering, ontsteking, mitochondriale disfunctie en oxidatieve stress te verminderen. Er zijn verschillende andere recent ontwikkelde multi-targeted middelen die niet zijn getest op hun vermogen om nieraandoeningen te bestrijden. Over het algemeen is er een groot potentieel voor multi-targeted medicijnen om in te werken op meerdere celtypen en signaalroutes om nieraandoeningen te behandelen.
Klik hier om te weten wat de Cistanche en de effecten van Cistanche zijn
Geschat wordt dat 37 miljoen mensen in de Verenigde Staten een nierziekte hebben en dat Medicare meer dan 130 miljard dollar uitgeeft aan de behandeling van nierziekte. Soorten nierziekte omvatten AKI, CKD en GN. De belangrijkste risicofactoren voor nierziekte zijn hypertensie, diabetes en familiegeschiedenis. Hart- en vaatziekten en hoge morbiditeit en mortaliteit worden in verband gebracht met nierziekte. Ondanks de ernst van de nierziekte zijn de behandelingsopties beperkt en hebben veel patiënten dialyse en niertransplantatie nodig.
AKI, CKD en glomerulaire ziekte hebben verschillende etiologieën. Oorzaken van AKI zijn onder meer medicijntoxiciteit, thoracale chirurgische ischemie en septische infecties. De pathofysiologie van AKI omvat systemische hypotensie, systemische hypoxie en verminderde bloedzuurstoftoevoer als gevolg van verstoring van de lokale zuurstoftoevoer naar de nier. Signalerings- en metabole routes in niertubulaire segmenten en epitheelcellen omvatten activering van hypoxie-induceerbare factoren, activering van de peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor g (PPARg) -PPARg coactivator 1a (PGC{4}}a) route, mitochondriale signalering en fructokinase-activering. CKD is voornamelijk te wijten aan hypertensie en diabetes mellitus, wat leidt tot progressieve nierbeschadiging via zeer verschillende cellulaire mechanismen. Diabetische nefropathie is het gevolg van oxidatieve stress, ontsteking, mitochondriale disfunctie en vetzuurmetabolisme, wat leidt tot nierfibrose die het transport van de niertubuli, de nierhemodynamica en de glomerulaire filtratie belemmert. Glomerulaire ziekte, zoals glomerulonefritis, begint met glomerulaire schade, wat vervolgens kan leiden tot extraglomerulaire structurele nierbeschadiging. Immuuncomplexen en complementcomponenten, zoals C3 en C5, kunnen leiden tot infiltratie van glomerulaire ontstekingscellen. Glomerulaire thylakoïde cellen, podocyten en endotheelcellen zijn beschadigd en een verhoogde extracellulaire matrix leidt tot glomerulosclerose. Vervolgens leiden niet-immuunmechanismen tot progressieve nierbeschadiging, resulterend in interstitiële fibrose. Over het algemeen zijn nierziekten buitengewoon complex omdat er meerdere celtypen en meerdere cellulaire signaalroutes bij betrokken zijn, en ze verlopen in verschillende snelheden.
Cistanche-supplementen
De complexiteit van nierziekte vereist de ontwikkeling van therapeutische benaderingen die op meerdere doelen kunnen werken (figuur 1). Bij nierziekten, zoals AKI, diabetische nefropathie, CKD, FSGS, GN en ESKD, zijn meerdere nierceltypen betrokken en de progressie van de ziekte hangt af van veranderingen in veel cellulaire signaalroutes. In de afgelopen jaren heeft de opkomst van multi-targeted medicijnen geleid tot nieuwe therapieën voor de behandeling van nierziekten.
Ontwerp van multi-target kleinmoleculaire geneesmiddelen voor nierziekten
Het doordachte en rationele ontwerp van medicijnen voor meerdere doelen is het afgelopen decennium in een stroomversnelling geraakt. Biologische systemen hebben ingebouwde compensatiemechanismen en redundante functies die hen in staat stellen om single-point verstoringen te weerstaan; ziekten worden dus vaak veroorzaakt door meerdere genetische en/of omgevingsfactoren die bijdragen aan het falen van fysiologische systemen. Complexe ziekten, zoals metabole ziekten, fibrotische ziekten, AKI, CKD en glomerulaire ziekten, worden eerder behandeld door gelijktijdige modulatie van meerdere doelen.
De goedkeuring van sulpiride/valsartan, een combinatie van neprilysine en angiotensine type 1 (AT1)-receptorremmer voor de behandeling van hartfalen, inspireerde het concept om dubbelwerkende moleculen te ontwikkelen voor de behandeling van nieraandoeningen. Onze groep en anderen hebben zich gericht op moleculaire routes voor dubbelwerkende kleine moleculen gericht op orgaanfibrose en levensbedreigende nierziekte. Deze multi-target geneesmiddelen hebben een groter potentieel dan single-target en zeer specifieke geneesmiddelen vanwege (1) betere ziektemodificerende effecten, (2) additieve en/of synergetische therapeutische effecten, (3) meer voorspelbare farmacokinetiek dan combinatietherapie, (4) ) langere effectieve duur, en (5) lager potentieel voor geneesmiddelinteracties (Tabel 1). Het wordt steeds meer erkend dat evenwichtige modulatie van beide doelen superieure therapeutische werkzaamheid en bijwerkingen kan bieden.
Soorten multi-target-geneesmiddelen
Een grote uitdaging bij het ontwikkelen van multi-target-geneesmiddelen (ook bekend als multi-ligand-geneesmiddelen) is de noodzaak om het geneesmiddel voor meerdere biologische doelwitten te optimaliseren met behoud van de juiste geneesmiddeleigenschappen. Geneesmiddelen met meerdere doelwitten hebben gemiddeld een groter molair wattage en zijn meer lipofiel dan verbindingen die zijn ontworpen om een enkel doelwit te moduleren. Hoewel er multi-targetgeneesmiddelen zijn ontwikkeld met geschikte geneesmiddelachtige eigenschappen, is een belangrijk aspect van het ontwerp- en ontwikkelingsproces van geneesmiddelen de selectie van biologische doelwitten. Computationele hulpmiddelen en structurele informatie maken farmacofoormodellering mogelijk, waardoor het mogelijk wordt om multi-targeted medicijnen te ontwerpen die selectief zijn voor het beoogde biologische doelwit. Het bepalen van de vereiste activiteitsbalans, het balanceren van farmacologische eigenschappen en biologische doelwitselectiviteit is een andere grote uitdaging bij de ontwikkeling van multi-targeted medicijnen.
Multi-target-geneesmiddelen kunnen worden onderverdeeld in drie hoofdcategorieën: gekoppelde, gefuseerde en gecombineerde farmacofoorgeneesmiddelen (figuur 2). Gekoppelde multi-target-geneesmiddelen bestaan uit twee verschillende farmacoforen voor elk doelwit die zijn verbonden door een linker. Deze gekoppelde multi-target-geneesmiddelen hebben meestal grotere molaire gewichten. Sulbactrim/valsartan is een voorbeeld van een gekoppeld multi-target-geneesmiddel met een unieke farmacofoor die het neprilysine-enzym remt en een unieke farmacofoor die de AT1-receptor antagoneert. Het verkleinen van de linker van een gekoppeld multitarget-medicijn leidt uiteindelijk tot essentieel contact van de farmacofoor, wat resulteert in een gefuseerd multitarget-medicijn. Aldus hebben gefuseerde multitargeted geneesmiddelen verschillende farmacodynamische clusters die niet worden gescheiden door linkers. De nadelen van gekoppelde en gefuseerde multitargeted geneesmiddelen zijn grote molaire gewichten en uitgebreide lipofiliciteit. Gecombineerde multi-target-geneesmiddelen zijn gebaseerd op een gemeenschappelijke, gecombineerde farmacofoor die is ontworpen om een biologisch doelwit van interesse aan te vallen, terwijl ze een laag molecuulgewicht hebben en voldoen aan andere aspecten van de regel van Lipinski. Het ontwerp en de optimalisatie van multi-targeted gecombineerde farmacofoorgeneesmiddelen zijn tot nu toe de meest uitdagende geweest. De opkomst van ondubbelzinnige geneesmiddelstructuur-activiteitsrelaties door middel van röntgenstraling structurele informatie en microarray-ontwerp van eiwitdoelen kan helpen bij het vinden van het startpunt voor het samenvoegen van geneesmiddelen met meerdere doelwitten. Er zijn verschillende multitargeted geneesmiddelen met gekoppelde, gefuseerde of gecombineerde farmacoforen ontwikkeld en getest op hun vermogen om nieraandoeningen te bestrijden met behulp van celgebaseerde en diermodellen.
Vooruitgang met multi-targetgeneesmiddelen voor nierziekten
Een belangrijke stap in het ontwerp van multi-targeted medicijnen voor nierziekte is de identificatie van moleculaire doelwitten. De doelwitten moeten ziektemodificaties zijn die verschillende signaalroutes of dezelfde signaalroute vanuit verschillende hoeken aanvallen. Bij nierziekte is bijvoorbeeld een interessant mechanisme het blokkeren van TGF-b-signalering die tot fibrose leidt. De belangrijkste signaalcascade-respons wordt voornamelijk geïnitieerd door TGF-b, maar omvat ook inflammatoire cytokines en signaalmoleculen die een pro-fibrotische respons in myofibroblasten stimuleren en potentiële therapeutische doelen zijn. Omdat TGF-b een sleutelrol speelt bij de vorming van vezels, werd aanvankelijk gedacht dat het richten op TGFb orgaanfibrose zou kunnen beheersen. Helaas faalde deze aanpak omdat TGF-b ook een cruciale rol speelt in veel belangrijke biologische processen, zoals immuniteit en celgroei. Daarom is de ideale benadering om fibrotische nefropathie te behandelen het moduleren van verschillende stroomafwaartse mechanismen zonder belangrijke TGF-b-gereguleerde biologische processen te blokkeren. Multi-targeted medicijnen voor nierziekte richten zich op transcriptiefactoren, AA-metabolieten, entertain g-eiwit-gekoppelde receptoren en het renine-angiotensinesysteem.
Cistanche-extract
In de afgelopen 5 jaar is de evaluatie van multi-targeted agentia voor de nierziekte uitgebreid. Deze inspanningen waren gericht op diabetes en hypertensie, CKD en nierfibrose. Multi-target-geneesmiddelen kunnen niet alleen nieraandoeningen, maar ook diabetes, stofwisselingsziekten en hypertensie tegelijkertijd behandelen. Dit wordt bereikt door een eerste vergelijking van multi-target-geneesmiddelen met hun respectievelijke single-target-benaderingen in enzymatische of cellulaire systemen. Omdat doelwitcombinaties bij CKD individuele doelwitten omvatten die tot expressie worden gebracht in verschillende weefsels van het lichaam, is in vivo validatie van anti-CKD multi-target-geneesmiddelen vereist. Dit is een belangrijke hindernis, aangezien het bereiken van deze stap aanzienlijke inspanningen op het gebied van medicinale chemie vereist om multi-target-geneesmiddelen te ontwikkelen die selectief individuele doelwitten van interesse moduleren met behoud van de juiste farmacokinetische eigenschappen. Opwindend genoeg heeft de ontwikkeling met een hoog risico en een hoge beloning van multi-target-geneesmiddelen voor de behandeling van nieraandoeningen ertoe geleid dat een aantal veelbelovende middelen naderbij komen of al in klinische proeven bij mensen worden gebruikt.
Geneesmiddelen die de AA-route moduleren, hebben ontstekingsremmende, antifibrotische, antihypertensieve en antidiabetische effecten en kunnen nieraandoeningen behandelen. Een van de belangrijkste routes die worden gebruikt in multi-targeted drugs is de cyclo-oxygenase-route. Remming van het enzym oplosbare epoxidehydrolase (sEH) is gebruikt in combinatie met remming van cyclo-oxygenase (COX) of transcriptiefactoragonisme. sEH-enzymen bevorderen de hydrolyse van de AA-metaboliet epoxydicarbonyltrieenzuren (EET's) tot de overeenkomstige minder biologisch actieve diolen (DHETE's). Door sEH te remmen, zijn de EET-niveaus verhoogd. EET is de belangrijkste eicosanoïde in de menselijke nier en heeft ontstekingsremmende eigenschappen. Verhoogde sEH-expressie of verlaagde EET-waarden in de nier zijn in verband gebracht met hypertensie, diabetes en nierziekte. Remming van sEH voorkomt ook nierontsteking en interstitiële fibrose door de omzetting van endotheelcellen in mesenchymcellen en de expressie van a-gladde spieractine en TGF-b te remmen. Zo zou sEH-remming in combinatie met een ander therapeutisch doelwit hypertensie of diabetes kunnen behandelen terwijl nierziekte wordt bestreden.
Gestandaardiseerde Cistanche
De effectiviteit van Cistanche op het gezondheidsmanagement van niertransplantatie
Een van de grootste uitdagingen voor mensen die een niertransplantatie ondergaan, is het risico op afstoting en infectie. Het is belangrijk voor deze patiënten om een gezonde levensstijl aan te houden, inclusief goede voeding en lichaamsbeweging, om hun algehele immuunfunctie te ondersteunen en te helpen bij het voorkomen van complicaties na de operatie. Cistanche, een traditioneel Chinees kruid, is onderzocht vanwege de potentiële gezondheidsvoordelen en de effectiviteit ervan bij het ondersteunen van de gezondheid van de nieren.
Studies hebben aangetoond dat Cistanche de antioxidantcapaciteit kan verhogen en oxidatieve stress in het lichaam kan verminderen, wat leidt tot een verbeterde nierfunctie. Bovendien is gebleken dat Cistanche ontstekingsremmende eigenschappen heeft, die weefselbeschadiging kunnen helpen voorkomen en genezing na een niertransplantatie kunnen bevorderen.
Een studie uitgevoerd bij ontvangers van een niertransplantatie wees uit dat degenen die Cistanche-supplementen gebruikten significant lagere niveaus van creatinine en bloedureumstikstof (BUN) hadden, wat wijst op een verbeterde nierfunctie. Ook kregen ze minder infecties dan de controlegroep die het supplement niet slikte.
Het is echter belangrijk op te merken dat er meer onderzoek nodig is om de effectiviteit en veiligheid van Cistanche als supplement voor niertransplantatiepatiënten volledig te begrijpen. Zoals bij elk supplement, wordt aanbevolen dat individuen hun zorgverlener raadplegen voordat ze iets toevoegenCistancheof een anderekruidensupplementaan hun routine.
Concluderend kan Cistanche veelbelovend zijn als een natuurlijk supplement ter ondersteuning van het gezondheidsmanagement van niertransplantatiepatiënten. Er is meer onderzoek nodig om de effectiviteit en potentiële risico's ervan volledig te begrijpen, maar eerste studies suggereren dat het de moeite waard is om het te overwegen als onderdeel van een alomvattende aanpak om de gezondheid van de nieren te behouden.
Referenties
1. Foley RN, Collins AJ: nierziekte in het eindstadium in de Verenigde Staten: een update van het niergegevenssysteem van de Verenigde Staten. J Am Soc Nephrol 18: 2644-2648, 2007
2. US Department for Health and Human Services Centers for Disease Control and Prevention: Chronic Kidney Disease in the United States, 2019.
3. Nationale Nierstichting: symptomen en oorzaken van chronische nierziekte (CKD), 2017. Beschikbaar op:
4. Loftus TJ, Filiberto AC, Ozrazgat-Baslanti T, Gopal S, Bihorac A: Cardiovasculaire en nierziekte bij chronische kritieke ziekte. J Clin Med 10: 1601, 2021
5. Scholz H, Boivin FJ, Schmidt-Ott KM, Bachmann S, Eckardt KU, Scholl UI, Persson PB: nierfysiologie en gevoeligheid voor acuut nierletsel: implicaties voor renoprotectie. Nat Rev Nephrol 17: 335-349, 2021
6. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C; ADQI XIII Werkgroep: Progressie na AKI: Inzicht in onaangepaste herstelprocessen om therapeutische behandelingen te voorspellen en te identificeren. J Am Soc Nephrol 27: 687-697, 2016
7. Basile DP, Anderson MD, Sutton TA: Pathofysiologie van acuut nierletsel. Compr Physiol 2: 1303-1353, 2012
8. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, Praga M: Obesitas-gerelateerde glomerulopathie: klinische en pathologische kenmerken en pathogenese. Nat Rev Nephrol 12: 453-471, 2016
9. Zoja C, Xinaris C, Macconi D: diabetische nefropathie: nieuwe moleculaire mechanismen en therapeutische doelen. Voorzijde Pharmacol 11: 586892, 2020
10. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, Hogan JJ, Nachman PH, Tang SCW, Wetzels JFM, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Rovin BH, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barratt J, Caster DJ, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Gibson KL, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Moeller MJ, Mok CC, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Roccatello D, Ronco P, Smoyer WE, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE; voor Conferentiedeelnemers: Beheer en behandeling van glomerulaire ziekten (deel 1): Conclusies van een nierziekte: Conferentie Controverses verbeteren van wereldwijde resultaten (KDIGO). Nier Int. 95: 268-280, 2019
11. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, Gibson KL, Hogan JJ, Moeller MJ, Roccatello D, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Floege J, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barbour SJ, Barratt J, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hogan JJ, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Mok CC, Nachman PH, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Ronco P, Smoyer WE, Tang SCW, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE, Wetzels JFM; Conferentiedeelnemers: Beheer en behandeling van glomerulaire ziekten (deel 2): Conclusies van een nierziekte: Conferentie Controverses verbeteren van wereldwijde uitkomsten (KDIGO). Nier Int. 95: 281-295, 2019
12. Holdsworth SR, Gan PY, Kitching AR: Biologics voor de behandeling van auto-immuun nierziekten. Nat Rev Nephrol 12: 217-231, 2016
13. Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY: Ontstekingsprocessen bij nierfibrose. Nat Rev Nephrol 10: 493-503, 2014
14. Proschak E, Stark H, Merk D: polyfarmacologie door ontwerp: het perspectief van een medicinaal chemicus op multitargeting-verbindingen. J Med Chem 62: 420-444, 2019
15. Bansal Y, Silakari O: multifunctionele verbindingen: slimme moleculen voor multifactoriële ziekten. Eur J Med Chem 76: 31-42, 2014
16. Talevi A: Farmacologie met meerdere doelen: mogelijkheden en beperkingen van de "skelet-sleutelbenadering" vanuit het perspectief van een medicinaal chemicus. Voorzijde Pharmacol 6: 205, 2015
17. Chalikias G, Tziakas D: update van angiotensinereceptor-neprilysineremmers-2019. Cardiovasc-geneesmiddelen Ther 34: 707-722, 2020
18. Gori M, D'Elia E, Senni M: sacubitril/valsartan therapeutische strategie in HFpEF: klinische inzichten en perspectieven. Int J Cardiol 281: 158–165, 2019
19. Imig JD: prospectief voor cytochroom P450 epoxygenase cardiovasculaire en renale therapieën. Pharmacol Ther 192: 1–19, 2018
20. Libby AE, Jones B, Lopez-Santiago I, Rowland E, Levi M: nucleaire receptoren in de nier tijdens gezondheid en ziekte. Mol Aspecten Med 78: 100935, 2021
John D. Imig1 , Daniël Merk2en Eugen Proschak2
1 Drug Discovery Center en Cardiovasculair Centrum, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin
2 Instituut voor Farmaceutische Chemie, Goethe Universiteit Frankfurt, Frankfurt, Duitsland
