Nefrotoxiciteit van immuuncheckpointremmers: een disproportionaliteitsanalyse van 2013 tot 2020

Nefrotoxiciteitkomt af en toe voor tijdens de behandeling metimmuuncheckpoint-remmers(ICI's). Er zijn maar weinig gerelateerde onderzoeken die de verschillen tussen deze medicijnen vergelijken. Dit onderzoek had tot doel te karakteriserennefrotoxiciteitna ICI-initiatie systematisch. De gegevens zijn afkomstig uit de database van het Amerikaanse FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). Een disproportionaliteitsanalyse, inclusief informatiecomponenten (IC's) en rapportage-odds-ratio's (ROR's), werd uitgevoerd om de potentiële niertoxiciteit van ICI's te bepalen. In de FAERS-database zijn in totaal 7.204 meldingen van nierbijwerkingen (AE's) geïdentificeerd. werden het vaakst gemeld voor nivolumab (46,84%). Er werden sterke signalen gedetecteerd bij mannelijke patiënten in combinatie met ICI's. Bij de klinische toepassing van ICI’s moet aandacht worden besteed aan patiënten, vooral mannelijke patiëntenacuut nierletsel, nefritis, auto-immuun nefritisen andere nefrotoxische bijwerkingen. Het gebruik van ICI's zal hun toestand waarschijnlijk verergeren.

Trefwoorden:bijwerkingen; Rapportagesysteem voor bijwerkingen; analyse van onevenredigheid;immuuncheckpoint-remmers; nefrotoxiciteit

KLIK HIER VOOR NATUURLIJK BIOLOGISCH CISTANCHE-EXTRACT MET 25% ECHINACOSIDE EN 9% ACTEOSIDE VOOR DE NIERFUNCTIE

Ondersteunende service van Wecistanche, de grootste cistanche-exporteur in China:

E-mail:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Winkel voor meer specificaties:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Invoering

Immuuncheckpointremmers (ICI's) zijn een nieuwe klasse medicijnen bij de behandeling van kanker. Ze zijn snel populair geworden vanwege hun succes bij het verbeteren van de klinische resultaten bij een groot aantal soorten kanker (Wrangle et al. 2018). De immuuncontrolepunten, geprogrammeerde celdoodeiwit 1-route (PD-1/PD-L1) en cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd eiwit 4 (CTLA-4), fungeerden als een "rem"-rol in de immuunfunctie en suggereerden dat remming van het immuuncontrolepunt T-cellen kan reactiveren en kankercellen effectief kan elimineren (Ljunggren et al. 2018).

Er is steeds meer bewijs dat de remming van Parkinson-1 een effectieve immuunrespons tegen kankercellen bevordert (Messenheimer et al. 2017). Bovendien heeft de ontwikkeling van PD-L1-checkpointremmers het landschap van niet-kleincellige longkanker (NSCLC)-therapie veranderd, met twee goedkeuringen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor PD-1-remmers voor tweedelijnstherapie (Sacher en Gandhi 2016). Wat betreft de klinische manifestaties van CTLA-4: eerstelijnsbehandeling met nivolumab plus ipilimumab resulteerde in een langere duur van de algehele overleving dan chemotherapie bij patiënten met NSCLC, onafhankelijk van het PD-L1-expressieniveau (Hellmann et al. 2019 ).

Het risico op bijwerkingen (AE's) van ICI's heeft echter de aandacht getrokken in de klinische praktijk.Nefrotoxiciteitis een alomtegenwoordige AE. Het kan tot ernstige en fatale gebeurtenissen leiden als artsen het niet onmiddellijk herkennen en behandelen. Nierimmuungerelateerde bijwerkingen zijn zeldzaam, met een geschatte incidentie van 2% met anti-PD-1/PD-L1 en 5% met combinatietherapie in een overzicht van gepubliceerde fase 2- en 3-onderzoeken, maar recentere onderzoeken hebben gesuggereerd dat de incidentie vanacuut nierletselis hoger dan aanvankelijk gerapporteerd (Li et al. 2021).

In deze studie werd een disproportionaliteitsanalyse uitgevoerd om de nefrotoxiciteit geassocieerd met ICI-regimes te karakteriseren en te evalueren met behulp van AE-gegevens in de FDA Adverse Event Reporting System (FAERS)-database. Hoewel de gegevens in de FAERS-database mogelijk geen gedetailleerde klinische informatie bevatten, kan deze aanpak helpen bij het ontdekken van mogelijke associaties met geneesmiddeltoxiciteit.

Materialen en methodes

Studieontwerp en gegevensbronnen

Deze retrospectieve geneesmiddelenbewakingsstudie is een disproportionaliteitsanalyse gebaseerd op de FAERS-database, een verzameling meldingen van bijwerkingen door consumenten, zorgverleners, geneesmiddelenfabrikanten en anderen. Het maakt signaaldetectie en kwantificering van het verband tussen geneesmiddelen en de meldingen van bijwerkingen mogelijk (Min et al. 2018). De inputgegevens voor dit onderzoek zijn afkomstig uit de openbare publicatie van de FAERS-database en bestrijken de periode van het eerste kwartaal van 2013 tot het tweede kwartaal van 2020.

Procedure

De onderzochte medicijnen waren inbegrepenantilichamengericht op PD-1 (nivolumab en pembrolizumab), PD-L1 (atezolizumab, nivolumab en durvalumab) en CTLA-4 (ipilimumab en tremelimumab). Generieke namen en merknamen werden gebruikt om de gegevens die verband houden met de ICI's te identificeren, omdat er geen uniform coderingssysteem voor medicijnen bestaat.

Dit onderzoek omvatte alle nieraandoeningen (exclusief nefropathieën) (Medical Dictionary for Regulatory Activity (MedDRA) code 10038430) en alle nefropathieën (MedDRA code 10029149) volgens MedDRA versie 23.0. In de FAERS-database wordt elk rapport gecodeerd met behulp van de voorkeurstermen (PT's) uit MedDRA, de internationale medische terminologie ontwikkeld door de Internationale Raad voor Harmonisatie van Technische Vereisten voor de Registratie van Geneesmiddelen voor Menselijk Gebruik.

statistische analyse

Er is sprake van disproportionaliteit wanneer een geneesmiddel in verband wordt gebracht met een specifieke bijwerking in onderzoeken naar geneesmiddelenbewaking. Er werden twee bij twee contingentietabellen gebruikt om de AE-rapporten van de vermoedelijke drugs en andere drugs te tellen (Tabel 1). Twee dataminingmethoden, het rapporteren van odds ratio's (ROR's) en Bayesiaanse vertrouwenspropagatie neurale netwerken (BCPNN's) van informatiecomponenten (IC's), werden gebruikt om de onevenredigheid te berekenen.

De ROR kan worden uitgedrukt als (Stricker en Tijssen 1992)

De standaardfout van ln (ROR) en het 95% betrouwbaarheidsinterval kunnen worden berekend door

De BCPNN en de variantie ervan kunnen worden berekend als (Weinstein et al. 2009)

en ij {{0}}, i=1,=2, j=1 en=2; C is het totale aantal meldingen in de database, Cij is het aantal combinaties tussen de ICI-geneesmiddelen (i) en de nefrotoxiciteitsreactie (j), Ci is het totale aantal meldingen over de ICI-geneesmiddelen (i) in de database en Cj is het totale aantal meldingen over de nefrotoxiciteitsreactie (j) in de database. Het signaal werd als significant beschouwd als de ondergrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval (ROR025) hoger was dan 1, of als de onderkant van het 95% betrouwbaarheidsinterval van de informatiecomponent (IC025) groter was dan 0. Alle analyses zijn uitgevoerd met SAS versie 9.4 en R versie 3.6.3. Ethische goedkeuring en toestemming om deel te nemen zijn niet van toepassing.

Resultaten

Beschrijvende analyse

Bij dit onderzoek waren in totaal 52.583.692 records uit de FAERS-database betrokken, en 7.204 meldingen waren bijwerkingen van nefrotoxiciteit na behandeling met ICI's. De klinische kenmerken van patiënten metniertoxiciteit using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) was groter dan die van niet-ouderen (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature of ICI-related nephrotoxicity

Tabel 2 toont de klinische kenmerken van patiënten met niertoxiciteit die ICI's en andere geneesmiddelen gebruiken. Het aantal en het percentage worden weergegeven. *Ontbrekende waarde in FAERS-database. AE's, bijwerkingen; IC025, de onderkant van het 95% betrouwbaarheidsinterval van IC; ROR025, de ondergrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval van ROR; Lege cellen; er zijn niet genoeg gegevens om te berekenen.

Bij alle ICI-behandelingen werden echter verschillen in verschillende specifieke nefrotoxische bijwerkingen waargenomen. Van alle meldingen van bijwerkingen van nefrotoxiciteit, acuut nierletsel (2.404, 33,37%), nierfalen (1.128, 15,66%), nierfunctiestoornis (778, 10,8%), tubulo-interstitiële nefritis (617, 8,56%), nefritis (350, 4.86%) en nieraandoeningen (299, 4,15%) werden het vaakst gemeld (Tabel 5). Deze meldingen zijn goed voor 77,47% van alle meldingen. De andere meldingen van bijwerkingen van nefrotoxiciteit worden als zeldzaam beschouwd.

Het spectrum van nefrotoxiciteitsbijwerkingen verschilt bij immunotherapieregimes

Over het algemeen waren ICI’s nauwelijks geassocieerd met nier-bijwerkingen. Toen verdere analyse werd uitgevoerd, was er een significant verschil tussen bijwerkingen gerelateerd aan nefrotoxiciteit en atezolizumab in totaal (IC025: 0.05; ROR025: 1,04), maar niet de andere ICI’s (Tabel 6). Elf voorkeurstermen (PT's) waren significant geassocieerd met de behandeling met atezolizumab, variërend van pyelonefritis (ROR025=1.20, IC025=0.07) tot chronische glomerulonefritis (ROR025=51.95, IC{ {13}}.17). Nivolumab had het breedste spectrum van nier-bijwerkingen, met 26 PT's gedetecteerd als signalen, variërend van anurie (ROR025=1.02, IC025=−0,03) tot auto-immuunnefritis (ROR025=29.03 , IC025=3.46). Eenentwintig PT's waren significant geassocieerd met behandeling met pembrolizumab, variërend van tubulaire niernecrose (ROR025=1.06, IC025=0.04) tot immuungemedieerde nierziekte (ROR025=185.22 , IC025=1.69). Negen PT's waren significant geassocieerd met behandeling met ipilimumab, variërend van nefrotisch syndroom (ROR025=1.08, IC025=−0,04) tot auto-immuunnefritis (ROR025=72.67, IC{{42} }.77). Voor durvalumab werden zeven dis-proportionaliteitssignalen gedetecteerd, variërend van biotische microangiopathie (ROR025= 1.97, IC025=0.77) tot auto-immuunnefritis (ROR025=18.27, IC{{51 }}.72). Een klein aantal van de andere signalen werd gerapporteerd. Maar er werden enkele zeer sterke signalen gevonden. Avelumab was veel sterker geassocieerd met pyelonefritis (ROR025=5.27, IC025=1.17). Cemiplimab was veel sterker geassocieerd met auto-immuun nefritis (ROR025=375.35, IC025=0.83) en afstoting van niertransplantaten (ROR025=13.22, IC025=0.20) . Tremelimumab was veel sterker geassocieerd met nefritis (ROR025=27.90, IC025=2.83), enz. (Fig. 1 en 2).