Neurogliale senescentie, synucleinopathie en het therapeutische potentieel van senolytica bij de ziekte van Parkinson, deel 1

INVOERING

De ziekte van Parkinson (PD) is de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte die voornamelijk gepaard gaat met verlies van motorische functies. Het is ook de tweede meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte naast de ziekte van Alzheimer.

Onderzoek heeft de afgelopen jaren een onlosmakelijk verband aangetoond tussen lichaamsbeweging en geheugen. Naarmate het tempo van het dagelijkse leven van mensen versnelt en ze zich in een zeer intensieve werk- en studieomgeving bevinden, negeren veel mensen geleidelijk het belang van sport. Bovendien heeft gebrek aan sport niet alleen gevolgen voor de lichamelijke gezondheid, maar ook voor het geheugen.

Laten we eerst eens kijken naar de relatie tussen lichaamsbeweging en de gezondheid van de hersenen en het geheugen. Normaal gesproken produceert het menselijk brein neuronen, dit zijn cellen die signalen door het hele lichaam transporteren. De verbindingen tussen neuronen vormen ons geheugensysteem. Omdat herinneringen worden opgeslagen in de verbindingen en communicatie tussen veel neuronen, zijn de hersenen complex en heeft elke factor die neuronen beïnvloedt, inclusief levensstijl, voeding, slaap en lichaamsbeweging, het potentieel om onze hersenfunctie te beïnvloeden.

Ten tweede helpt lichaamsbeweging vanuit fysiologisch oogpunt de gezondheid van het menselijk lichaam te behouden en de bloedcirculatie te bevorderen. Tijdens het sporten wordt een grote hoeveelheid zuurstof en voedingsstoffen via het bloed naar de hersenen getransporteerd, wat zeer gunstig is voor de gezondheid van de hersenen. Tegelijkertijd kan door lichaamsbeweging endorfine in het lichaam vrijkomen, een neurotransmitter die de stemming kan verbeteren en angst kan verminderen, wat zeer gunstig is voor het verbeteren van het geheugen, de concentratie en de creativiteit van mensen.

Ten slotte is uit een grootschalig onderzoek gebleken dat zolang u minimaal 150 minuten per week traint, u uw geheugen en leerefficiëntie effectief kunt verbeteren. Bovendien kan een verscheidenheid aan sporten zoals zwemmen, hardlopen, bergbeklimmen, fietsen, dansen, enz. het menselijk brein stimuleren en zeer gunstig zijn voor het verbeteren van het geheugen.

Daarom moeten we vast geloven in de prachtige relatie tussen lichaamsbeweging en geheugen, aandacht besteden aan de positieve impact van lichaamsbeweging op de hersenen, en actief een gezonde levensstijl bepleiten en beoefenen om een ​​dubbele gezondheid van lichaam en hersenen te bereiken. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is dat veel unieke effecten heeft, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van Cistanche deserticola komt voort uit de vele actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen de gezondheid van de hersenen via verschillende routes bevorderen.

Klik op 10 manieren kennen om het geheugen te verbeteren

Hoewel Parkinson in de eerste plaats als een bewegingsstoornis wordt beschouwd, kan deze zich uiten in ernstige niet-motorische symptomen zoals verminderde controle over de blaas, slaapstoornissen, emotionele stoornissen en constipatie.

Het risico op Parkinson neemt toe met de leeftijd, het mannelijk geslacht, de blootstelling aan pesticiden en melanoom (Chen et al., 2017; Delamarre en Meissner, 2017; Ye et al., 2020). Omgekeerd heeft het Parkinson-risico een omgekeerde relatie met het gebruik van nicotine en cafeïne. inname en uraatniveaus (Chen et al., 2013; Bakshi et al., 2015; Delamarre en Meissner, 2017; Marras et al., 2019).

Verschillende genmutaties zijn in verband gebracht met een verhoogd risico. Familiaire Parkinson is gekoppeld aan genen als SNCA, PRKN, LRRK2, PINK1, FBX07, PLA2G6 en andere (Blauwendraat et al., 2020). Sporadische PD-gevallen zijn in verband gebracht met genetische mutaties in genen zoals GBA, ACMSD, STK39,NMD3, STBD1, GPNMB, FGF20, MMP16, STX1B, ITGA8 en andere (Chai en Lim, 2013).

De onderliggende pathofysiologie van Parkinson houdt verband met oxidatieve stress en ontstekingen (Hald en Lotharius, 2005; Chen et al., 2018). Recente en boeiende discussies hebben ook de rol van lipidopathie in de Parkinson-pathologie benadrukt (Fanning et al., 2020). Proteïnopathie is echter het pathologische kenmerk van de ziekte, zoals bij veel neurodegeneratieve ziekten.

De primaire focus van de neurodegeneratieve pathofysiologie is historisch gezien gericht op de rol van verkeerd gevouwen pathogenetische eiwitten. Amyloïde-bèta-peptiden zijn bijvoorbeeld betrokken bij de ziekte van Alzheimer, TAR DNA-bindend eiwit 43 is betrokken bij amyotrofische laterale sclerose en frontotemporallobar degeneratie, het jachttine-eiwit is betrokken bij de ziekte van Huntington, en -synucleïne is betrokken bij Parkinson (Arrasate en Finkbeiner, 2012; Halliday et al., 2012; Stefanis, 2012; Blokhuis et al., 2013;

Bovendien is bij veel neurodegeneratieve ziekten sprake van aggregatie van thetau-eiwit, waaronder de ziekte van Alzheimer, amyotrofische lateraalclerose, frontotemporale lobaire degeneratie en Parkinson (Spillantiniand Goedert, 2013; Eftekharzadeh et al., 2018).

Veroudering is de grootste risicofactor voor het ontwikkelen van de ziekte van Parkinson (Reeveet al., 2014). De negen klassieke kenmerken van cellulaire veroudering zijn onder meer genomische instabiliteit, telomere slijtage, epigenetische veranderingen, verlies van proteostase, gedereguleerde nutriëntendetectie, mitochondriale disfunctie, cellulaire veroudering, uitputting van stamcellen en ten slotte veranderde intercellulaire communicatie, die verband houdt met chronische ontstekingen (López-Otín et al. ., 2013).

De Geroscience-hypothese identificeert de volgende zeven ‘pijlers van veroudering’: macromoleculaire schade, epigenetica, ontstekingen, aanpassing aan stress, proteostase, stamcellen en regeneratie, en metabolisme (Kennedy et al., 2014).

Verouderde cellen zijn intrinsiek verbonden met het verouderingsproces. Het senescentie-geassocieerde secretoire fenotype (SASP) van verouderende cellen geeft pro-inflammatoire cytokinen en chemokinen vrij, en bevordert ontstekingen (Coppé et al., 2008). De onlangs ontwikkelde Unitary Theory of Fundamental Aging Mechanisms beschrijft dat de cellulaire facetten van veroudering zo nauw met elkaar verbonden zijn dat therapeutische targeting van één aspect, zoals cellulaire veroudering, veel of alle andere aspecten zou kunnen verzachten (Tchkonia et al., 2021).

Bovendien identificeert de Unitary Theory of Fundamental Ageing Mechanisms verschillende andere aanvullende kenmerken die verband houden met veroudering, zoals verhoogde fibrose, verhoogde CD38, verlaagde NAD+ en de accumulatie van verkeerd gevouwen en geaggregeerde eiwitten (Tchkonia et al., 2021). Opererend onder de Unitary Theory of Fundamental Verouderingsmechanismen, er zou een directe relatie moeten bestaan ​​tussen verouderde cellen en proteïnopathie.

Omdat het meeste onderzoek naar verouderende cellen zich heeft gericht op perifere weefsels, is het vooral interessant om de relatie tussen verouderende cellen en proteïnopathie in het centrale zenuwstelsel (CZS) te onderzoeken (Baker en Petersen, 2018). Hier onderzoeken we de relatie tussen synucleinopathie, senescente astrocyten en senescente microglia bij de ziekte van Parkinson. Daarnaast zal het potentieel van analytics voor therapie bij de ziekte van Parkinson worden besproken.

-SYNUCLEINOPATHIE BIJ DE ZIEKTE VAN PARKINSON

Het eiwit-synucleïne is klein (14 kDa), oplosbaar, intrinsiek ongestructureerd en gecodeerd door het SNCA-gen (Uversky, 2003). De intrinsiek ongeordende aard van monomere synucleïne is stabiel en geconserveerd in alle zoogdierceltypen (Theillet et al., 2016). -synucleïne bevindt zich alomtegenwoordig in de presynaptische terminals van het CZS (Jakes et al., 1994).

Hoewel de normale functie van -synucleïne niet goed wordt begrepen, is het bekend dat het betrokken is bij een aantal regulerende rollen, zoals de afgifte van neurotransmitters en synaptische plasticiteit, dopaminemetabolisme, membraanhermodellering en DNA-reparatie (Bendor et al., 2013; McCannet al., 2014; Schaser et al., 2019). De meest voorkomende synucleïneisovorm die bij mensen wordt aangetroffen, is 140 aminozuren lang (Jakes et al.,1994; Goedert et al., 2017).

Onder normale fysiologische omstandigheden is de structuur van -synucleïne bestand tegen aggregatie. Het N-terminale gebied is amfipathisch, heeft een basische pH, bindt aan membranen en verandert van een ongeordende structuur naar een spiraalvormige structuur wanneer het aan lipiden wordt gebonden (Bartels et al., 2010, 2011; Theillet et al., 2016). Het N-terminale gebied omvat de eerste 60 residuen van synucleïne en is de locatie van drie familiale PD-mutaties: A30P, E46K en A53T (Ono, 2017).

De regionale N-terminal omvat dus het begin van een reeks van zeven imperfecte herhalingen van "KTEKEGV" (Dettmer et al., 2015). N-terminale acetylering destabiliseert -synucleïne, verhoogt de -synucleïnespiegels en verhoogt de -synucleïnetoxiciteit (Vinueza-Gavilanes et al., 2020). De centrale kern strekt zich uit van resten 61 tot 95 en bestaat uit hydrofobe aminozuren.

De centrale regio wordt ook wel de niet-amyloïdecomponent (NAC) genoemd en is de plaats die essentieel is voor verkeerd vouwen en aggregatie (Ono,2017). In wildtype-synucleïne wordt de NAC beschermd tegen blootstelling aan cytoplasma als gevolg van langeafstandsinteracties tussen de N-terminal en de C-terminal, die aggregatie voorkomen (Bertoncini et al., 2005; Theillet et al., 2016).

Bovendien is het bekend dat chaperonnes zich binden aan de N-terminus rondtyr39, wat verder helpt aggregatie te voorkomen (Burmannet al., 2020). Er is aangetoond dat mutaties in het N-uiteinde de interactie tussen het N-uiteinde en het C-uiteinde verstoren, waardoor de pathologische functiewinst-aggregatie van synucleïne wordt bevorderd (Bertoncini et al., 2005).

De rest van de imperfecte herhaalde "KTEKEGV"-motieven worden gevonden in het NAD-gebied. De C-terminal is intrinsiek ongeordend en zeer zuur (Suzuki et al., 2018). De structuur van -synucleinis weergegeven in Figuur 1.

Het SNCA-gen bij mensen heeft een chromosomale locatie van 4q22.1, een lengte van 114.226 basenparen, en bevat zes exons (Touchman et al., 2001). SNCA-transcriptie wordt gereguleerd door bèta-2-adrenoreceptor (B2AR), die kan worden tegengewerkt om het risico op Parkinson te verhogen of kan worden geactiveerd om het risico op Parkinson te verminderen (Mittal et al., 2017).

De cellulaire distributiepatronen van verschillende SNCA-transcripthoeveelheden onder mensen en muizen worden weergegeven in Figuur 2. De eerste genetische mutatie waarvan is vastgesteld dat deze geassocieerd is met PD, is de G-naar-A-overgang op het 209e nucleotide, wat resulteert in de A53T-mutatie van het SNCA-gen dat zich tussen de SNCA-gen bevindt. 4e en 5e herhaling van KTEKEGV (Goedert, 1997; Polymeropoulos et al., 1997; Stefanis, 2012).

De familiale en zeer penetrante A53T-mutatie wordt op een autosomaal dominante manier overgeërfd en wordt geassocieerd met beginnende Parkinson (Puschmann et al., 2009).

In dopaminerge PC12-cellen van ratten is aangetoond dat de A53T-mutatie -synucleïne-gerelateerde celdood induceert als gevolg van verminderde proteasoomactiviteit, verhoogde reactieve zuurstofspecies (ROS), verhoogde mitochondriale permeabiliteit en disfunctie, cytochroom C-afgifte, verhoogde activiteit van caspase3, caspase. }}, en caspase-12, en ten slotte endoplasmatisch reticulum(ER)-stress als gevolg van accumulatie van -synucleïne in de ER (Tanakaet al., 2001; Smith et al., 2005; Colla, 2019). Sequentiemutaties in Het is bekend dat het SNCA-gen, zoals A53T, de snelheid en omvang van synucleïne-aggregatie verhoogt. Na intracell-synucleïne-aggregatie accumuleert dopamine in het cytoplasma, sm en dopaminerge toxiciteit neemt in ernst toe (Tabrizi et al., 2000).

Duplicaties of tripplicaties van wildtype SNCAares zijn ook betrokken bij PD-pathologie, PD met dementie, dementie met Lewy bodies en meervoudige systeematrofie (Book et al., 2018).

SNCA-triplicatie is gekoppeld aan autosomaal dominante familiale Parkinson en Parkinson-gerelateerde dementie op jonge leeftijd, zoals aangetoond in de Spellman-Muenterkindred, een Zweeds-Amerikaanse familie, een familie uit Italië en verschillende anderen (Singleton et al., 2003; Farrer et al., 2004). ; Olgiatiet al., 2015; Zafar et al., 2018). Menselijke dragers van de drievoudige mutatie van SNCA hadden tweemaal de controleniveaus van -synucleïnemRNA in bloed en hersenweefsel (Miller et al., 2004).

Oplosbare synucleïne-eiwitniveaus werden ook verdubbeld in het bloed van de drievoudige SNCA-dragers, terwijl de genomische verdrievoudiging van SNCA leidde tot grotere niveaus van onoplosbare synucleïne-aggregaten in de hersenen (Miller et al., 2004).

DA-neuronen gedifferentieerd van door mensen geïnduceerde pluripotente stamcellen (hiPSC's) van een PARK4-patiënt die ook SNCA-triplicatie had, vertoonden verhoogde niveaus van -synucleïne vergeleken met controle-hiPSC-afgeleide DA-neuronen (Fukusumi et al., 2021).

Genomische duplicatie van SNCA verhoogt ook de -synucleïnespiegels en is causaal voor familiale Parkinson (Chartier-Harlin et al., 2004; Ibáñez et al., 2004). Er is een goed bewezen directe relatie tussen het aantal SNCA-kopieën, de overvloed aan -synucleïne en de ernst van het PD-fenotype (Singleton en Gwinn-Hardy, 2004). In tegenstelling tot triplicatie lijken gevallen van SNCA-duplicatie op idiopathische Parkinson met een laat begin en een langzame progressie, en blijven ze gespaard van dementie (Chartier-Harlinet al., 2004; Ibáñez et al., 2004).

Er is echter onlangs een enkel geval beschreven van een man met SNCA-duplicatie die een vroege Parkinson ontwikkelde met agressieve progressie en snelle cognitieve achteruitgang (Kielb et al., 2021). De abnormale accumulatie van gefosforyleerd synucleïne in een onoplosbaar aggregaat is kenmerkend voor Lewy-lichaampjes en Lewy-neurieten. en is het bepalende histopathologische kenmerk van synucleinopathieën.

De drie belangrijkste synucleinopathieziekten zijn onder meer Parkinson, Lewy Body Dementie (LBD) en meervoudige systematrofie (MSA) (McCann et al., 2014). De meest voorkomende synucleinopathieziekte is de ziekte van Parkinson (Grazia en Goedert, 2000).

Lewyneurieten hebben meestal een grof, dun en langwerpig uiterlijk (Braak et al., 1999). Ze bevinden zich in het cytoplasma en zijn groter in aantal dan Lewy-lichaampjes, vooral in het striatum en de amygdala (Volpicelli-Daley et al., 2014). Ze zijn ook sterk verspreid in de dorsale vagale kern, de CA2/3 hippocampusregio en de nucleus basalis van Meynert (Kon et al., 2020).

Er is aangetoond dat Lewy-neurieten het axonale transport van autofagosomen en endosomen die Rab7- en TrkB-receptoren bevatten belemmeren (Volpicelli-Daley et al., 2014). Lewy-lichaampjes zijn goed gedefinieerde, bolvormige eiwitconglomeraten die zijn samengesteld uit verkeerd gevouwen synucleïne en andere componenten. Ze zijn aanwezig bij Parkinson-patiënten, met uitzondering van een handvol unieke familiale gevallen (Johansen et al., 2018).

Lewy bodies bevinden zich in het neuronale cytoplasma en worden verspreid aangetroffen over de hersenstam, limbische gebieden en neocorticale hersengebieden (Rezaie et al., 1996; Spillantini en Goedert, 2000). Ophoping van Lewy-body's correleert met veroudering en de ernst van dementie (Saito et al., 2004). Op dezelfde manier wordt -synucleïne in Lewybodies gefosforyleerd en genitreerd, wat aangeeft dat oxidatieve stress intrinsiek is aan hun vorming (Giasson et al., 2000; Fouldset al., 2011; McCormack et al., 2012; Wang et al., 2012; Kellieet al., 2014).

Hoewel algemeen wordt erkend dat ze bijdragen aan neurodegeneratie, bestaat er enige discussie over de vraag of Lewybodies een beschermende rol in de cel vervullen, of het vormingsproces van het Lewy-lichaam neurodegeneratie bevordert, of dat het Lewy-lichaam zelf neurodegeneratie bevordert (Ono, 2017;Iqbal et al., 2020). ; Mahul-Mellier et al., 2020). Alle drie deze hypothesen zijn waarschijnlijk gedeeltelijk waar.

Bovendien heeft de samenstelling van Lewybody recentelijk hernieuwde aandacht gekregen, waarbij de rol van zowel -synucleïne als -synucleïnecomponenten opnieuw wordt beoordeeld. Sommige interessante componenten van synucleïne zijn onder meer ubiquitine, beschadigde organellen zoals gefragmenteerde mitochondriën en lipiden (Nakamura et al., 2011; Lashuel, 2020).

Het is belangrijk op te merken dat er aanwijzingen zijn dat -synucleïne niet het meest voorkomende bestanddeel van Lewy-lichaampjes is, in tegenstelling tot het op filamenten gerichte dogma (Lashuel, 2020). Er is aangetoond dat verkeerd gevouwen eiwitten bij neurodegeneratieve ziekten zowel intracellulair als extracellulair voorkomen (Peng et al. al., 2020). Bij de ziekte van Parkinson worden aggregaties van -synucleïne het vroegst in de progressie van de ziekte waargenomen en bevinden deze zich in de reukbol en de dorsale motorische kern van de tiende hersenzenuw (Peng et al., 2020; Wakabayashi, 2020).

Het pathologische -synucleïne verspreidt zich vervolgens rostraal door de hersenstam, middenhersenen, voorhersenen en uiteindelijk naar de cortex (Braak en Del Tredici, 2017). Er is aangetoond dat synucleïne tussen neuronen doorgaat, van neuronen tot microglia, van neuronen tot astrocyten, tussen astrocyten en over de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​(Fellner et al., 2013; Loriaet al., 2017; Rostami et al., 2017 ; Bogale et al., 2021).

Microgliale -Synucleinopathie bij de ziekte van Parkinson

Microglia zijn de immuunmacrofagen van het CZS die monitoren op homeostatische bedreigingen en ingrijpen wanneer dat nodig is. Samen met andere gliale populaties zijn microglia zeer divers op basis van hun neuroanatomische locatie en functionele plasticiteit, wat suggereert dat ze worden beïnvloed door signalen uit de lokale omgeving (Olah et al., 2011; Bachiller et al., 2018; Liand Barres, 2018; Kam et al., 2020).

Microglia in gezonde basale ganglia-regio's van muizen hadden bijvoorbeeld regiospecifieke morfologie, celdichtheid en -telling, lysosoominhoud en -verdeling, membraanrustpotentialen en transcriptomen (De Biase et al., 2017; Costa et al., 2021).

Bovendien veranderde microglia-ervaring de intracellulaire synucleïneniveaus op basis van hun omgeving, zoals als reactie op cytokines of hersenvocht (CSF) van Parkinson-patiënten (Bick et al., 2008; Schiess et al., 2010).

Substantia nigra pars compacta (SNpc) microglia verschillen van microglia in het ventrale tegmentale gebied (VTA) (Shaerzadehet al., 2020). Misschien kunnen regionale microgliale verschillen gedeeltelijk het PD-gerelateerde verlies van dopaminerge neuronen in de SNpc verklaren, in plaats van in de VTA. De redenen voor deze regionale selectiviteit van dopaminerge neuronaal verlies zijn nog niet volledig begrepen (Krashia et al., 2019; Shaerzadeh et al., 2020).

Het lijkt echter een redelijke hypothese dat microgliale activatie een rol kan spelen. Muizen die wildtype menselijk synucleïne in het hele centrale zenuwstelsel tot overexpressie brengen, hadden bijvoorbeeld al vanaf de leeftijd van 1 maand verhoogde niveaus van geactiveerde microglia en TNF-alfa in de striatumen en daarna in de substantia nigra vanaf de leeftijd van 5 maanden, maar niet in andere hersengebieden (Watsonet al. , 2012).

De regiospecifieke geactiveerde microgliale respons op verhoogde niveaus van -synucleïne bleef bestaan ​​zolang monitoring plaatsvond, gedurende 14 maanden (Watson et al., 2012). Bij menselijke Parkinson-patiënten lieten PET-beeldvorming en postmortale hersenanalyse regionaal geactiveerde microgliale cellen zien in de middenhersenen, de frontale cortex en de temporale cortex (Gerhard et al., 2006; Garcia-Esparcia et al., 2014).

Zowel de 1-Methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) en -synucleïne-overexpressiemodellen van Parkinson bij apen lieten ook regiospecifieke en langdurige microgliale activering in de SNpc (Kanaan et al.,2008; Barkholt et al., 2012).

Daarom zorgen verhoogde synucleïneniveaus ervoor dat microglia snel en aanhoudend geactiveerd worden, wat leidt tot verhoogde neuro-inflammatoire secreties van de microglia.

Onder de in vitro en in vivo modellen van Parkinson zorgt -synucleïne ervoor dat microglia snel geactiveerd worden, migreren naar de -synucleïnebron en vervolgens de fagocytische en pro-inflammatoire activiteit verhogen (Zhang et al., 2005; Su et al., 2008; Wang et al. , 2015; Mavroeidi en Xilouri, 2021).

Extracellulaire synucleïne wordt geklaard door geactiveerde microgliale omhulling en autofagie, gemedieerd door TLR4-NF-kB-signalering in een proces dat onlangs is ontdekt en bekend staat als "synucleinfagie" (Choi et al., 2020).

De microgliale fagocytische activiteit neemt echter af met de jaren (Bliederhaeuser et al., 2016). Het niveau van microgliale activering is groter in de aanwezigheid van -synucleïnemutanten vergeleken met wildtype -synucleïne-eiwit, wat misschien de ernst van hun respectieve geassocieerde pathologieën weerspiegelt (Roodveldt et al., 2010; Hoenen et al., 2016).

Er is inderdaad aangetoond dat de PD-gerelateerde -synucleïneA53T-mutatie de productie van microgliale CXCL12 in celkweek en SNpc van muizen verhoogt (Li et al., 2019). Postmortem hersenweefsel van Parkinson-patiënten heeft ook een directe correlatie aangetoond tussen -synucleïne- en CXCL12-niveaus (Li et al., 2019).

For more information:1950477648nn@gmail.com