Neuroprotectie van de perinatale hersenen door vroege informatie over cerebrale zuurstofvoorziening en perfusiepatronen

Samenvatting:

Abnormale patronen van cerebrale perfusie/oxygenatie worden in verband gebracht met neuronale schade. Bij premature neonaten zijn hypoxemie, hypo-/hypercapnie en gebrek aan cerebrale autoregulatie gerelateerd aan peri-intraventriculaire bloedingen en letsel aan de witte stof. Reperfusieschade na perinatale hypoxische ischemie bij voldragen neonaten lijkt verband te houden met cerebrale hyperoxygenatie. Omdat biologisch weefsel transparant is voor nabij-infrarood (NIR) licht, is NIR-spectroscopie (NIRS) een niet-invasief hulpmiddel aan het bed om de oxygenatie en perfusie van de hersenen te monitoren.

Cerebrale perfusie verwijst naar de levering van zuurstof en voedingsstoffen aan de hersenen via bloedvaten om het normale metabolisme van hersencellen te behouden. Geheugen verwijst naar het vermogen van mensen om informatie in de hersenen op te slaan nadat ze informatie via de zintuigen hebben ontvangen, en om te kunnen reflecteren en herinneren.

Cerebrale perfusie hangt nauw samen met het geheugen. Voldoende zuurstof en voedingsstoffen in het bloed kunnen de normale werking van neuronen stimuleren, de stofwisseling in de hersenen verhogen en het geheugen verbeteren. Te veel of te weinig hersenperfusie zal de hersencellen in een staat van ‘uithongering’ of ‘oververzadiging’ brengen, wat het normale metabolisme van hersencellen zal beïnvloeden en dus het geheugen zal schaden.

Klik op Manieren kennen omVerbeter het geheugen

Hoe kan een adequate cerebrale perfusie worden gehandhaafd? Het eerste dat u moet doen, is zorgen voor een goede gezondheid, gezonde eet- en leefgewoonten aanleren, regelmatig bewegen en voldoende slapen. Ten tweede: houd een positieve houding aan, neem regelmatig deel aan sociale en culturele activiteiten en houd uw hersenen actief en creatief. Zorg ten slotte voor een goede mentale toestand, vermijd overmatige angst of depressie en ga actief om met stress en problemen.

Alles bij elkaar genomen is het handhaven van een gezonde hersendoorbloeding niet alleen gunstig voor de gezondheid van de hersenen, maar verbetert het ook het geheugen en de creativiteit. Laten we vanaf nu gezonde leefgewoonten aannemen, ons actief aan het leven en werk wijden en een gezond en energiek persoon worden. Het is duidelijk dat we ons geheugen moeten verbeteren. Cistanche kan het geheugen verbeteren omdat Cistanche een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is met veel unieke effecten, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van gehakt komt voort uit een verscheidenheid aan actieve ingrediënten die het bevat, waaronder carbonzuur, polysachariden, flavonoïden, enz. Deze ingrediënten kunnen via verschillende kanalen de gezondheid van de hersenen bevorderen.

Deze review richt zich op vroege beoordeling en begeleiding van abnormale cerebrale oxygenatie/perfusiepatronen om mogelijk hersenletsel te verminderen. Bij voldragen baby's helpen vroege patronen van zuurstoftoevoer in de hersenen om te beslissen of therapie (hypothermie) en aanvullende therapieën al dan niet moeten worden overwogen. Verdere NIRS-gerelateerde technische ontwikkelingen zoals het gebruik van (functionele) NIRS die gelijktijdige schatting en integratie van de hartslag, ademhalingsfrequentie en monitoring van cerebrale autoregulatie mogelijk maken, zullen worden besproken.

Trefwoorden:

Monitoring van de cerebrale oxygenatie; nabij-infraroodspectroscopie; neurobescherming; neuromonitoring; cerebrale perfusie; cerebrale autoregulatie.

1. Inleiding
Het verminderen en voorkomen van perinatale hersenbeschadiging richt zich onder andere vooral op stressreductie (te vroeg geboren pasgeborenen), matige hypothermie (voldragen pasgeborenen) en farmacologische (add-on) therapie [1-3]. Abnormale oxygenatie- en/of perfusiepatronen gaan echter vaak vooraf aan hersenbeschadiging. Het optreden en de uitbreiding van peri-intraventriculaire bloedingen (PIVH) bij zeer en extreem premature baby's (geboren tussen respectievelijk 28-32 weken zwangerschapsduur en jonger dan 28 weken), terwijl diepgaande en aanhoudende hypoxemie of hyperoxemie vaak voorafgaat aan wittestofletsel (WMI) in deze kwetsbare groep pasgeborenen [4,5].

Op dezelfde manier zijn bij voldragen pasgeborenen die perinatale hypoxie-ischemie of verstikking bij de geboorte ervaren, (vroege) cerebrale hyperoxygenatie, verlies van cerebrale autoregulatie en daaropvolgende perfusiestoornissen gerelateerd aan extra hersenbeschadiging en nadelige 2-jaarresultaten, of zelfs de dood [6] –8]. Vroegtijdige identificatie van foutieve cerebrale oxygenatie- en/of perfusiepatronen kan daarom belangrijk zijn voor tijdige corrigerende interventies, indien mogelijk, om schade aan de zich ontwikkelende hersenen te voorkomen of op zijn minst te verminderen.

Biologisch weefsel is transparant voor het nabij-infraroodlichtgedeelte van het spectrum (700–1000 nm) en de daaropvolgende absorptie door zuurstofrijk en zuurstofarm hemoglobine maakt (continue golf) nabij-infraroodspectroscopie (NIRS) een ideaal hulpmiddel aan het bed om op niet-invasieve wijze aanzienlijke hoeveelheden weefsel te monitoren. veranderingen in de oxygenatie en perfusie van de zich ontwikkelende hersenen [9–12]. Het meet de regionale cerebrale verzadiging (rScO2) in een mengsel van arterieel, capillair en veneus bloed (normaal gesproken in een verhouding van respectievelijk ~25~5~75%) binnen het bereik van de NIRS-sensor die op de huid van het hoofd is bevestigd [9]. Meestal wordt een banaanvormig gebied tussen de uitzendende en ontvangende optoden gemeten. De maximale indringdiepte van het nabij-infraroodlicht ligt tussen de 2 en 3 cm, tenminste wanneer de optodesafstand minimaal 4 cm is [13].

Er wordt verwacht dat witte en grijze stof beide "insoneren", tenminste bij premature baby's. Dit kan minder eenvoudig zijn als het om voldragen baby's gaat. De zuurstofvoorziening van de verschillende hersengebieden lijkt vrij homogeen te zijn en verschilt niet substantieel, zoals door ons onderzocht [14], wat erop wijst dat een enkele sensorplaatsing betrouwbaar is voor het bepalen van de globale rScO2. Het is belangrijk te vermelden dat de klinisch gebruikte NIRS-apparaten ‘trends’ of veranderingen in rScO2 monitoren in plaats van absolute waarden. Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat de nauwkeurigheid van de in de handel verkrijgbare apparaten ongeveer 5,2% bedraagt ​​(vermogen om dezelfde waarde te meten na herhaalde meetpogingen) [9,10,15]. Bovendien zijn er soms behoorlijk significante verschillen in de metingen van rScO2 door de verschillende beschikbare apparaten, gebaseerd op verschillende basisaannames of algoritmen [10,16]. Het wordt echter algemeen aanvaard dat de ‘normale’ waarden van rScO2 bij pasgeborenen tussen de 55 en 85% liggen [17,18]. In verschillende experimentele en klinische onderzoeken is aangetoond dat aanhoudende episoden met rScO2-waarden onder de 40-45% het zuurstofmetabolisme van de zich ontwikkelende hersenen in gevaar brengen en neuronale schade kunnen veroorzaken [19-22].

Ondanks de bedenkingen met betrekking tot de nauwkeurigheid van de NIRS-bepaalde cerebrale oxygenatie, denken wij dat ‘trendmonitoring’ van de oxygenatie van de onvolgroeide hersenen aan het bed op deze niet-invasieve manier relevant kan zijn voor de klinische zorg. De vroege herkenning van (aanhoudende) abnormale patronen van rScO2-waarden en NIRS-afgeleide cerebrale zuurstofextractie kan een weerspiegeling zijn van een ontsporing van de cerebrale oxygenatie en perfusie [15,23,24] en energetische en snelle correctie, indien mogelijk, kan de onvolwassen hersenen beschermen.

In de volgende secties zullen we ons concentreren op de mogelijke voordelen van klinische zorg van vroege evaluatie van het NIRS-gecontroleerde zuurstofverzadigingssignaal (patroonherkenning) bij extreem premature baby's [15] en bij voldragen baby's die perinatale hypoxie en ischemie hebben ervaren [8]. . Verdere verfijningen zoals integratie met andere monitoringparameters zoals hartslag, ademhalingsfrequentie en amplitude-geïntegreerde EEG (aEEG) zullen kort worden besproken, evenals de voordelen van integratie van het NIRS-signaal met te beoordelen bloeddruk (het ontbreken van ) cerebrale autoregulatie.

2. Mechanismen van hersenletsel bij premature baby's en cerebrale zuurstofvoorziening

Bij extreem premature neonaten is PIVH een van de belangrijkste redenen voor ongunstige (motorische) ontwikkelingsresultaten en overlijden, wat in deze populatie tot 45% voorkomt [25,26]. Meestal blijven de bloedingen beperkt tot de kiemmatrix of met een bijkomende matige uitbreiding naar de laterale hersenventrikels (respectievelijk graad I en II volgens de Papile-classificatie [27]). Een minderheid evolueert naar grotere PIVH's, graad III (grote hoeveelheid bloed in de hersenventrikels die verwijd zijn), of zelfs uitbreiding van het bloed naar het hersenparenchym rond de hersenventrikels (graad IV of veneus infarct). De etiologie van PIVH is multifactorieel en PIVH’s die perinataal zijn ontwikkeld en/of zich binnen 12 uur na de geboorte hebben uitgebreid, lijken sterk geassocieerd te zijn met pro-inflammatoire cytokines en de vorming van oxidatieve soorten [28,29].

De meeste PIVH's ontwikkelen en breiden zich echter uit tijdens de eerste drie dagen van het leven of zelfs later. De combinatie van vasculaire onrijpheid in de microcirculatie van de kiemmatrix [30] en vaak substantiële toenames (en fluctuaties) in de hersenperfusie als gevolg van door het Respiratory Distress Syndrome (IRDS) geïnduceerde acute toenames in pCO2 en/of hypoxie [31,32] , waardoor de hersenen klaar zijn voor de ontwikkeling van PIVH's en hun uitbreiding naar ernstigere stadia (dwz graad III en IV) [28,33]. Belangrijk in dit opzicht is dat intravasculair CO2 zeer snel diffundeert naar de perivasculaire ruimte van het cerebrale weerstandsvasculatuur (in tegenstelling tot bicarbonaat: de bloed-hersenbarrière is relatief ondoordringbaar voor bicarbonaat [34]), waar het de perivasculaire pH verlaagt, waardoor acute vasodilatatie wordt geïnduceerd. [32]. Het kwetsbare autoregulerende vermogen van het cerebrale vaatbed bij deze extreem onvolwassen neonaten wordt verder uitgelokt door het vaatverwijdende effect van hypercarbia. Dit zou kunnen resulteren in een bloeddruk-passieve hersencirculatie die bijdraagt ​​aan fluctuaties in de cerebrale perfusie, mogelijke episoden van hypoxie tijdens hypotensie, en verlengingen van reeds bestaande bloedingen [35,36].

Het mag duidelijk zijn dat preventie of vroegtijdige herkenning en downtuning van cerebrale hyper(hypo-)perfusie/-oxygenatie en/of een fluctuerend patroon van de cerebrale bloedstroom het optreden en de uitbreiding van PIVH's potentieel kan verminderen of zelfs voorkomen. In dit opzicht is het vooral belangrijk om te streven naar een stabiel arterieel kooldioxideniveau binnen normale grenzen (dwz 35-50 mmHg). Het monitoren van het patroon van cerebrale oxygenatie met behulp van NIRS-bepaalde rScO2 zo vroeg mogelijk na de geboorte, bij voorkeur al op de reanimatietafel, in ieder geval tot dag 4 na de geboorte bij deze kwetsbare groepen neonaten kan de arts in een vroeg stadium waarschuwen voor door hypercapnie geïnduceerde hyperoxygenatie/hyperperfusie [25,35] en hypoxie of hypocapnie geïnduceerd onder oxygenatie/hypoperfusie [32] van de onvolgroeide hersenen. Een zeer recente studie van Tamura et al. [37] toonde aan dat hypercapnie in de verloskamer geassocieerd was met het optreden van alle graden van PIVH bij een groot cohort premature baby’s.

Alderliesten et al. [35] showed supranormal rScO2 values [17] during 24 h preceding PIVH in a case–control study of 650 preterm infants below 32 gestational weeks. In the same study, it was shown that the combination of hyperoxygenation (hyperperfusion) and loss of autoregulation preceded the extension of PIVHs to a higher grade. It was also reported that inotropes were related to loss of cerebral autoregulation (defined as a moving correlation >0.5 tussen rScO2 en gemiddelde arteriële druk). Andere potentieel nauwkeurigere wiskundige modellen om de aan- of afwezigheid van cerebrale autoregulatie te beschrijven, zoals coherentie en toename van de overdrachtsfunctie, worden intensief onderzocht op hun klinische relevantie [38], die in een ander deel van dit artikel in meer detail zal worden besproken. Een vervolgstudie op de gecorrigeerde leeftijd van 15 en 24 maanden van een cohort van 734 premature baby's toonde een verband aan tussen lage rScO2-waarden en ongunstige neurologische ontwikkelingsresultaten op de leeftijd van 2 jaar [39]. Een recente prospectieve studie bij 185 extreem premature neonaten met behulp van NIRS-gemonitorde rScO2 toonde aan dat langdurige cerebrale desaturatie geassocieerd was met het optreden van elke graad van PIVH [40].

Vroegtijdig ingrijpen om de arteriële kooldioxide- en cerebrale zuurstofverzadigingsniveaus snel te normaliseren, en grote fluctuaties in de cerebrale perfusie te voorkomen als gevolg van het gebrek aan autoregulerend vermogen van het cerebrale vaatbed ("hands-off"-beleid en/of sedatie) zal waarschijnlijk verlagen de PIVH-incidentie en de ernst ervan [41]. Tot nu toe was er slechts één prospectief gerandomiseerd interventieonderzoek waarin 166 premature baby’s, geboren na minder dan 28 weken cerebrale oxygenatie, werden gevolgd met NIRS (onderzoeksgroep) of niet (controlegroep), met als doel episoden van hypo- of hyperoxie tijdens de eerste fase te verminderen. 3 dagen leven [42]. Er werd gerapporteerd dat gemonitorde baby’s, in tegenstelling tot de baby’s van wie de monitoren geblindeerd waren, de last van hypoxie en/of hyperoxie verlaagden en een stabielere cerebrale zuurstofverzadiging vertoonden die grotendeels binnen de normale grenzen lag (55-85%) [17]. Dit verminderde de incidentie van bijzonder ernstige PIVH’s (graad III en IV) [43].

Hoewel de incidentie van cystische periventriculaire leukomalacie sterk is afgenomen op moderne neonatale intensive care-afdelingen, komt diffuse wittestofletsel (dWMI) voor bij ongeveer 50% van de extreem en zeer premature baby's volgens MRI-onderzoeken [44,45]. Er is gesuggereerd dat een afgebroken rijping van de zeer kwetsbare voorlopers van oligodendrocyten en het stoppen van myelinisatie verantwoordelijk zijn voor de DWI [46] en een zeer belangrijke reden voor een suboptimale neurologische uitkomst van deze patiëntengroep [47]. dWMI is vaak gerelateerd aan maternale en/of foetale infectie of foetale hypoxie, wat leidt tot pro-inflammatoire cytokines en verhoogde activiteit van microglia die de ontwikkeling van oligodendrocytvoorlopers verstoren [48]. Postnatale problemen en vooral hypoxie met of zonder ischemie houden echter ook sterk verband met DWI. Een relatief belangrijke rol speelt postnataal acute hypocapnie (en in mindere mate hyperoxie), wat leidt tot onmiddellijke vasoconstrictie van het cerebrale vasculaire bed met als gevolg hypoperfusie, en dus een lagere zuurstoftoevoer [5,32]. Vooral abnormaal lage rScO2-waarden bij een stabiel, maar kunstmatig beademd kind zijn verdacht voor ventilatie-geïnduceerde hypocapnie, leidend tot ischemische-hypoxische schade aan de onvolgroeide hersenen [49]. De combinatie van NIRS-gemonitorde cerebrale oxygenatie, arteriële zuurstofverzadiging en end-tidal CO2-monitoring, die steeds vaker wordt gebruikt in de standaard klinische zorg op intensive care-afdelingen voor pasgeborenen, zou een sterk preventief beleid kunnen zijn tegen door hypocapnie geïnduceerde WMI.

Enige voorzichtigheid is ook gerechtvaardigd in het geval van een al lang bestaande hemodynamisch gepatenteerde Ductus Arteriosus (hsPDA), vooral nu een verwachtingsvol beleid over (chirurgische) sluiting van het kanaal mainstream wordt [50,51]. Een hsPDA geeft aanleiding tot een ductaal bloedverlies dat oorspronkelijk bestemd was voor de hersenen, met potentieel onder perfusie/oxygenatie van de zich ontwikkelende, onvolgroeide hersenen en voldoet mogelijk niet aan de metabolische eisen [52]. In een onderzoek met een relatief grote populatie zuigelingen met hsPDA vonden we abnormaal lage waarden van rScO2, vaak onder de 45% (dus ruim onder de ondergrens van ‘normale’ waarden van 55% [17]). Er wordt gemeld dat aanhoudende waarden lager dan 40-45% verband houden met hersenbeschadiging [19,53]. We hebben inderdaad een verband gevonden tussen lage cerebrale oxygenatie en duur van een hsPDA aan de ene kant en een lager volume van vooral het cerebellum, een hersengebied met een opmerkelijk hoog metabolisme, aan de andere kant [53-55]. Deze bevinding bevestigde eerdere onderzoeken die negatieve effecten van hsPDA op de groei van het cerebellum bij deze onvolwassen pasgeborenen rapporteerden [22,56]. Dit suggereert dat al lang bestaande hsPDA's niet altijd zo onschuldig zijn als eerder werd aangenomen. Op onze NICU zullen alle baby's met tekenen van een hsPDA-cerebrale oxygenatie worden gemonitord om redenen zoals hierboven uitgelegd.

De definitie van "hypotensie" bij prematuren, meestal gedefinieerd als een gemiddelde arteriële druk die lager is dan de zwangerschapsduur in weken, maakt plaats voor overbehandeling met positieve inotropen. Verschillende onderzoeken rapporteren de afwezigheid van tekenen van disfunctie van het orgaansysteem, metabole acidose of NIRS-gecontroleerde onderoxygenatie van de hersenen tijdens deze ‘hypotensieve’ perioden [35,57]. Bovendien was de ontwikkelingsuitkomst op de lange termijn niet anders dan bij zuigelingen zonder hypotensie [57,58]. Momenteel is ons beleid ten aanzien van “hypotensie” verwachtingsvol wanneer de door NIRS bepaalde oxygenatie van de hersenen binnen normale grenzen ligt en er geen tekenen zijn van systemische onderperfusie of acidose.

Andere problemen waarbij NIRS-gecontroleerde cerebrale oxygenatie kan helpen letsel aan de onvolgroeide hersenen te voorkomen zijn bloedarmoede en hypoglykemie: bloedarmoede met hemoglobinewaarden onder 6 mmol/L zou de juiste oxygenatie van de premature hersenen beïnvloeden [59], terwijl ernstige hypoglykemie de juiste oxygenatie van de premature hersenen kan beïnvloeden [59]. worden herkend door spontaan toenemende niveaus van cerebrale oxygenatie als gevolg van uitputting van glucose, wat leidt tot een belemmering van het metabolisme en dus van het zuurstofverbruik [60].

3. Mechanismen van hersenletsel op de termijn van zuigelingen- en cerebrale zuurstofvoorziening

Hypoxische ischemische encefalopathie (HIE) als gevolg van perinatale asfyxie is een belangrijke oorzaak van ongunstige neurologische ontwikkelingsresultaten en neonatale sterfte [61]. Hoewel neuronale schade optreedt tijdens de daadwerkelijke (meestal foetale) hypoxische episode(n) als gevolg van overmatige vorming van prikkelende neurotransmitters, leidt een diepgaande calciuminstroom in de neuronale cellen tot acute oxidatieve schade aan het celmembraan. letsel treedt op tijdens de eerste 48 tot 96 uur van het leven en kan zelfs weken aanhouden en begint bij reperfusie en reoxygenatie bij de geboorte [62]. Fosfor-nucleaire magnetische resonantiespectroscopie toonde aan dat tijdens de eerste uren na reperfusie/reoxygenatie bij de geboorte het cerebrale oxidatieve metabolisme normaal is, maar het secundaire cerebrale energiefalen begon na de leeftijd van 10 tot 12 uur, wat maximaal lijkt te zijn tussen de leeftijd van 24 en 72 uur, wat leidt tot aanzienlijk extra hersenletsel [22,62].

Door reoxygenatie geïnduceerde productie van vrije radicalen, stikstofmonoxide en andere toxische verbindingen leidt niet alleen tot acute schade aan neuronale cellen, maar ook tot activering van pro-inflammatoire cytokineproductie, wat leidt tot secundair cerebraal energiefalen en een afname van trofische factoren [63]. Deze vertraagde schade als gevolg van secundair energiefalen biedt ons een ‘therapeutisch’ venster waarin vermindering van hersenschade kan worden bereikt door het voorkomen en/of wegvangen van stress door vrije radicalen en nitrosatieve stress, belangrijke giftige stoffen die bijdragen aan secundair energiefalen en daarmee samenhangende hersenbeschadiging. Tot nu toe is matige hypothermie van het lichaam tot 33,5 ◦C gedurende 72 uur de enige gevestigde therapie die reperfusieschade na verstikking bij de geboorte vermindert. Add-on therapie met (combinaties van) farmacologische neuroprotectieve stoffen wordt momenteel echter onderzocht: het lijkt zeer waarschijnlijk dat de combinatie van hypothermie met farmacologische stoffen bijdraagt ​​aan een verdere vermindering van door geboorte verstikking veroorzaakte hersenschade [63].

Voor een optimale vermindering of zelfs preventie van door geboorte-verstikking veroorzaakte reoxygenatie-reperfusieschade van de zich ontwikkelende hersenen is het van cruciaal belang om zuigelingen te selecteren die baat zullen hebben bij postnatale behandeling. Deze selectie moet zo vroeg mogelijk in dit ‘therapeutische’ venster (vermeende periode eerste 6 uur van het leven) worden uitgevoerd.

Abnormally high values of rScO2 (>80%) tijdens de eerste 72 tot 96 uur van het leven bij perinataal matig en ernstig verstikte neonaten, wat waarschijnlijk wijst op minder zuurstofgebruik als gevolg van secundair energiefalen en aanhoudende hersenbeschadiging, zijn gerelateerd aan ongunstige neurologische ontwikkelingsresultaten op de lange termijn met een hoge voorspellende waarde al in de 3e levensuur [8,64,65]. Het patroon van rScO2 kan daarom een ​​aantrekkelijk, niet-invasief middel zijn om te bepalen of (add-on) neuroprotectieve therapie al dan niet noodzakelijk is om hersenschade te verminderen: hoewel nog niet goed onderzocht, kan een normalisatie van rScO2-waarden binnen normale grenzen na (add-on) on) therapie kan wijzen op een gunstig effect van de behandeling.

Sinds neuroimaging-technieken zoals craniale echografie, tegenwoordig standaard geïmplementeerd in de klinische zorg op de intensive care voor pasgeborenen, en (geavanceerde) MRI van de neonatale hersenen de afgelopen jaren aanzienlijk zijn verbeterd, lijkt perinatale arteriële ischemische beroerte (PAIS) vaker voor te komen dan voorheen gerapporteerd en met een incidentie van minstens 1:2300 pasgeborenen is het niet langer een zeldzame complicatie [66]. PAIS manifesteert zich meestal in de eerste dagen na de geboorte met epileptische aanvallen en kan leiden tot hersenverlamming en cognitieve en motorische stoornissen [67,68]. Neuroprotectieve/neuregeneratieve therapeutische opties bestonden tot voor kort niet en de behandeling bleef grotendeels beperkt tot anti-epileptische therapie. Tegenwoordig worden echter potentieel voordelige vroege neuroprotectieve interventiestrategieën gerapporteerd, zoals het gebruik van neurotrofe stoffen zoals erytropoëtine en mesenchymale stamcellen om de neuroregeneratie te stimuleren [69,70].

Neuromonitoring, dat wil zeggen de combinatie van NIRS-gecontroleerde cerebrale oxygenatie en amplitude-geïntegreerde encefalografie (EEG), heeft een belangrijke prognostische waarde bij PAIS [71]. Bovendien is het vroege patroon van het rScO2 elektrische achtergrondpatroon en de slaapcycli van het aEEG waarschijnlijk nuttig bij het identificeren van pasgeborenen met PAIS die baat kunnen hebben bij neuroprotectieve interventies en voor het beoordelen van de gunstige effecten van deze interventies [71]. rScO2 is substantieel hoger in de getroffen hersenhelft vergeleken met de contralaterale zijde, wat waarschijnlijk wijst op luxe perfusie in de getroffen hersenhelft [72,73]. De omvang en duur van dit verschil hielden verband met de neurologische uitkomst [71]. Op dezelfde manier was de tijd tot normale aEEG-afgeleide elektrische achtergrond (continue normale spanning) van de aangetaste hersenhelft langer in vergelijking met de gezonde hersenhelft. De tijd tot normalisatie van het elektrische achtergrondpatroon van de aangedane zijde was ook gerelateerd aan neurologische ontwikkelingsresultaten [71]. Het is denkbaar dat neuroprotectieve interventies de duur van deze asymmetrieën kunnen verkorten, wat wijst op een therapeutisch effect. Deze veronderstelling moet echter nog worden onderzocht.

Tabel 1 vat het verband samen tussen de aard van vroegtijdig en op termijn verworven hersenletsel enerzijds en het patroon van cerebrale oxygenatie anderzijds.

4. Toekomstperspectieven van multimodale monitoring van de cerebrale zuurstofvoorziening: wat kan het toevoegen aan de neuroprotectie van de perinatale hersenen in de klinische setting?

Van NIRS afgeleide monitoring van het cerebrale oxygenatiepatroon bij premature pasgeborenen en in mindere mate ook bij voldragen pasgeborenen, heeft onmiskenbaar neuroprotectief potentieel, zoals hierboven weergegeven. Het toegepaste onderzoek naar NIRS-afgeleide surveillance van oxygenatie, cerebrale perfusie en cerebrale autoregulatie vordert echter snel met als uiteindelijk doel het verbeteren van de klinische zorg.

In dit perspectief willen we twee belangrijke ontwikkelingen in perinataal NIRS-onderzoek bespreken die binnenkort tot klinische toepassing kunnen leiden: een goede beoordeling van de regulatie van de cerebrale hemodynamica, die tot doel heeft systemische (hemodynamische en oxygenatie) variabelen te koppelen aan NIRS-signalen; een meer gedetailleerde analyse van NIRS-afgeleide intensiteitssignalen voor de piek naar andere bruikbare fysiologische variabelen en detectie van artefacten wordt besproken in secties 5 en 6 hieronder.

5. Beoordeling van de regulatie van de cerebrale hemodynamiek met behulp van NIRS-signalen

Wat de regulatie van de cerebrale hemodynamiek betreft, moet men rekening houden met het mechanisme van Cerebrale Vasculaire Autoregulatie (CVAR) – of druk-stroomreactiviteit. Deze eigenschap van de hersenen heeft als einddoel het handhaven van de cerebrale bloedstroom op een constant niveau, ongeacht de systemische bloeddruk (BP) – maar nog steeds binnen een beperkt bereik van bloeddrukwaarden [74,75]. In het geval dat de bloeddruk te laag (of te hoog) wordt, kan het CVAR-mechanisme, via de arteriolen, de transmurale druk niet langer reguleren en zal de bloedstroom in de hersenen respectievelijk afnemen of toenemen [76] (zie Figuur 1).

Voldragen baby's hebben functionele autoregulatie en vasoreactiviteit, maar premature baby's worden geboren met een onderontwikkeld cerebraal vasculair systeem [74,77]. Dit is de reden waarom het onderzoek naar CVAR relevant wordt als men rekening houdt met het feit dat (zeer) premature baby’s worden blootgesteld aan een hoger risico op hemodynamische instabiliteit – en dus op hersenbeschadiging – leidend tot PIVH of letsel aan de witte stof [78]. staat hierboven ook vermeld. Om deze reden is online beoordeling en monitoring van de oxygenatie van hersenweefsel, gecombineerd met de staat van het autoregulatiemechanisme, van het allergrootste belang in de frontlinie van het voorkomen van hersenletsel en verdere neurologische ontwikkelingsstoornissen [39,79].

Door de relatie tussen bloeddruk en cerebrale bloedstroom (CBF) continu te evalueren, is het mogelijk om het mechanisme van CVAR te beoordelen [75]. Omdat er geen directe en niet-invasieve manier is om CBF te meten, en uitgaande van een constante arteriële zuurstofverzadiging (SaO2), kan het NIRS-signaal worden gebruikt als surrogaat voor CBF-veranderingen, waardoor informatie wordt verkregen over de zuurstofverzadiging van de hersenen (rScO2). [39,80,81]. Door het rScO2-signaal te observeren wordt het mogelijk om plotselinge veranderingen te detecteren en deze uiteindelijk in verband te brengen met variaties in de bloeddruk, waardoor de aan- of afwezigheid van de dynamiek van autoregulatie wordt geïdentificeerd en ons de mogelijkheid wordt geboden om in te grijpen, zoals hierboven al is gesuggereerd [74].

De eerste stappen in deze analyse concentreren zich op de voorbewerkingsfase, inclusief het filteren van de gegevens, het verwijderen van artefacten en het corrigeren van SaO2 [39]. Zodra deze stap is uitgevoerd, zijn er twee hoofdbenaderingen mogelijk: analyse in het tijddomein of het frequentiedomein. Tijddomeinanalyse berekent de correlatie tussen de bloeddruk en rScO2 over korte, doorlopende segmenten, die vervolgens kunnen worden gemiddeld en verdeeld op basis van de overeenkomstige bloeddrukwaarden, waardoor er één correlatiewaarde per "bin" van de bloeddrukwaarde ontstaat [80,82-84] . Frequentiedomeinanalyse onderzoekt ook de relatie tussen deze twee signalen, maar met een focus op specifieke frequentiebanden [39]. Dit zou een voordeel kunnen zijn als men bedenkt dat CVAR kan bestaan ​​uit reacties met verschillende tijdsvertragingen, waardoor rekening wordt gehouden met de vertraging tussen veranderingen in bloeddruk en rScO2 [39]. Eén van deze methoden richt zich op de overdrachtsfunctie (TF), waarbij de spectrale vermogensdichtheid (PSD) van de signalen wordt geanalyseerd, wat een weergave is van de aanwezigheid van elke verschillende frequentie in de beschouwde segmenten. Hieruit kan men de TF-versterking beoordelen, die de impact aangeeft die een verandering in het ingangssignaal (de BP) had op het uitgangssignaal (de rScO2), en daarom beoordelen of CVAR inderdaad aanwezig was of niet [39,77] . Een andere analysemethode is Coherentie: deze functie meet de lineariteit van de twee beschouwde signalen (BP en rScO2) in het frequentiedomein, en geeft aan of er een lineaire relatie bestaat tussen de input en de output van het systeem in focus [39,76, 77,80,84].

Bij alle hierboven beschreven methoden moet men rekening houden met de lengte van de tijdperken die in aanmerking worden genomen voor analyse, omdat kortere tijdperken luidruchtigere waarden kunnen opleveren – vanwege een kleiner aantal subvensters in de analyse – maar tijdperken die te lang zijn, kunnen duiden op de aanwezigheid van meer niet-stationaire segmenten dan die met betrekking tot CVAR, en daarom lagere waarden produceren en de resultaten belemmeren [84]. Een andere factor vanuit het oogpunt van de klinische zorg is dat het belangrijk is om in gedachten te houden dat deze methoden signalen vereisen die continu en stabiel genoeg zijn om betrouwbare resultaten te leveren [85].
We moeten daarom altijd streven naar een stabiel CVAR-mechanisme, ook al bestaat er nog steeds geen overeenstemming over wat de beste analysemethode is, en naar een goede online monitoringmethode aan het bed.
Ondanks de hierboven gepresenteerde methoden ontbreekt er nog steeds een mondiale consensus, omdat het ideale (online) systeem gemakkelijk reproduceerbaar zou moeten zijn, ongeacht de populatie in kwestie en de premature leeftijd. Lopend onderzoek naar CVAR-beoordeling zou zich ook moeten richten op de demonstratie van een wereldwijd geaccepteerd instrument of methode die CBF en rScO2 monitort, waardoor de relatie van de veranderingen in die signalen met neurologische ontwikkelingsresultaten wordt bevestigd [76].
6. Van NIRS afgeleide intensiteitssignalen en het belang van signaalkwaliteitsbeoordeling

Met behulp van de NIRS-techniek kan verschillende informatie worden verkregen uit de intensiteit van het licht gemeten door de ontvangers. Zoals hierboven vermeld is cerebrale oxygenatie (rScO2) de meest voorkomende informatie die wordt verkregen bij het gebruik van NIRS in klinische toepassingen. De van het NIRS afgeleide intensiteitssignalen verschaffen echter, afgezien van het schatten van de cerebrale oxygenatie, enige nuttige aanvullende functionele en fysiologische informatie. De intensiteitssignalen kunnen worden omgezet in concentratieveranderingen in zuurstofrijk hemoglobine (O2Hb) en zuurstofarm hemoglobine (HHb) [86], die kunnen worden gebruikt om de hemodynamische respons van de hersenen in verschillende hersengebieden te bepalen [86–88 ]. De intensiteits- en concentratiesignalen bevatten enige fysiologische informatie, waaronder hartpulsatie, ademhaling en vasomotorische actie [89-92]. Figuur 2 toont een voorbeeld van de O2Hb- en HHb-signalen, waarbij de hartslag zichtbaar zichtbaar is met tijdsintervallen van ongeveer 0.4-s, samen met de rScO2 gemeten door het Artinis hersenoximetrieapparaat (TOM, Artinis Medical Systems BV, Elst, Nederland).

6.1. Van NIRS afgeleid hartslagpatroon

De meest prominente fysiologische informatie in NIRS-signalen zijn de pulserende fluctuaties veroorzaakt door hartslagen, die hier zullen worden besproken. Deze informatie in de NIRS-signalen maakt de extractie van de hartslag (HR) mogelijk. Verschillende onderzoeken hebben de compatibiliteit aangetoond van de HR afgeleid van NIRS met de HR afgeleid van elektrocardiografie en fotoplethysmografie [93-95]. Bovendien is gebleken dat de HR afgeleid van NIRS een rijkere bron van informatie is dan HR afgeleid van PPG of ECG onder fysieke en mentale stressvolle omstandigheden [92,94-96]. Het afleiden van HR uit NIRS-signalen is zeer nuttig bij pasgeborenen, omdat het de noodzaak kan elimineren om extra elektroden te gebruiken voor het registreren van deze informatie [97]. Het elimineren van extra elektroden kan neonaten bevrijden van fysieke stress veroorzaakt door het plaatsen van elektroden en mogelijk het risico op letsel verminderen [98].

De HR- en hersenhemodynamische informatie in de NIRS-signalen kunnen worden samengevoegd in verschillende toepassingen waarbij zowel de hersen- als de hartfuncties worden gewijzigd. Ze kunnen bijvoorbeeld worden gecombineerd om (fysieke) stress nauwkeurig te beoordelen [92,94,97]. Bovendien kan het extraheren van de HR-informatie uit NIRS de dubbelzinnigheid van het hemodynamische responsmodel verminderen [96,99-101]. De geëxtraheerde HR-informatie kan worden gebruikt als een bekende fysiologische term in een deel van het model dat verschillende fysiologische componenten in het NIRS-signaal vertegenwoordigt. Dit kan het hemodynamische responsmodel verbeteren en de nauwkeurigheid van de schatting van de hemodynamische respons van de hersenen in de klinische setting verbeteren.

6.2. Signaalkwaliteitsbeoordeling

Bij NIRS-technieken reist het NIR-licht door verschillende weefsellagen, inclusief intra- en extracraniale lagen, voordat het de hersenen bereikt. Sommige factoren in de extracraniale laag beïnvloeden rechtstreeks het optische pad van het doorgelaten licht. De dikte van de hoofdhuid, de huideigenschappen en de aanwezigheid en kleur van haar kunnen bijvoorbeeld het licht dat door het hoofd gaat verstoren (102,1031). Als gevolg hiervan wordt de koppeling tussen NIRS-sensoren en de hoofdhuid verminderd en wordt de kwaliteit van het NIRS-signaal verstoord. verslechtert (104). Dit kan resulteren in verkeerde interpretaties en daaruit voortvloeiende valse bevindingen in de analyses. Daarom is het belangrijk om de kwaliteit van de NIRS-signalen te beoordelen voordat de signalen worden geanalyseerd, wat de betrouwbaarheid van de statistische analyse kan vergroten en verkeerde interpretaties kan verminderen.

Om de kwaliteit van het NIRS-signaal te beoordelen, wordt de aanwezigheid van een sterke hartcomponent vaak gebruikt als de belangrijkste indicator voor een betrouwbare sensor-hoofdhuidkoppeling [105-108]. Een betrouwbare sensor-hoofdhuidkoppeling garandeert dat NIR-licht door zowel intra- als extracraniale lagen reist. Als gevolg hiervan bevat het ontvangen licht (NIRS-signalen) hemodynamische en fysiologische informatie uit beide lagen van de hersenen. Daarom geeft de aanwezigheid van een hartslag, de meest prominente systemische informatie in NIRS-signalen, aan dat sensoren goed zijn gekoppeld aan de hoofdhuid en dat voldoende licht de hersenen treft en wordt terugverstrooid naar de ontvanger. Deze kennis zal de betrouwbaarheid van het NIRS-signaal en daarmee het klinische gebruik ervan aanzienlijk verbeteren.

7. Conclusies

Grootschalig gebruik van NIRS-afgeleide monitoring van cerebrale oxygenatie, gebaseerd op tijdige herkenning van een abnormaal patroon van cerebrale oxygenatie, lijkt een relatief eenvoudig middel voor het voorkomen en/of verminderen van hersenletsel bij zeer premature pasgeborenen (dwz PIVH en dWMI) en om hersenletsel te voorkomen en/of te verminderen. in mindere mate ook bij de term verstikte neonaat. Desondanks is het erg belangrijk dat de nauwkeurigheid van de NIRS-gemonitorde cerebrale zuurstofsaturatie verder toeneemt. Even belangrijk is het uitgebreide onderzoek naar NIRS-signalen om op betrouwbare wijze CVAR te monitoren en het gebruik van het NIRS-signaal (kwaliteit en diversiteit) om hemodynamische functies te monitoren, wat bijdraagt ​​aan een beter geïnformeerde beslissing over het wel of niet hanteren van het kind op een bepaald moment. Deze ontwikkelingen kunnen verder bijdragen aan het voorkomen van perinatale hersenschade. Internationale samenwerking en uniforme definities zijn belangrijk om het gebruik van NIRS als potentiële neuroprotectieve strategie te vergroten.

Auteursbijdragen:

Conceptualisering: FVB; Schrijven - oorspronkelijke conceptvoorbereiding: FVB, FGC en NH; Schrijven - beoordelen en redigeren: FVB, FGC en NH; Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en ermee ingestemd.

Financiering:

Dit onderzoek ontving geen externe financiering.

Verklaring van de institutionele beoordelingsraad:

Niet toepasbaar.

Verklaring van geïnformeerde toestemming:

Niet toepasbaar.

Belangenconflicten:

De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling. Filipe Gonçalves Costa en Naser Hakimi maken beide deel uit van de EU H2020 MSCA-ITN-2018: Integrating Functional Assessment Measures for Neonatal Safeguard (INFANS), gefinancierd door de Europese Commissie onder Grant Agreement #813483. Naser Hakimi is tevens werkzaam bij Artinis Medical Systems BV, Elst, Nederland.

Referenties

1. van Bel, F.; Vaese, J.; Groenedaal, F. Preventie, vermindering en herstel van hersenletsel bij premature baby's. Voorkant. Fysiool. 2019. [Kruisref]

2. Jacobs, SE; Berg, M.; Hunt, R.; Tarnow-Mordi, WO; Inder, TE; Davis, PG Koeling voor pasgeborenen met hypoxische ischemische encefalopathie. Cochrane-database. Cochrane Database-systeem. Rev. 2013, 1. [Kruisref]

3. van Bel, F.; Groenendaal, F. Geneesmiddelen voor neuroprotectie na verstikking bij de geboorte: farmacologische toevoegingen aan hypothermie. Semin. Perinatol. 2016, 40, 152–159.

4. Perlman, JM; McMenamin, JB; Volpe, JJ Fluctuerende cerebrale bloedstroomsnelheid bij ademhalingsnoodsyndroom. Relatie met de ontwikkeling van de ontwikkeling van intraventriculaire bloeding. N. Engels. J. Med. 1983, 309, 204–209. [Kruisref]

5. Shankaran, S.; Langer, JC; Kazzi, SN; Laptook, AR; Walsh, M. Cumulatieve index van blootstelling aan hypocarbia en hyperoxie als risicofactoren voor periventriculaire leukomalacie bij kinderen met een laag geboortegewicht. Kindergeneeskunde 2006, 118, 1654-1659. [Kruisref]

6. Greisen, G. Cerebrale bloedstroom en oxygenatie bij zuigelingen na verstikking bij de geboorte. Klinisch nuttige informatie? Vroege zoem. Ontwikkelaar 2014, 90, 703-705. [Kruisref] [PubMed]

7. Howlett, JA; Northington, FJ; Gilmore, MM; Tekes, A.; Huisman, TA; Parkinson, C.; Chung, SE; Jennings, JM; Jamrogowicz, JJ; Larson, AC; et al. Cerebrale autoregulatie en neurologisch letsel bij neonatale hypoxische ischemische encefalopathie. Pediatrisch onderzoek. 2013, 74, 525-535. [Kruisref] [PubMed]

8. Lemmers, PM; Zwanenburg, RJ; Benders, MJ; de Vries, JS; Groenendaal, F.; van Bel, F.; Toet, M. Cerebrale oxygenatie en hersenactiviteit na perinatale asfyxie: verandert hypothermie hun prognostische waarde? Pediatrisch onderzoek. 2013, 74, 180–185. [Kruisref]

9. Van Bel, F.; Lemmers, P.; Naulaers, G. Monitoring van neonatale regionale cerebrale zuurstofverzadiging in de klinische praktijk: waarde en valkuilen. Neonatologie 2008, 94, 237–244. [Kruisref]

10. Greisen, G.; Andresen, B.; Plomgaard, AM; Hyttel-Sørensen, S. Cerebrale oximetrie bij premature baby's: een agenda voor onderzoek met een duidelijk klinisch doel. Neurofotonica 2016, 3, 31407. [Kruisref]

11. Skov, L.; Pryds, O.; Greisen, G. Schatting van de cerebrale bloedstroom bij pasgeboren baby's: vergelijking van nabij-infraroodspectroscopie en 133Xe-klaring. Pediatrisch onderzoek. 1991, 30, 570–573. [Kruisref] [PubMed]

12. Alderliesten, T.; De Vis, JB; Lemmers, PM; Hendrikse, J.; Groenendaal, F.; Van Bel, F.; Benders, MJ; Petersen, ET Beoordeling van de zuurstofverzadiging van de hersenen bij pasgeborenen met behulp van T2-voorbereide bloedbeeldvorming van de zuurstofverzadiging en nabij-infraroodspectroscopie. Br. J. Pharm. 2017, 37, 902–913. [Kruisref]

13. Greisen, G. Maakt de nabij-infraroodspectroscopie zijn beloften waar? Semin. Foetale neonatale Med. 2006, 11, 498-502. [Kruisref] [PubMed]

14. Wijbenga, RG; Lemmers, PM; van Bel, F. Cerebrale oxygenatie tijdens de eerste levensdagen bij premature en voldragen pasgeborenen: verschillen tussen verschillende hersengebieden. Kindergeneeskunde Res. 2011, 70, 389–394. [Kruisref] [PubMed]

15. Bel, V.; Mintzer, J. Monitoring van cerebrale oxygenatie van de onvolgroeide hersenen: een neuroprotectieve strategie? Kindergeneeskunde Res. 2018, 84, 159–164.

For more information:1950477648nn@gmail.com