Neuroprotectief potentieel van Chrysin: mechanistische inzichten en therapeutisch potentieel voor neurologische aandoeningen

Contact:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche heeft een zeer goed neuroprotectief effect

1 Afdeling Farmacologie en Toxicologie, Nationaal Instituut voor Farmaceutisch Onderwijs en

Onderzoek (NIPER) — Guwahati, Changsari, Kamrup 781101, Assam, India;

2Departement Farmacologie, School of Pharmaceutical Sciences, Lovely Professional University, Phagwara 144411, Punjab, India; ritambanerjee02@gmail.com (RB);navneet.18252@lpu.co.in (NK)3 Afdeling Nucleaire Geneeskunde, Sanjay Gandhi Post Graduate Institute of Medical Sciences (SGPGIMS),

Lucknow 226014, Uttar Pradesh, India; pragya.mishra640@gmail.com

4Departement Biologische Chemie, Medische School, Nationale en Kapodistrian Universiteit van Athene,

1152 Athene, Griekenland; angelthal@med.uoa.gr(EA); cpiperi@med.uoa.gr(CP.)

s Neuropharmacology Research Strength, Jeffrey Cheah School of Medicine and Health Sciences,

Monash University Maleisië, Bandar Sunway 47500, Selangor, Maleisië; yam.paudel@monash.edu Correspondentie: awanish1985@gmail.com; Tel.: plus 91-972-155-4158 of plus 91-829-976-4600

Samenvatting: Chrysin, een bioactief kruidenmolecuul, oefent een overvloed aan farmacologische effecten uit, waaronder antioxiderende, ontstekingsremmende,neuroprotectief, en tegen kanker. Een groeiend aantal bewijzen heeft de opkomende rol van chrysine in verschillendeneurologischaandoeningen, waaronder de ziekte van Alzheimer en Parkinson, epilepsie, multiple sclerose, ischemische beroerte, traumatisch hersenletsel en hersentumoren. Op basis van de resultaten van recente preklinische studies en bewijs uit studies bij mensen, is deze review gericht op de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan deneuroprotectiefeffecten van chrysin in verschillendeneurologischziekten. Bovendien worden de potentiële uitdagingen en kansen van de opname van chrysin in het neurotherapeutische repertoire kritisch besproken.

Trefwoorden: chrysin; antioxidant;neuroprotectiefagenten;neurologischaandoeningen; epilepsie; neurodegeneratieve ziekten

1. Inleiding

De Global Burden of Disease (GBD)-studie en de bronnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) melden dat de algemene gezondheidseffecten vanneurologischaandoeningen worden onderschat. Met een constante toename van de wereldwijde leeftijd van de bevolking, de toegenomen wereldwijde last vanneurologischaandoeningen vormt een grote uitdaging voor het in stand houden van de gezondheidszorgstelsels in ontwikkelingslanden en ontwikkelde landen. Er is beperkte informatie beschikbaar over de prevalentie, incidentie en ziektelast in verband met:neurologischaandoeningen in India [1]. In de afgelopen tien jaar is de verhoogde incidentie vanneurologischaandoeningen heeft de kwaliteit van leven negatief beïnvloed, met ernstige sociaal-economische gevolgen. Vanwege de verhoogde bijdrage van letselgerelateerde en niet-overdraagbareneurologischaandoeningen, is het onderzoek gericht geweest op de ontwikkeling van geschikte managementstrategieën. De meest voorkomendeneurologischaandoeningen omvatten beroerte, epilepsie, de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Parkinson (PD), multiple sclerose (MS), hersenverlamming, hersentumor en traumatisch hersenletsel (TBI), die wereldwijd verantwoordelijk zijn voor ernstige handicaps [1-5 . De meeste van de momenteel beschikbare farmacotherapeutische benaderingen bieden slechts symptomatische verlichting. Bovendien bemoeilijken geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen de behandeling vaak en verslechteren ze de kwaliteit van leven van deze patiënten. Daarom is in het afgelopen decennium het meeste onderzoekswerk gericht geweest op het vinden van geschikte alternatieven met betere veiligheidsprofielen. In dit opzicht hebben plantaardige functionele voedingsmiddelen met een breed scala aan therapeutische en veiligheidseigenschappen steeds meer aandacht gekregen onder onderzoekers. In het algemeen,

de secundaire metabolieten van planten, waaronder alkaloïden, flavonoïden, saponinen, terpenen, enz., hebben therapeutisch potentieel. Flavonoïden zijn bioactieve moleculen, afgeleid van verschillende planten en dierlijke bronnen. Er is gerapporteerd dat duizenden flavonoïden een breed spectrum aan gezondheidsvoordelen hebben [3,4,6].

In de menselijke voeding vertegenwoordigen flavonoïden de grootste groep van plantaardige polyfenolische stoffen. Gemiddeld is de consumptie van flavonoïden via de voeding ongeveer 50-800 mg/dag. Zoals elders al uitgebreid besproken, spelen flavonoïden een gunstige rol voor de gezondheid vanwege de antioxiderende, ontstekingsremmende, antivirale en anticarcinogene eigenschappen ervan via verschillende cellulaire signaalroutes [7]. Voedingsmiddelen die rijk zijn aan flavonoïden, zoals groene thee, cacao en bosbessen, hebben gunstige effecten via de interacties van flavonoïden met verschillende moleculaire doelwitten. Van epigallocatechinegallaat (EGCG), gesekwestreerd in rode wijn, chocolade en groene thee, is bijvoorbeeld aangetoond dat het A-geïnduceerde neuronale apoptose en caspase-activiteit remt, waardoor de overleving van neuronen in de hippocampus wordt bevorderd [8]. Bovendien is een met bramen aangevuld dieet, dat is verrijkt met polyfenolen, in verband gebracht met verbeterde motorische en cognitieve prestaties in oudere rattenmodellen [9]. Onder familieleden verschijnt chrysine als een veelbelovende natuurlijke avonoïde, die een reeks neuroprotectieve effecten vertoont door oxidatieve stress, neuro-ontsteking en apoptose te verminderen [3,6,7]. Chrysine, ook bekend als chrysinezuur, behoort tot de klasse van flavones. Het wordt voornamelijk verkregen uit honing, propolis, fruit en groenten, voornamelijk uit Yerba Santa, Pelargonium crispum, geïncarneerde Passiflora, moeraskalotje en Oroxylem indicum. Het heeft verschillende farmacologische eigenschappen, waaronder ontstekingsremmende, antitumorale, anti-astmatische, anti-hyperlipidemische, cardioprotectieve,neuroprotectief,en renoprotectief [3,8].

Hoewel er verschillende beoordelingen zijn over de rol van flavonoïden bij gezondheid en ziekte, behandelen we hierin vooral deneuroprotectiefeffecten van chrysin, met name inneurologischaandoeningen, op basis van het toenemende preklinische bewijs, en bespreken het opkomende therapeutische potentieel en beperkingen die moeten worden overwonnen voor effectief klinisch gebruik.

cistanchein het Hindineuroprotectief

2. Chemie en farmacokinetiek van Chrysin

Chrysin bestaat uit twee gefuseerde ringen (A en C) bevestigd met een fenylring (B) op de tweede positie van de C-ring. Bovendien is op positie 5 en 7 van ring A een hydroxylgroep bevestigd (Figuur 1) [3]. Polyfenolen worden niet gemakkelijk geabsorbeerd, vooral in de vorm van esters, glycosiden en polymeren. Vanwege hun lage absorptie en hoge snelheid van metabolisme en eliminatie, bezitten ze een slechte intrinsieke activiteit. Polyfenolen worden afgebroken tot aglyconen en verschillende aromatische zuren na hun hydrolyse door darmenzymen. Aglyconen zijn hartglycosiden, beschouwd als de meest krachtige glycosiden. Natuurlijk voorkomende flavonoïden worden gemetaboliseerd door fase I- en fase II-reacties (conjugatie met methylering, sulfatering en glucuronidering) en worden uit het lichaam geëlimineerd.

Om de farmacologische voordelen en biologische beschikbaarheid van chrysine aan te pakken, is het noodzakelijk om de rol van uitstroomtransporteurs en het lot van zijn metabolieten te begrijpen. Er zijn drie belangrijke transporters voor chrysineconjugaten: (a) het multidrug-resistentie-geassocieerde eiwit (MRP2), (b) het borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) en (c) de ATP-bindingscassette (ABC). MRP2, ook bekend als ABCC2, is een transporter van ontwenningsverschijnselen die anionen afgeeft, waaronder geneesmiddelconjugaten en geconjugeerd bilirubine. Het komt voornamelijk tot expressie in de lever, de nieren en de placenta. De chrysinemetabolieten worden getransporteerd in Caco-2-cellen via MRP2 [10]. Deze conjugaten kunnen worden gehydrolyseerd door sulfatasen en glucuroniden tot chrysine na hun uitstroom in de dunne darm. Studies met Caco-2-cellijnen hebben aangetoond dat chrysine gunstige membraantransporteigenschappen bezit [10]. Een grote hoeveelheid onveranderd chrysine in ontlastingsmonsters wijst echter op een slechte darmabsorptie. BCRP (ook bekend als ABCG2), een belangrijke uitstroomtransporteur van de ABC-familie van eiwitten voor fase 2-metabolieten (chrysineconjugaten), bevindt zich op het apicale membraan van enterocyten en hepatocyten.

Van de anionremmer MK-571 is gemeld dat deze de eliminatie van chrysinemetabolieten (glucuronide- en sulfaatconjugaten) in Caco-2-cellen vermindert, wat suggereert dat MRP2 de uitstroom van chrysineglucuronide en sulfaatconjugaten tot 71 procent kan remmen. [11]. De dodelijke dosis chrysine via de orale route is 4350 mg/kg [12].

Figuur 1. Chemische structuur van chrysine en belangrijke farmacoforen voor ontstekingsremmende en antioxiderende activiteit.

De belangrijkste beperking van chrysine is de slechte biologische beschikbaarheid, voornamelijk vanwege het hoge metabolisme. Het wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de darm, lever en verschillende doelcellen, via conjugatie, biotransformatie en de productie van glucuroniden en sulfaatderivaten. Chrysin vertoont een zeer laag distributievolume en de orale biologische beschikbaarheid is ongeveer {{0}} 0,003-0,02 procent. De urine- en plasmaspiegels van chrysinemetabolieten - sulfonaat en glucuronide - zijn erg laag, terwijl gal de hoogste concentraties bevat [13]. Er worden momenteel echter aanzienlijke inspanningen geleverd om deze beperking te verhelpen, en deze worden hieronder besproken.

3. Potentiële neuroprotectieve mechanismen van Chrysin

Van Chrysin is gemeld dat het oefentneuroprotectiefeffecten via verschillende mechanismen, waaronder antioxiderende, ontstekingsremmende en anti-apoptotische functies, MAO-remming en GABA-nabootsende eigenschappen. Deneuroprotectiefmechanismen van chrysin worden geïllustreerd in figuren 2 en 3.

3.1. Chrysin als antioxidatief middel

Chrysin is een flavonoïde, met een difenylpropaan (C6C3C6) skeletsysteem. In de structuur-activiteitsrelatiestudies is aangetoond dat het difenylpropaan (C6C3C6) skelet en de positie van hydroxyl (-OH) substituenten erg belangrijk zijn voor de antioxiderende en ontstekingsremmende activiteiten van chrysine (Figuur 1). De verdere substitutie van deze hydroxylgroepen door methoxy- of ethoxygroepen veroorzaakt verlagingen van de antioxiderende en ontstekingsremmende werking van chrysine, terwijl C=C (tussen positie 2 en 3) ook belangrijk is voor deze activiteiten. De belangrijke farmacoforen van chrysine en de bijbehorende biologische activiteiten worden geïllustreerd in figuur 1 [14].

De aan kernfactor erytroïde 2-gerelateerde factor 2 (Nrf2), een belangrijke transcriptiefactor voor het mediëren van de antioxiderende effecten, wordt opgereguleerd door chrysine [15]. Na activering ontkoppelt Nrf2 van Keap1 en migreert naar de kern, waar het zich bindt aan het anti-oxidant respons-element (ARE) en de stroomafwaartse verwerking van heem-oxygenase activeert -1 (HO-1) en NAD( P)H-chinonoxidoreductase 1 (NQO-1) (Figuur 3). De stroomafwaartse signalering van Nrf2 stimuleert de productie van antioxiderende factoren (SOD, GSH en GST) en voorkomt zo door oxidatieve stress geïnduceerde cellulaire schade [15].

De belangrijkste mediatoren van oxidatieve stress zijn verschillende soorten reactieve zuurstofsoorten (ROS) [16]. Tijdens oxidatieve stress wordt de fijne balans tussen ROS-productie en -verwijdering verstoord, wat leidt tot de accumulatie van ROS in de cel [16,17]. De verhoogde ROS-expressie in de cel leidt tot neurodegeneratie via verhoogde lipideperoxidatie, mitochondriale disfunctie en de activering van apoptotische celdood [18]. Chrysin oefent zijnneuroprotectiefeffect voornamelijk door het verlagen van de prooxidantenniveaus (ROS en lipideperoxidatie) en het versterken van de antioxidantafweerfactoren (Figuur 3) [19–23].

Figuur 2. Effecten van chrysine in de signaleringsnetwerken geassocieerd met meerdere neuropathologische aandoeningen.

Chrysine kan ook indirect de oxidatieve stress in de cel beïnvloeden door de expressie van verschillende belangrijke antioxidant-enzymen te induceren (Figuur 2), waaronder superoxide dismutase (SOD), catalase (CAT) en glutathionperoxidase (GPx) [22,24–26] . Van de drie isovormen van SOD die in ons lichaam aanwezig zijn, spelen SOD1 en SOD3 de belangrijkste rollen in het antioxidantafweermechanisme [27,28]. SOD, CAT en GPx vertonen antioxiderende functies door de dismutatie van zeer reactief superoxide naar het minder reactieve waterstofperoxide (H2O2) te katalyseren, waardoor water en een dizuurstofmolecuul uit H2O2 worden gegenereerd, terwijl lipideperoxidatie wordt geremd [25,28-30]. Glutathion (GSH), een tripeptide dat overvloedig aanwezig is in het cytosol en de celorganellen, wordt geoxideerd tot glutathiondisulfide (GSSG), en de snelle onderlinge omzetting van GSH-GSSG-GSH handhaaft de cellulaire redoxbalans [31]. Van chrysine is aangetoond dat het de expressie van GSH induceert, waardoor oxidatieve stress wordt verminderd [32].

Figuur 3. Modulatie van de NRF-2- en NF-KB-route door chrysine. ROS/RNS bemiddelen de wijziging van NRF-2-signalering en verbinden met de NF-KB-signaleringsroute. NRF-2-signalering activeert de expressie van antioxidante eiwitten, namelijk heemoxygenase-1 (HO-1), NAD(P)H-chinonoxidoreductase 1 (NQO-1) en glutamaat -cysteïne ligase katalytische subeenheid (GCLC, een snelheidsbeperkend enzym voor glutathionsynthese). De afbraak van heem produceert koolmonoxide (CO), dat redoxgevoelige NF-KB-activering onderdrukt. De plausibele werkingsplaatsen van chrysine worden geïllustreerd.

3.2. Chrysin als ontstekingsremmer

Ontsteking is de natuurlijke reactie van het lichaam op verwonding, infectie of trauma. Na inductie leidt het tot een cascade van reacties die uiteindelijk binnendringende pathogenen verwijderen en het wondgenezingsproces samen met angiogenese starten [33]. De eerste sleutelstap bij neuro-inflammatie is de activering van microgliale cellen [34]. De activering van microglia vindt voornamelijk plaats door de activering van de c-Jun N-terminale kinase (JNK) en de nucleaire factor kappa lichte keten-enhancer van geactiveerde B-cellen (NF-KB) signaalroute [35]. NF-KB-signalering kan worden verergerd door de pathogeen-geassocieerde moleculaire patroon (PAMP) / schade-geassocieerde moleculaire patroon (DAMP) moleculen via Toll-like receptoren (TLR) en de receptor voor geavanceerde geglyceerde eindproducten (RAGE) [36]. De stroomafwaartse effectorroutes van NF-KB omvatten iNOS, cyclo-oxygenase-2 (COX-2) en verschillende pro-inflammatoire cytokinen [37,38]. Het is aangetoond dat de verhoogde niveaus van pro-inflammatoire cytokinen (IL-1 , TNF- en prostaglandinen) de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​beschadigen en apoptose induceren in neuronale cellen [39,40]. De detectie van DAMP's en PAMP's door patroonherkenningsreceptoren (PRR's) zoals NLRP induceert de vorming van eiwitaggregaten, wat uiteindelijk leidt tot de vorming van in-amosomen (Figuur 2) [41]. In-amosomen induceren verder de secretie van pro-inflammatoire cytokines, zoals IL-1 , IL-18 en pyroptose, wat leidt tot een ernstige ontstekingscelrespons [42,43].

De ontstekingsremmende activiteit van chrysine bleek te dienenneuroprotectiefna cerebrale ischemie via modulatie van oestrogeenreceptoren [44]. Van Chrysin is ook gemeld dat het de JNK- en NF-KB-expressie moduleert en zo de progressie van neuro-ontsteking beperkt [35,45-47]. Het is aangetoond dat het de expressie van NF-KB moduleert via de PI3K/AKT/mTOR- en NLRP3-routes en neuro-inflammatie opheft [45,48-50]. Chrysin kan ook neuro-inflammatie remmen door de vorming van in-amosoom te verminderen door de NLRP3-signaleringsroute te verzwakken [48,49]. Aan de andere kant vermindert chrysine direct pro-inflammatoire cytokinen (IL-1, TNF- en prostaglandinen) en oefent hetneuroprotectiefeffecten [46,47,51].

3.3. Chrysin als anti-apoptotisch middel

Apoptose is een natuurlijk celdoodproces, gemedieerd door twee mechanismen, namelijk de extrinsieke en intrinsieke routes (Elmore, 2007). De extrinsieke route begint na de binding van liganden, zoals Fas en TNF-, aan respectievelijk de doodsreceptoren FasR en TNFR (Figuur 2) [52]. Dit induceert doodssignalen in de cel, wat leidt tot de activering van caspase-8, wat verder de activering van caspase-3 induceert. Op zijn beurt start caspase-3 een reeks reacties, bekend als de uitvoeringsroute, die uiteindelijk leidt tot apoptose [52-55]. Aan de andere kant begint de intrinsieke route met de werking van verschillende externe stimuli, waaronder straling, toxines, hypoxie en oxidatieve stress, op de cel. Deze verhogen de mitochondriale membraanpermeabiliteit en de afgifte van pro-apoptotische eiwitten in het cytosol [56,57]. Deze gebeurtenissen leiden verder tot caspase-9-activering, die uiteindelijk caspase-3 activeert, waardoor de uitvoeringsroute wordt geactiveerd [52,58]. Chrysin-behandeling bleek neurodegeneratie te verminderen door de extrinsieke, intrinsieke en uitvoeringsroutes van apoptose te remmen en de expressie van TNF-, caspase-3/8 en oxidatieve stress te verminderen (Figuur 2) [47,59-61] .

De BCL2-eiwitfamilie speelt een cruciale rol bij de controle en regulatie van het apoptotische proces. Tijdens apoptose wordt de expressie van anti-apoptotische eiwitten (Bcl-2, Bcl-x, Bcl-XL, Bcl-XS, Bcl-w) verminderd en de expressie van pro-apoptotische eiwitten (Bcl{{8} }, Bax, Bak, Bid, Bad, Bim, Bik en Blk) wordt verhoogd [52]. Er was waargenomen dat toediening van chrysine gepaard gaat met de verhoogde expressie van anti-apoptotische eiwitten en een verminderde expressie van pro-apoptotische eiwitten [59-63]. Chrysine, dat inwerkt op het ontregelde stadium van apoptose-gerelateerde eiwitten, bleek de neuronale dood van cerebellaire granulaire neuronen bij muizen te remmen [61].

3.4. Chrysin als MAO-remmer

Dopamine (DA) is een van de belangrijkste neurotransmitters in de hersenen. Verlaagde DA-niveaus worden waargenomen in de hersengebieden van het striatum en de hippocampus van PD-patiënten. De biosynthese van dopamine begint met tyrosinehydroxylering door tyrosinehydroxylase en via verschillende reacties wordt het gesynthetiseerd en opgeslagen in de synaptische blaasjes van dopaminerge neuronen [64]. Chrysin bleek de uitputting van dopamine te verminderen en te beschermen tegen de neurodegeneratie van dopaminerge neuronen van de hersenen [61,65]. Er werd ook waargenomen dat behandeling met chrysine een significant herstel van het dopaminegehalte in de hippocampus en de prefrontale cortex van de hersenen kan induceren [66].

Na secretie door de neuronen wordt dopamine gemetaboliseerd door MAO en COMT (in DOPAC en HVA) enzymen, en tot op zekere hoogte door alcohol/aldehyde dehydrogenase [64]. Chrysin remt MAO-A- en MAO-B-activiteit [61,67] en handhaaft het dopaminegehalte in de hersenen. Bovendien beschermt de toediening ervan tegen veranderingen in dopamine-, DOPAC- en HVA-niveaus in de hersenen van PD-geïnduceerde dieren [65,68], wat het therapeutische potentieel van chrysine bij PD ondersteunt.

3.5. Neuroprotectieve rol van Chrysin via een GABA-mimetische actie

GABA is de belangrijkste remmende neurotransmitter in de hersenen. Het vertoont eenneuroprotectiefeffect door remming van hersenletsel, neuronale schade, autofagie (via de opregulatie van de Bcl-2/Bax-verhouding en het activeren van AKT-, GSK-3- en ERK-signaalmoleculen) en neuronale celdood [69]. Op deze manier toont GABA een therapeutisch potentieel aan in verschillendeneurologischaandoeningen [69,70]. De meeste flavonoïden, waaronder chrysine, oefenen een GABA-nabootsend effect uit [71]. Van Chrysin is aangetoond dat het de GABAA-receptor moduleert en zo angst en depressie-achtig gedrag opheft [72-74]. Daarom kan het handelenneuroprotectiefvia de modulatie van GABAergic innervatie.

4. De rol van Chrysin bij verschillende neurologische aandoeningen

Deneuroprotectiefpotentieel van chrysine is op grote schaal onderzocht in verschillendeneurologischaandoeningen. Een uitgebreide lijst van onderzoeken die de rol van chrysine in verschillendeneurologischaandoeningen wordt gegeven in tabel 1.

Tabel 1. Experimenteel bewijs ondersteunt deneuroprotectiefrol van chrysin in verschillendeneurologischaandoeningen.

4.1. Chrysin in AD

AD is een van de meest voorkomende progressieve neurodegeneratieve aandoeningen, gekenmerkt door dementie, terwijl de oligomerisatie van amyloïde-beta (A ) en de hyperfosforylering van tau-eiwit als belangrijke pathologische kenmerken worden beschouwd. Deze abnormale eiwitaggregaten initiëren een verscheidenheid aan cellulaire reacties (neuro-inflammatie, mitochondriale disfunctie, epigenetische veranderingen en BBB-veranderingen) en leiden uiteindelijk tot neuronale dood [108].

Studies hebben aangetoond dat chrysine gunstige effecten kan hebben in modellen van AD-ziekte. De behandeling van dieren met chrysine-geladen magnetische gePEGyleerde silica nanobolletjes heeft A-geïnduceerde geheugenbeschadiging verzwakt, mogelijk door de verlaging van de hippocampale lipideperoxidatieniveaus en de verhoging van antioxidantmoleculen (GSH, GPX, catalase, SOD, GSH), waardoor neuroprotectie mogelijk wordt [ 22,83,109]. In een andere studie werd aangetoond dat vrij chrysine, evenals CN-SLN, leerstoornissen omkeert, samen met vermindering van de neuro-ontsteking veroorzaakt door A , door de expressies van IL-1 , IL{{8} te verlagen }, en TNF- in de hersenen [82]. Bij door MTZ geïnduceerde hypothyreoïdie en geassocieerde dementie, werd aangetoond dat behandeling met chrysine geheugenverlies omkeert door het verlaagde glutamaatniveau en Na plus / K plus -ATPase-activiteit [110] teniet te doen.

4.2. Chrysin in PD

PD is de tweede meest voorkomende neurodegeneratieve aandoening, gekenmerkt door motorische (bradykinesie, stijfheid, tremoren) en niet-motorische manifestaties (pijn, blaas- en darmaandoeningen, depressie). Door de chronische aandoening wordt de patiënt vaak gehandicapt met een schuifelende gang, een onjuist evenwicht en cognitieve stoornissen [5,81].

Chrysin bleek gunstige effecten te vertonen in verschillende experimentele modellen van PD. In het 1-methyl-4-fenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP)-geïnduceerde experimentele model van PD, verminderde chrysinebehandeling het verlies van dopaminerge neuronen, mogelijk door apoptose te verminderen via de modulatie van de AKT/GSK3-route en door de onbalans in BCL2-familie-eiwitten te herstellen [61]. Chrysin-behandeling heeft ook geleid tot een vermindering van door 6-hydroxydopamine (6-OHDA) geïnduceerd dopaminerge neuronaal verlies in substantia nigra pars compacta dopaminerge neuronen, door oxidatieve stress te verminderen door de activering van de NRF2/HO{{14 }} route en neuro-inflammatie [65,78]. Chrysin herstelde striataal dopaminerge neuronaal verlies en verbeterde de dopamine-turnover in het striatum [77], wat het beschermende effect van chrysine op motorische functies ondersteunt [76].

4.3. Chrysin bij epilepsie

Epilepsie is een verwoestendeneurologischstoornis die wordt gekenmerkt door niet-uitgelokte terugkerende aanvallen, die kunnen worden toegeschreven aan afwijkende neuronale activiteit. Het pathomechanisme van epilepsie is nog niet volledig begrepen. De onbalans in prikkelende en remmende neurotransmissie in de hersenen draagt ​​​​mogelijk bij aan het ontstaan ​​en de verspreiding van aanvallen. Bovendien worden veranderingen in de expressie van de ionenkanalen in de hersenen beschouwd als een plausibele onderliggende oorzaak [111-113].

Het hydro-ethanolische extract van Passiflora incarnata L., de waterige vorm (PIAE), evenals het hydro-ethanolische (PIHE) extract van Passiflora incarnata bevatten chrysine als een actief ingrediënt. Aangetoond werd dat hun toediening de door pentyleentetrazol (PTZ) geïnduceerde tijd tot het begin van een aanval verkortte, samen met de ernst en de immobiliteitsperiode [86,87]. De toediening van het ethanolische extract van Pyrus pashia-vruchten (met chrysine als een actief ingrediënt) vertoonde anticonvulsieve effecten bij PTZ-geïnduceerde convulsies, samen met antioxiderende effecten [85].

wat is eencistanchevoorParkinson

4.4. Chrysin in MS

MS is een relatief veel voorkomende ziekte van het centrale zenuwstelsel, gekenmerkt door inflammatoire demyelinisatie. De myelineschede is essentieel voor de bescherming van neuronale axonen in de hersenen en het ruggenmerg, en MS wordt beschouwd als een auto-immuunziekte. Het diermodel dat wordt gebruikt voor het nabootsen van MS-pathogenese en de studie van therapeutische interventies is het experimentele auto-immuun encefalomyelitis (EAE) model. De toediening van chrysine in MS-dierziektemodellen bleek de klinische scores te verbeteren. Bovendien zijn histondeacetylaseremmers (HDACi) voorgesteld als potentiële effectieve middelen bij neuro-inflammatoire ziekten, waaronder MS, vanwege hunneuroprotectiefen immunosuppressieve effecten. Chrysin kan HDAC-expressie blokkeren en neuro-inflammatie verminderen in een EAE-model [114]. Het veroorzaakt ook gewichtsverlies, waardoor de cytotoxiciteit bij dieren wordt verlaagd, wat suggereert dat HDAC-remming door chrysine gunstig kan zijn in het EAE-model van knaagdieren [93].

Chrysine kan ook significante effecten hebben op menselijke DC's (dendritische cellen). Het kan in vitro de monocyten in mononucleaire cellen van perifeer bloed (PBMC's) verder elimineren en de productie van ontstekingscytokines remmen, samen met de metabole activiteit van PBMC's gestimuleerd door lipopolysaccharide (LPS). Verder werd aangetoond dat Chrysin fenotypische en functionele veranderingen in DC's induceert [94]. Gezamenlijk suggereren deze bevindingen dat met chrysine behandelde m-DC's het potentieel hebben om HLA-DR-co-stimulerende moleculen te verminderen en T-celproliferatie te induceren. Daarom is voorgesteld dat de remmende effecten van chrysine op de presentatie van antigeen een vitale rol kunnen spelen in de pathogenese van EAE en MS [109]. Bovendien is gemeld dat chrysine de expressie van vasculaire celadhesiemolecuul- 1 remt via de remming van NF-KB/MAPK-signalering, wat ook significant betrokken is bij MS-pathogenese [46].

4.5. Chrysin bij traumatisch en ischemisch hersenletsel

TBI wordt beschouwd als een van de meest voorkomende etiologieën vanneurologischaandoeningen. Er zijn verschillende klinische kenmerken van TBI, waaronder verminderde alertheid, aandacht, geheugenverlies, slechtziendheid, spierzwakte, enz. Behandeling met chrysine bleek TBI-geïnduceerde oculomotorische disfunctie en geheugenstoornis te verminderen door remming van neuro-inflammatie en apoptose via de opregulatie van de Bcl-2-familie en de neerwaartse regulatie van het Bax-eiwit [62,89]. In een andere studie ondersteunde chrysin de verlichting van TBI-gerelateerde angst en depressie-achtig gedrag. Bovendien bleek behandeling met chrysine (10 en 20 mg/kg) hersenoedeem na ischemische beroerte te verminderen [89]. Chrysin verminderde post-ischemische schade verder door de expressie van pro-inflammatoire cytokines (TNF- en IL-10) te verminderen, evenals door pro-apoptotische (Bax) te verminderen en anti-apoptotische (Bcl2) eiwitexpressie te vergroten, dus uitoefenenneuroprotectiefeffecten [45,89].

4.6. Chrysin in Gliomas

Gliomen zijn de meest voorkomende hersentumoren die worden veroorzaakt door de afwijkende proliferatie van gliacellen, die zowel in de hersenen als in het ruggenmerg voorkomen. Gliacellen, waaronder astrocyten, oligodendrocyten en microglia, ondersteunen de neuronale functie. Er is aangetoond dat verbindingen die in propolis worden aangetroffen, zoals CAPE en chrysine, de NF-KB-signaleringsroute kunnen remmen, een belangrijke signaalas bij de ontwikkeling en progressie van glioom [115]. Bovendien is waargenomen dat het ethanolische extract van propolis een interactie aangaat met het TMZ-complex en de progressie van glioblastoom kan remmen [115].

Chrysin-behandeling stopt de glioomcelcyclus in de G1-fase door het P21(waf1/cip1)-eiwit te verhogen en P38-MAPK [100] te activeren. Chrysine in combinatie met dennennaaldextracten kan de onderdrukking van O-6-Methylguanine-DNA Methyltransferase (MGMT) en AKT-signalering reguleren, die een sleutelrol spelen bij gliomagenese [99]. Chrysine vertoonde een grotere anti-glioblastoma-activiteit in vergelijking met andere verbindingen (PWE, pinocembrine, tiliroside) in GBM8901-cellen. Het werd geassocieerd met verminderde groei in het bereik van 25 tot 100 uM op een tijdsafhankelijke manier in GBM8901-cellen [99]. In tegenstelling tot andere verbindingen veroorzaakte chrysine echter geen schade aan andere gliacellijnen (detroit551, NIH3T3, EOC13.31 en gemengde gliacellen van ratten), wat suggereert dat het mogelijk specifieke anti-glioblastoma-eigenschappen kan vertonen zonder de normale cellen aan te tasten [ 99]. De splitsing van caspase-3 en poly (ADP-Ribose) polymerase (PARP) werd verder gedetecteerd na behandeling met chrysine, en er werd aangetoond dat het de proliferatie vermindert en apoptose induceert bij hoge concentraties [98].

4.7. Mogelijke beperkingen van Chrysin en strategieën om te mitigeren

Preklinisch bewijs ondersteunt deneuroprotectiefrol van chrysine; klinische onderzoeken zijn echter beperkt vanwege de slechte biologische beschikbaarheid van de verbinding [116,117]. De lage biologische beschikbaarheid (minder dan 1 procent) wordt voornamelijk toegeschreven aan de slechte oplosbaarheid in water, evenals het uitgebreide pre-systemische en first-pass metabolisme [118,119]. Het grootste deel van de toegediende chrysine blijft niet geabsorbeerd en wordt uitgescheiden in de feces, wat bewijs levert voor de slechte biologische beschikbaarheid [118,120-122]. Daarom moeten verschillende benaderingen voor het verbeteren van de biologische beschikbaarheid van chrysine prioriteit krijgen. Chemisch gezien zou de basisstructuur van chrysine kunnen worden gewijzigd om een ​​betere biologische beschikbaarheid en metabolische stabiliteit te krijgen, waarbij zijnneuroprotectiefmechanismen. De op formuleringen gebaseerde benaderingen voor de verbetering van de biologische beschikbaarheid van de hersenen lijken geschikt met behoud van de neuroprotectieve mechanismen.

In de afgelopen jaren zijn onderzoeken gericht geweest op de ontwikkeling van verschillende formuleringen om de werkzaamheid van chrysine te verbeteren door het probleem van de lage biologische beschikbaarheid te overwinnen. Nanoformuleringsbenaderingen hebben de biologische beschikbaarheid van de hersenen verbeterd. Chrysine-beladen op natriumoleaat gebaseerde nano-emulsies bleken de first-pass glucuronideconjugatie van chrysine te remmen en leidden tot een 4-voudige verhoging van de piekplasmaconcentratie [119]. Chrysine-geladen PLGA-PEG-nanodeeltjesformulering verbeterde de cellulaire opname van chrysine in T47D- en MCF7-cellijnen [123]. Bovendien werden co-kristallen van chrysine ontwikkeld met cytosine en thiaminehydrochloride om de oplos- en oplosbaarheidssnelheden met 3-4-voudig te verhogen, en dus werd gedetecteerd dat de chrysineabsorptie in vivo en in vitro studies was verbeterd [124]. De ontwikkeling van met chrysine beladen vaste lipide-nanodeeltjes resulteerde in een verbeterde orale biologische beschikbaarheid en soortgelijkeneuroprotectiefeffecten bij lagere doses [125]. Onlangs heeft de ontwikkeling van met chrysine beladen biotine-geconjugeerde nanogestructureerde lipidedragers (NLC's) met succes de piekplasmaconcentratie van chrysine met 5-8--voudig verhoogd [126]. Over het algemeen heeft de nanoformuleringsbenadering de biologische beschikbaarheid en metabolische stabiliteit verbeterd, terwijl het neuroprotectieve effect behouden blijft. Verder moet de geschiktheid van deze benadering voor de verbetering van de biologische beschikbaarheid van chrysine nog worden vastgesteld in een klinische opzet.

cistanche plant

4.8. Conclusies en toekomstperspectieven

Opkomend preklinisch bewijs heeft gesuggereerd dat flavonoïden een veelbelovende ruggengraat vormen voor toekomstige geneesmiddelontwikkeling met betrekking tot de behandeling vanneurologischziekten. Chrysin is naar voren gekomen als een effectieve flavonoïde en heeft uitgebreide onderzoeksaandacht gekregen. DeneuroprotectiefHet effect van chrysine is aangetoond door zijn antioxiderende, ontstekingsremmende, anti-apoptotische en MAO-remmende potentieel. Ondanks de verschillende preklinische onderzoeken die de plausibele rol van chrysine in verschillendeneurologischaandoeningen ontbreekt momenteel klinisch bewijs, voornamelijk vanwege de slechte biologische beschikbaarheid en metabole stabiliteit. De ontwikkeling van synthetische analogen van chrysine en nanoformuleringen kan veelbelovende strategieën zijn om de farmacokinetische uitdagingen van chrysine te overwinnen. De verdere ontwikkeling van specifieke op de hersenen gerichte nanoformuleringen en de intranasale afgifte van chrysine kan extra voordelen hebben bij het verbeteren van de biologische beschikbaarheid van de hersenen, het omzeilen van het first-pass-effect en het leggen van de basis voor toekomstig klinisch onderzoek.

Auteursbijdragen: Conceptualisering, AM en EA; methodologie, RB, PSM, AM; formele analyse, AM, NK; onderzoek, RB, AM; middelen, RB, PSM; gegevensbeheer, AM, RB; schrijven—originele conceptvoorbereiding, AM, RB, PSM; schrijven - recensie en bewerken, CP, YNP, EA; visualisatie, AM; supervisie, AM, EA, CP Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en ermee ingestemd.

Financiering: Dit werk ontving geen externe financiering.

Verklaring van de institutionele beoordelingscommissie: niet van toepassing.

Verklaring van geïnformeerde toestemming: niet van toepassing.

Verklaring van gegevensbeschikbaarheid: in dit onderzoek zijn geen nieuwe gegevens gecreëerd of geanalyseerd. Het delen van gegevens is niet van toepassing op dit artikel.

Dankbetuigingen: De auteur (AM) wil het Department of Pharmaceuticals, Ministry of Chemical and Fertilizers, Govt. of India, en het National Institute of Pharmaceutical Education and Research (NIPER), Guwahati, voor de benodigde infrastructuur en faciliteiten. De afbeeldingen zijn "gemaakt met BioRender.com".

Belangenverstrengeling: De auteurs verklaren dat er geen belangenverstrengeling is met betrekking tot dit werk.