Neutrofielen in Mycobacterium Tuberculosis

Abstract:

Mycobacterium tuberculosis (M. tb) blijft een belangrijke doodsoorzaak in ontwikkelingslanden. Het BCG-vaccin om de immuniteit tegen M. tb te bevorderen wordt veel gebruikt in ontwikkelingslanden en alleen in specifieke omstandigheden in de Verenigde Staten. De huidige literatuur vermeldt echter dubbelzinnige gegevens over de werkzaamheid van het BCG-vaccin. Cruciaal binnen hun rol in de aangeboren immuunrespons, dienen neutrofielen als een van de eerste responders op infectieuze pathogenen zoals M. tb. Neutrofielen bevorderen de effectieve klaring van M. tb door processen zoals fagocytose en de afscheiding van destructieve korrels. Tijdens de adaptieve immuunrespons moduleren neutrofielen de communicatie met lymfocyten om een ​​sterke pro-inflammatoire respons te bevorderen en de insluiting van M. tb te bemiddelen door de productie van granulomen. In deze review willen we de rol van neutrofielen tijdens een M. tb-infectie benadrukken en samenvatten. Bovendien benadrukken de auteurs de noodzaak van meer onderzoek naar effectieve vaccinatie tegen M. tb.

De relatie tussen tuberculose en immuniteit is complex. Bij gezonde mensen heeft Mycobacterium tuberculosis (tbc) een wisselwerking met het immuunsysteem van de persoon, maar wordt over het algemeen harmonieus in de longen gehouden. Tbc kan alleen infecteren en ziekte veroorzaken als het immuunsysteem is aangetast. Daarom speelt het immuunsysteem van het lichaam een ​​vitale rol bij de bestrijding van tuberculose.

Mensen met een verzwakt immuunsysteem zijn vatbaarder voor tuberculose. Met andere woorden, het immuunsysteem van de patiënt is zwak en oncontroleerbaar voor tbc. Deze personen zijn onder meer mensen met een hiv-infectie, mensen die immunosuppressieve therapie ondergaan of mensen die ondervoed zijn. Daarnaast zijn ouderen en niet-gevaccineerden ook vatbaarder voor een tbc-infectie.

Eenmaal geïnfecteerd, komt het immuunsysteem van de patiënt weer op gang. De immuunrespons kan tbc helpen beheersen en doden, maar langdurige chronische infectie kan leiden tot vermoeidheid en schade aan het immuunsysteem, wat kan leiden tot verergering van de ziekte en slechte resultaten.

Concluderend, de relatie tussen tuberculose en immuniteit is onderling afhankelijk. Mensen hebben een gezond immuunsysteem nodig om tbc-infectie te voorkomen en tbc onder controle te houden, maar ze hebben ook hulp van het immuunsysteem nodig om de infectie te behandelen. Daarom is versterking van het immuunsysteem van groot belang voor de preventie en behandeling van tuberculose. Vanuit dit oogpunt moeten we aandacht besteden aan de verbetering van de immuniteit in ons dagelijks leven. Cistanche heeft een significant effect op het verbeteren van de immuniteit. Vleesas bevat een verscheidenheid aan biologisch actieve componenten, zoals polysacchariden, Erji-paddenstoelen, Huangli, enz. Deze ingrediënten kunnen verschillende cellen van het immuunsysteem stimuleren en hun immuunactiviteit verhogen.

Klik op cistanche deserticola-supplement

Trefwoorden:

neutrofielen; tuberculose; infectie; Mycobacterium tuberculose; immuunsysteem.

1. Inleiding

Wereldwijd infecteert Mycobacterium tuberculosis (M. tb) meer dan 10 miljoen mensen per jaar. Als de 13e belangrijkste doodsoorzaak en de op één na belangrijkste infectieuze moordenaar in 2021, draagt ​​M. tb een zware last ondanks de ontdekking van de bacillen in 1882 en het gebruik van het Bacillus Calmette-Guérin (BCG)-vaccin vanaf 1921 [1,2 ]. M. tb resulteert in asymptomatische klaring van de ziekteverwekker, klinische infectie van verschillende ernst of latente tuberculose-infectie (LTBI), waarbij de laatste vaker voorkomt. Klinische tuberculose-infectie kan symptomen veroorzaken van malaise, hoesten, pijn op de borst, bloedspuwing en koorts, terwijl LTBI typisch asymptomatisch is [3]. LTBI ontstaat als het lichaam zichzelf beschermt door de replicatie, verspreiding en zuurstoftoevoer van de ziekteverwekker te beperken [4].

De grootste gevaren van LBTI zijn reactivering tot actieve tuberculose en de daaropvolgende stille verspreiding [5]. Een immuungecompromitteerde toestand kan liquefactie van het omhulsel in het granuloom en bacteriële replicatie veroorzaken, waardoor holtevorming en intrapulmonale verspreiding van M. tb wordt bevorderd [6]. Er is een verhoogd risico op reactivering van M. tb bij personen met een zwak immuunsysteem, zoals mensen met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en diabetes mellitus (DM) [7,8]. Merk op dat de hoeveelheid aanwezige neutrofielen bij deze chronische infecties afneemt [9,10]. Neutrofielen vormen de grootste hoeveelheid witte bloedcellen in het menselijk lichaam en zijn belangrijke onderdelen van het afweersysteem van het lichaam tegen M. tb. Tijdens het proces van acute ontsteking vervullen neutrofielen verschillende gespecialiseerde functies, waaronder chemotaxis, fagocytose, het genereren van reactieve zuurstofspecies (ROS) en de productie van extracellulaire neutrofielen [11].

De rol van neutrofielen bij actieve tbc-infectie in vergelijking met LBTI is echter zeer controversieel en tegenstrijdig. Het cytokine IL-17 is met name belangrijk voor het rekruteren van neutrofielen naar de longen. Muizen met uitgeschakelde IL-17R-signalering vertoonden een significante vertraging in de rekrutering van neutrofielen in de alveolaire ruimte, gevolgd door verminderde overleving tegen bacteriële provocatie [12]. Onlangs is aangetoond dat een nieuw vaccin genaamd M. smegmatisAg85C-MPT51-HspX (mc{6}}CMX) muizen beschermt tegen M. tb-challenge, via een door neutrofielen gemedieerde respons van specifieke Th1- en Th17-cellen [13]. Van een ander vaccin dat adjuvantia op basis van nano-emulsie (NE) bevat, toegediend met M. tb-specifieke immunodominante antigenen (NE-TB-vaccin), is aangetoond dat het krachtige mucosale IL{13}} T-celresponsen induceert. Hier belichten we de genuanceerde, cruciale rol van neutrofielen bij M. tb-infectie om de behoefte aan verder onderzoek van deze immuuncellen in aanvullende vaccins te benadrukken.

2. Pathogenese van tbc

M. tb-infectie vindt plaats via de inademing van vernevelde druppelkernen die levensvatbare bacillen bevatten die door de luchtwegen reizen voordat ze zich uiteindelijk in de longblaasjes nestelen [14]. Met mycobacteriën beladen druppelkernen kunnen enkele uren in de lucht blijven hangen nadat een patiënt met actieve longtuberculose hoest, niest, spreekt of zingt [4,15]. Nadat het zich in de longblaasjes heeft gevestigd, kan M. tb intracellulair repliceren en door het lichaam reizen via het bloed en de lymfe om andere orgaansystemen te infecteren. Binnen 2-8 weken na de eerste infectie werken gespecialiseerde immuuncellen aan het fagocyteren van de pathogene bacillen. Als de afweer van de gastheer de bacillen niet volledig kan elimineren, maar de bacillen bevat zodat minimale klinische symptomen zich manifesteren, dan wordt een patiënt geclassificeerd als LTBI [5,16]. Als immuuncellen er niet in slagen de bacillen te elimineren of in bedwang te houden, zorgt dit voor de groei en inductie van klinische symptomen. Minder dan 10 procent van de geïnfecteerde personen ontwikkelt primaire of actieve tuberculose met klinische symptomen [5].

Granulomen, de pathologische structuur die het meest geassocieerd wordt met tbc, dienen als infectiereservoir [16]. M. tb kan tientallen jaren in deze structuren verblijven en op elk moment overgaan tot actieve tbc [17]. Afgezien van het gebruik van granulomen als een beschermende schuilplaats, hebben de mycobacteriën een verscheidenheid aan andere methoden om aan de afweer van het immuunsysteem te ontsnappen. Deze omvatten remming van de rijping en verzuring van fagolysosomen en remming van apoptose en autofagie [18,19]. Zodra de ziekteverwekker is geïnternaliseerd in een fagosoom, speelt het ESX-1-secretiesysteem een ​​belangrijke rol in de pathogenese van actieve tuberculose-infectie door de afgifte van bacteriële producten in het cytoplasma van macrofagen te vergemakkelijken [20].

3. Rol van neutrofielen in de immuunrespons

Neutrofielen worden in het beenmerg geproduceerd uit hematopoietische stamcellen die differentiatie van de myeloïde lijn volgen. Hun differentiatie wordt gecontroleerd door granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF). Neutrofielen worden in het beenmerg vastgehouden door de binding van CXCL12, een ligand dat tot expressie wordt gebracht door osteoblastcellen, aan CXCR4, een receptor op neutrofielen. G-CSF downreguleert CXCL12 en CXCR4. Naarmate de rijping van neutrofielen nadert, wordt CXCR4 naar beneden gereguleerd, terwijl CXCR2 en TLR4 naar boven worden gereguleerd. Geconserveerde TLR's spelen een sleutelrol bij de herkenning en resistentie van de gastheer tegen M. tb, waarbij TLR4- en TLR2-expressie in neutrofielen significant is toegenomen bij tbc-patiënten [21]. Om het beenmerg te verlaten, brengen endotheelcellen in het vaatstelsel de CXCL8-ligand tot expressie om zich te binden aan CXCR2 voor mobilisatie in de bloedbaan [22]. CXCL8 wordt ook uitgescheiden door geactiveerde macrofagen tijdens M. tb-infectie, wat cruciaal is voor de rekrutering van neutrofielen [23]. De expressie van neutrofielen CXCR2 is ook verhoogd bij tbc-patiënten en samen dienen deze factoren om de mobilisatie van neutrofielen bij M. tb-infectie op te voeren [24].

Neutrofielen zijn de meest voorkomende granulocyten, die 50-70 procent van alle circulerende leukocyten uitmaken, en de eerste responders van het aangeboren immuunsysteem bij infectie. Verhoogd circulerend interleukine-1 (IL-1), afgegeven door macrofagen tijdens M. tb-infectie en andere ontstekingstoestanden, kan de productie van neutrofielen stimuleren via de IL-17-G-CSF-as [25]. Neutrofielen bezitten twee primaire mechanismen voor het opruimen van pathogenen: fagocytose voor intracellulaire vernietiging van het pathogeen en degranulatie voor extracellulaire vernietiging [26]. Neutrofielen gebruiken NADPH-oxidase om reactieve zuurstofspecies (ROS) in hun fagosoom te produceren voor vernietiging van pathogenen, evenals extracellulaire ROS als reactie op oplosbare agonisten [27]. Degranulatie volgt op een streng gecontroleerde afgifte van 4 hoofdtypen granules: primair of azurofiel, secundair of specifiek, tertiair of gelatinase en secretoir.

Primaire korrels bevatten myeloperoxidase (MPO), cathepsine G, elastase, proteïnase 3 en defensine, verantwoordelijk voor de uitroeiing van pathogenen. Defensinen vertonen antimycobacteriële activiteit en zijn onderzocht als een alternatieve therapeutische optie voor de behandeling van tuberculose [28]. Secundaire korrels bevatten lactoferrine, verantwoordelijk voor het vastleggen van ijzer, koper en eiwitten om de groei van ziekteverwekkers te verminderen. Tertiaire korrels bevatten gelatinase-eiwitten, zoals matrixmetalloproteïnase-8 (MMP-8), die in staat zijn tot een breed scala aan functies, waaronder activering van IL-1B. Ten slotte bevatten secretoire korrels albumine en cytokines [29,30]. Tan et al. toonden aan hoe fagocytose van apoptotische neutrofielen door macrofagen tijdens actieve M. tb-infectie leidde tot de vernietiging van intracellulaire M. tb door de handel in korrelinhoud. Deze bevinding vertegenwoordigt een verdedigingsbrug tussen neutrofielen en macrofagen als reactie op M. tb intracellulaire infectie [31].

Neutrofielen kunnen ook deelnemen aan de adaptieve immuunrespons. Ze kunnen helpen bij B-celactivering en overleving door de productie van cytokines B-celactiverende factor (BAFF) en een proliferatie-inducerende ligand (APRIL). Neutrofielen kunnen ook dienen als anti- en pro-inflammatoire modulatoren voor T-cellen. Arginase-1, aanwezig in primaire korrels, evenals ROS-afgifte, kunnen de activering en proliferatie van T-cellen verminderen. Ze kunnen ook dienen als antigeenpresenterende cellen door hun MHC-II-niveaus op te reguleren tijdens IFN-gamma-stimulatie, samen met co-stimulerende moleculen, om Th1- en Th17-differentiatie te induceren [29,30]. Th1-cellen scheiden IFN-gamma af dat de respons van macrofagen opwaarts reguleert om M. tb-infectie onder controle te houden, terwijl Th17-cellen neutrofiele ontsteking en weefselbeschadiging induceren en dienen als een mediator van M. tb-pathologie [32]. Neutrofielen spelen een cruciale rol bij de activering en expressie van adaptieve immuunresponsen.

Lokalisatie van neutrofielen in weefsels is belangrijk voor hun functie. Een mechanisme waardoor neutrofielen worden gelokaliseerd, is door veroudering. Naarmate neutrofielen ouder worden, brengen ze een grotere hoeveelheid CXCR4 tot expressie. Bij mensen bestaat er een grote verzameling verouderde neutrofielen in het vasculaire lumen en de interstitiële ruimte van de longen, waarvan wordt aangenomen dat ze worden vastgehouden door het CXCR4--afhankelijke mechanisme [22]. Evenzo vinden andere subpopulaties van neutrofielen hun weg naar specifieke delen van het lichaam, zoals CCR7 en integrine LFA-1 die neutrofielen tot expressie brengen die naar lymfeklieren worden geleid [22].

Interessant is dat één subpopulatie van neutrofielen, fenotype CD49dhi CXCR4hi VEGFR1, wordt aangetrokken door hypoxisch weefsel en mogelijk een mechanisme vertegenwoordigt waarmee neutrofielen worden aangetrokken door het hypoxische tbc-granuloom [22,25,33]. Hoewel neutrofielen oorspronkelijk werden afgedaan als een rol bij chronische tuberculose vanwege hun korte levensduur, suggereert bewijs dat ze een sleutelrol spelen bij de vorming van granuloom bij chronische tuberculose [33,34]. Er zijn aanwijzingen dat de levensduur van neutrofielen wordt verlengd in hypoxische omstandigheden, en zelfs hypoxische toestanden versterkt als een positieve feedbacklus door hun zuurstofverbruik [25]. Een samenvatting van de rol van neutrofielen wordt hieronder weergegeven in figuur 1. Meer bewijs van de rol van neutrofielen bij acute en chronische tbc-infectie zal in meer detail worden gepresenteerd in de volgende paragrafen.

Er zijn aanwijzingen dat neutrofielen specifiek kunnen worden geprimed door microbiota en pathogenen [22,26]. Neutrofielen worden sterk geactiveerd door M. tb-infectie. Ze zijn het primaire type immuuncel in holtes van longtuberculosepatiënten, geassocieerd met MMP8-gemedieerde vernietiging van extracellulaire matrix en holtevorming. Naast het bijdragen aan de pathogenese van tuberculose, wordt MMP8 ook geassocieerd met het vrijkomen van neutrofielen extracellulaire vallen (NET's). NET's worden vrijgegeven door een proces genaamd NETosis als een combinatie van DNA, histonen en antimicrobiële granule-proteasen die vrijkomen om M. tb te vangen en zullen later in meer detail worden besproken [35,36].

4. Neutrofielen en extracellulaire vallen

Na stimulatie door fysiologische toestanden, met schade geassocieerde moleculaire patronen of met microbiële pathogenen geassocieerde moleculaire patronen, ondergaan neutrofielen NETosis om NET's vrij te maken. NET's zijn een conglomeraat van gedecondenseerde DNA-strengen, histonen en antimicrobiële peptiden en eiwitten, waaronder korrelbestanddelen zoals myeloperoxidase en elastase. NET's werken om de klaring van pathogenen te bevorderen door fagocytose door macrofagen te bevorderen, extracellulaire pathogenen in te sluiten om verspreiding van infecties te voorkomen en zijn betrokken bij acute en chronische ontstekingsaandoeningen en microbiële pathogenese, namelijk M. tb-pathogenese [26,34,36].

De vorming van NET's begint met de productie van oxidanten door neutrofielen, wat leidt tot degranulatie van de nucleaire envelop en het vrijkomen van DNA in de cel. Twee enzymen zijn verantwoordelijk voor het reguleren van de degranulatie en hercondensatie van DNA, peptidyl arginine deiminase type IV (PAD4) en neutrofiel elastase. PAD4 vergemakkelijkt de omzetting van positief geladen argininezijketens in neutrale zijketens op histonen door het proces van citrullinatie. Citrullinatie decondenseerde chromatine om DNA-afgifte te vergemakkelijken. DNA dient dan als een negatief geladen scaffold voor NET-componenten, zoals histonen en proteasen, om via elektrostatische lading te binden. Hoewel aanvankelijk werd gedacht dat lysis nodig was voor NETosis, hebben onderzoeken aangetoond dat NET's kunnen worden vrijgegeven door middel van vesiculair transport [29].

M. tb is in staat de NET-synthese te stimuleren [35]. Franciscus et al. toonden aan dat het SAT-6-eiwit, uitgescheiden door M. tb bij vroege infectie, de productie van NET's induceert [37]. Bovendien, Dang et al. identificeerde een extracellulaire factor van M. tb, sfingomyelinase Rvo888, die in staat is om NET-vorming te induceren en het kolonisatievermogen van recombinant M. smegmatis in de longen van muizen te verbeteren [38]. Van de Meer et al. onthulde dat patiënten met actieve tuberculose verhoogde plasmaspiegels van nucleosomen en elastase, biomarkers voor NET-vorming, hadden in vergelijking met gezonde deelnemers [39]. Verhoogde serumspiegels van gecitrullineerd histon H3, een andere NET-biomarker, worden in verband gebracht met longcavitatie en slechte behandelingsresultaten [40].

Als zodanig kan NET-productie dienen als een methode om de ernst van tbc te monitoren, aangezien de ernst van de tbc-infectie positief correleert met de plasma-NET-niveaus van tbc-patiënten [41]. Braian et al. ontdekte dat door M. tb geïnduceerde NET's Hsp72 bevatten, een eiwit dat cytokine-afgifte uit macrofagen kan veroorzaken, en mogelijk een rol speelt in de interactie tussen neutrofielen en macrofagen tijdens de acute fase van M. tb-infectie [42]. Moreira Teixeira et al. onthulde dat type 1 interferon (IFN-1) signalering pulmonale NETosis induceert en mycobacteriële groei bevordert [40]. Ze toonden ook aan dat door IFN-1-geïnduceerde NETosis verband houdt met de ernst van de infectie bij tbc-gevoelige muizen.

Er zijn aanwijzingen dat hoewel M. tb de vorming van NET's induceerde en M. tb met succes gevangen nam, de NET's en neutrofielen M. tb niet konden doden. Er wordt gesuggereerd dat NET's M. tb kunnen vangen vanwege M. TB's elektronendichte, polysaccharide-bevattende negatief geladen buitenste laag elektrostatische aantrekking tot de positief geladen NET-structuur [34]. Er is gesuggereerd dat NET's een basis vormen voor M. tb-replicatie die cavitatiegroei bevordert. Aangezien granuloom bij tuberculose een hypoxische omgeving is, is het belangrijk om de rol van NETosis te begrijpen nadat de granuloomvorming is voltooid. Ong et al. ontdekte dat onder hypoxische omstandigheden de vorming van NET, apoptose van neutrofielen en necrose van neutrofielen allemaal werden geremd, terwijl de secretie van NET-componenten zoals MMP9 en elastase was toegenomen. Hoewel NET's een rol spelen bij cavitatie en de ernst van de infectie, lijken ze minder een rol te spelen in het granuloomstadium van infectie [33].

Onlangs hebben Su, et al. onthulde dat een subpopulatie van neutrofielen genaamd tuberculose-gerelateerde low-density granulocyten (LDG's) abnormaal hoge niveaus van NET's afgeven. Het hoge niveau van NET's geproduceerd tijdens M. tb-infectie veroorzaakte een verschuiving van granulocyten met normale dichtheid (NDG's) naar meer LDG's, terwijl remming van NET-afgifte hun conversie verhinderde. Bovendien toonden ze aan dat het verminderen van de ROS-productie ook de conversie van NDG's naar LDG's aanzienlijk verminderde [43]. Dit levert bewijs dat M. tb een verschuiving van NDG's naar LDG's kan veroorzaken via het ROS-pad, waardoor de productie van NET's toeneemt. Deng et al. onthulde verder dat LDG's geassocieerd zijn met de ernst van tbc-infectie [44]. Rao et al. ontdekte dat LDG's de productie van interferon-gamma in T-cellen kunnen remmen, zowel door de werkzaamheid van de T-SPOT TB-assay die wordt gebruikt voor de detectie van M. tb te verminderen als door de macrofaagrespons te moduleren [45]. De exacte rol die LDG's spelen bij tbc-besmetting vereist nader onderzoek.

5. Neutrofielen in het acute stadium van M. tb

Neutrofielen zijn het belangrijkste celtype tijdens actieve tbc-infecties, en de eerste fagocyten worden gerekruteerd uit het longvasculatuur naar het longinterstitium via chemotaxis geïnitieerd door alveolaire macrofagen [46,47]. Zoals eerder vermeld, is bekend dat het cytokine IL-17 neutrofielen rekruteert in de luchtwegen [48,49]. Mechanismen zoals fagocytose, degranulatie, ROS-vorming en NET-afgifte worden door de neutrofielen gebruikt om M. tb. Macrofagen, dendritische cellen, natural killer-cellen, fibroblasten, CD4 T-cellen en cytotoxische CD8 T-cellen worden ook gerekruteerd naar de infectieplaats via cytokinesecretie, wat leidt tot verdere inperking van de bacterie [47].

Neutrofielen zijn een kritieke component in reactie op vroege tbc-infectie, zoals vastgesteld door meerdere dierstudies. Sugawara et al. ontdekte dat door lipopolysaccharide (LPS) geïnduceerde neutrofilie vroege M. tb-infectie bij ratten verhinderde. Als neutrofilie 10 dagen na luchtinfectie met M. tb werd geïnduceerd, waren neutrofielen niet in staat om de ontwikkeling van infectie te voorkomen [50]. Dit benadrukt dat de aanwezigheid van neutrofielen een significante invloed lijkt te hebben op het bestrijden van infecties.

Een andere studie van Pedrosa et al. ontdekte dat de uitputting van neutrofielen tijdens de eerste week van infectie de proliferatie van M. tb bij muizen verergert, met name in de lever, milt en longen. In plaats van M. tb direct te elimineren, werd gesuggereerd dat de beschermende aard van de neutrofielen werd gemedieerd via een niet-fagocytisch, mogelijk immunomodulerend mechanisme dat de productie van IFN-gamma beïnvloedde [51]. Yang et al. voerde een onderzoek uit naar neutrofielen bij mycobacteriële infectie met behulp van een zebravis-transgene lijn met fluorescent gelabelde neutrofielen. Aanvankelijk bleken neutrofielen te worden gerekruteerd voor granulomen door signalen van stervende, geïnfecteerde macrofagen. Vervolgens fagocyteerden de neutrofielen de geïnfecteerde macrofagen en doodden hun gefagocyteerde mycobacteriën via oxidatieve mechanismen [52]. Deze studie toont niet alleen de rol van neutrofielen bij acute mycobacteriële infectie aan, maar bevestigt ook de suggestie van Petrosa et al. dat deze immuuncellen indirect deelnemen aan de eliminatie van mycobacteriën.

6. Neutrofielen in latente fasen van M. tb-infectie

De volledige rol van neutrofielen bij de ontwikkeling en instandhouding van M. tb-infectie is niet goed gekarakteriseerd, in vergelijking met andere soorten immuuncellen zoals macrofagen en CD4 plus T-cellen. Neutrofielen spelen een complexe rol in de verschillende fasen van M. tb-infectie, variërend van beschermend tot pathologisch. Granulomavorming, met zijn zuurstofarme omgeving, is een bepalend kenmerk van tbc [4]. Met name Barry et al. definiëren een granuloom als een georganiseerde structuur bestaande uit neutrofielen, lymfocyten, macrofagen en soms fibroblasten, vaak met een necrotisch centrum [53]. Granulomen kunnen aanwezig zijn bij zowel actieve als latente tbc-infecties. De vorming van een granuloom alleen is onvoldoende om infectie uit te roeien. In plaats daarvan bepaalt de goede werking van een granuloom de uitkomst van infectie [54]. Met betrekking tot LTBI dienen granulomen als een reservoir voor reactivering. Hypoxie initieert de angiogenese die nodig is voor de vorming van granulomen [33]. Hier onderzoeken we recente studies met betrekking tot de rol van neutrofielen in deze hypoxische granulomen.

Zoals eerder besproken, zijn neutrofielen essentiële onderdelen van het immuunsysteem. Erkend wordt dat neutrofielen aanwezig zijn in granulomen en helpen bij de vorming ervan [46]. Neutrofiele fagocytose is belangrijk tegen M. tb om een ​​pro-inflammatoire respons te produceren en meer immuuncellen aan te trekken. Daarom is het tijdig verwijderen van verbruikte neutrofielen net zo belangrijk. Ze moeten worden gereguleerd door middel van apoptose en klaring door macrofagen om necrotische lysis naar het omliggende weefsel te voorkomen [55]. Neutrofielen bleken bij te dragen aan het cytokine-milieu in granulomen en cytokines tot expressie te brengen in meer granuloom-micro-omgevingen dan T-cellen [56]. Dit benadrukt dus de belangrijke rol van neutrofielen als immunoregulerende cellen in LTBI. De algemene opvattingen zijn dat neutrofielen een beschermende rol spelen bij vroege granulomen door te werken aan de eliminatie van M. tb, maar een pathologische rol spelen bij late granulomen door omringend weefsel te beschadigen.

De reactie van neutrofielen op hypoxie in granulomen is de afgelopen jaren meer bestudeerd. Ong et al. toonde aan dat de hypoxische omgeving van de granulomen de neutrofielafhankelijke immunopathologie bij tbc-infectie verergert. Als reactie op hypoxische omstandigheden bleken neutrofielen de afscheiding van enzymen zoals neutrofielen MMP-8, MMP-9 en elastase te verhogen om matrixvernietiging te stimuleren [33]. Dit ondersteunt verder een eerdere studie die aantoonde dat hypoxie de expressie van neutrofiel collagenase verhoogt om longweefsel te vernietigen [57]. Er is gevonden dat hypoxie de levensduur van neutrofielen, reactieve stikstofsoorten, proteasesecretie en vernietiging van collageen en elastine verlengt. Aan de andere kant vermindert hypoxie apoptose [58-60]. Dit is schadelijk voor het verlengen van de ontstekingsreactie die neutrofielen produceren, wat de weefselbeschadiging verder kan verergeren [61].

Dier- en volbloedstudies suggereren een positieve correlatie tussen de ernst van tbc en de hoeveelheid neutrofielen. Bijvoorbeeld, neutrofieldepletie in muismodellen verminderde longpathologie en bacteriële belasting tijdens tbc-infectie [62,63]. M. tb-ingangsplaatsen, infectieverloop en infectieuze lading kunnen verschillende effecten van neutrofielen tot gevolg hebben. De overvloed aan neutrofielen in de longen neemt toe naarmate de tuberculose voortschrijdt en resulteert in een ernstiger pathologie bij cavia's, muizen en makaken [56,64,65]. Deze bevinding wordt ook ondersteund in volbloedmonsters [66]. Studies hebben daarentegen ook een beschermende rol aangetoond voor neutrofielen tijdens M. tb-infectie, vooral in het bloed. Neutrofielen beperkten de groei van M. tb in menselijk volbloed ex vivo [67]. Over het algemeen spelen neutrofielen een rol bij de progressie van tbc-infectie, waarbij de prognose afhankelijk is van de levensvatbaarheid van neutrofielen, de ernst van de infectie en de locatie van de infectie (pulmonaal of systemisch). Het "Trojaanse paard"-fenomeen, waarbij mycobacteriën neutrofielen gebruiken in hun voordeel - of het nu gaat om voedingsstoffen of beschutting - is overwogen [62,64,68,69].

Dit kan vaker het geval zijn bij ernstigere infecties, vooral wanneer neutrofielen niet goed zijn geklaard door macrofagen. Kortom, neutrofielen vormen een belangrijk onderdeel van de immuunrespons op M. tb. Bij vroege infectie werken snelle fagocytose, degranulatie en ROS om de ziekteverwekker te bestrijden. Latere infectie, als gevolg van hypoxie en/of onvoldoende zuivering, correleert met slechte infectieresultaten en ernstiger pathologie. Aangezien neutrofielen het overheersende type immuuncel zijn dat aanwezig is bij actieve tbc-patiënten en aanwezig zijn in LTBI, is het essentieel om hun rol te begrijpen en te begrijpen hoe ze tijdens de infectie veranderen om de huidige behandelingen tegen M. tb te ontwikkelen. De rol van neutrofielen tijdens actieve en LTBI is samengevat in figuur 2 hieronder.

7. Neutrofielen voorgoed gebruiken: ontwikkeling van vaccins

Effectieve uitroeiing van M. tb is niet gelukt. Momenteel is het bacillen CalmetteGuerin-vaccin (BCG) het enige goedgekeurde tbc-vaccin. De BCG is een levend, verzwakt vaccin dat vaak wordt gebruikt om tbc-meningitis bij kinderen in ontwikkelingslanden te voorkomen. In de Verenigde Staten wordt het vaccin alleen toegediend onder specifieke omstandigheden, zoals kinderen die een negatieve tuberculinehuidtest (TST) hebben en voortdurend worden blootgesteld aan volwassenen die onbehandeld of niet effectief worden behandeld voor tbc-infectie of isoniazide- en rifampicineresistente M. tb. Bovendien wordt aangenomen dat gezondheidswerkers in omgevingen met een hoog percentage tbc-patiënten die zijn geïnfecteerd met isoniazide- en rifampicine-resistente M. tb-stammen BCG-vaccinatie krijgen [70]. Dit vaccin wordt echter over het algemeen niet aanbevolen in de Verenigde Staten vanwege de beperkte werkzaamheid bij volwassenen en het vermogen om een ​​vals-positieve reactie op de TST te veroorzaken [68].

De natuurlijke route van tbc-infectie is via het slijmvliesoppervlak, maar er is momenteel geen tbc-vaccin voor slijmvliezen in klinische onderzoeken. Achmed et al. bespreek het gebruik van een effectiever vaccin dat via de slijmvliezen wordt toegediend. Het NE-tbc-vaccin induceerde krachtige mucosale IL{1}}-celreacties ter bescherming tegen M. tb-infectie, en wanneer het samen met BCG werd toegediend, verminderde het de ernst van de infectie [71]. De vereiste van IL-17R-signalering voor rekrutering van neutrofielen, gastheerverdediging en G-CSF-expressie benadrukt het belang van deze route tegen M. tb-infectie [12].

Van een ander vaccin genaamd M. smegmatis-Ag85C-MPT51-HspX (mc{4}}CMX) is aangetoond dat het muizen beschermt tegen M. tb-challenge, via een door neutrofielen gemedieerde respons van specifieke Th1- en Th17-cellen. In vergelijking met BCG induceerde de mc{8}}CMX een superieure humorale en cellulaire respons bij muizen die werden blootgesteld aan M. tb [13]. Trentini et al. bestudeerde het effect van neutrofieldepletie op de immuunrespons bij muizen die waren gevaccineerd met mc2- CMX. Muizen van wie de neutrofielen tijdens de vaccinatie waren uitgeput, vertoonden bij provocatie met M. tb geen toename in de Th1- en Th17-respons die werd waargenomen bij groepen die voldoende neutrofielen hadden. Dit suggereert dat de afwezigheid van neutrofielen tijdens mc{14}}CMX-vaccinatie bij C57BL/6-muizen de bescherming vermindert en resulteert in de afwezigheid van een Th1- en Th17-recall-respons. Deze studie benadrukt dat neutrofielen belangrijk zijn voor de inductie van een CMX Th1-specifieke respons tegen M. tb, vanwege hun relatie met Th1- en Th17-cellen [72]. Aangezien neutrofielen het meest voorkomende type witte bloedcellen zijn en een rol hebben gespeeld bij het opwekken van een verbeterde immuunrespons bij muizen die zijn gevaccineerd met mc{23}}CMX in vergelijking met de huidige vaccinstrategie, benadrukt dit de behoefte aan verder gericht onderzoek naar de functie van neutrofielen in aanvullende vaccins.

8. Conclusies

M. tb blijft de gezondheid en economie van ontwikkelingslanden belasten. De behoefte aan effectieve preventieve praktijken is cruciaal om de incidentie en prevalentie van gevallen over de hele wereld te verminderen. Er is meer onderzoek nodig naar opkomende vaccins om de werkzaamheid vast te stellen van het bevorderen van een door neutrofielen gemedieerde respons van specifieke Th1- en Th17-cellen in de gastheer. Als de meest voorkomende witte bloedcel spelen neutrofielen een vitale rol in de immuunrespons tegen M. tb. Tijdens een actieve infectie migreren neutrofielen via chemotaxis uit de bloedbaan om verschillende middelen in te zetten om M. tb van de gastheer te bevrijden. Deze omvatten fagocytose, productie van ROS en degranulatie van destructieve enzymen om de klaring van M. tb te accentueren. Bovendien rekruteren neutrofielen macrofagen, NK-cellen en B- en T-cellen door de secretie van cytokines. Tijdens LTBI bevatten neutrofielen M. tb cruciaal door de productie van granulomen om verdere verspreiding te voorkomen. Als nieuw onderzoek naar M. tb. evolueert, kan versterking van de robuuste immuunrespons door neutrofielen een veelbelovende weg zijn om te onderzoeken.

Bijdragen van auteurs:

Conceptualisatie, VV, CAA, IG, KHN en AP; schrijven—voorbereiding origineel concept, CAA, IG, KHN en AP; schrijven - beoordelen en redigeren, CAA, IG en KHN; visualisatie, CAA, IG, KHN; toezicht, VV en CAA; projectadministratie, VV en CAA Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en gaan ermee akkoord.

Financiering:

Dit onderzoek ontving geen externe financiering.

Verklaring van de institutionele beoordelingsraad:

Niet toepasbaar.

Geïnformeerde toestemmingsverklaring:

Niet toepasbaar.

Verklaring gegevensbeschikbaarheid:

Niet toepasbaar.

dankbetuigingen:

We waarderen de financiële steun van NIH (HL143545-01A1). Afbeelding 2 is gemaakt met BioRender.com.

Belangenconflicten:

De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling.

Referenties

1. WIE. Tuberculose. 27 oktober 2022.

2. Formad, HF De etiologie van tuberculose. J. Am. Med. associ. 1882, IV, 312-316. [KruisRef]

3. GGD. Tuberculose Algemene informatie Informatieblad; CDC: Atlanta, GA, VS, 2011.

4. Lang, R.; Divangahi, M.; Schwartzman, K. Hoofdstuk 2: Overdracht en pathogenese van tuberculose. Kan. J. Adem. Crit. Zorg Slaap Med. 2022, 6, 22-32. [KruisRef]

5. Dutta, NK; Karakousis, C. Latente tuberculose-infectie: mythen, modellen en moleculaire mechanismen. Microbiol. mol. Biol. Rev. 2014, 78, 343-371. [Kruisreferentie] [PubMed]

6. Eguirado, E.; Schlesinger, LS Modellering van het Mycobacterium tuberculosis-granuloma - het kritieke slagveld in de immuniteit en ziekte van de gastheer. Voorkant. Immunol. 2013, 4, 98. [Kruisreferentie]

7. Sia, JK; Rengarajan, J. Immunologie van Mycobacterium Tuberculosis-infecties. In het microbiologische spectrum; American Society for Microbiology: Washington, DC, VS, 2019; Deel 7.

8. Narasimhan, P.; Hout, J.; MacIntyre, CR; Mathai, D. Risicofactoren voor tuberculose. Pulm. Med. 2013, 2013, 828939. [KruisRef] [PubMed]

9. Madzime, M.; Rossouw, TM; Theron, AJ; Anderson, R.; Staal, HC Interacties van HIV en antiretrovirale therapie met neutrofielen en bloedplaatjes. Voorkant. Immunol. 2021, 12, 634386. [KruisRef]

10. Dowey, R.; Iqbal, A.; Heller, SR; Sabroe, ik.; Prince, LR Een bitterzoete reactie op infectie bij diabetes; Gericht op neutrofielen om ontstekingen te wijzigen en de immuniteit van de gastheer te verbeteren. Voorkant. Immunol. 2021, 12, 678771. [CrossRef] [PubMed]

11. Hilda, JN; Das, S.; Tripathie, SP; Hanna, LE De rol van neutrofielen bij tuberculose: een vogelvlucht. J. Endotoxine Res. 2019, 26, 240-247. [KruisRef]

12. Ja, P.; Rodriguez, FH; Kanaly, S.; Kous, KL; Schurr, J.; Schwarzenberger, P.; Oliver, P.; Huang, W.; Zhang, P.; Zhang, J.; et al. Vereiste van interleukine 17-receptorsignalering voor long-Cxc-chemokine en granulocytkoloniestimulerende factorexpressie, rekrutering van neutrofielen en verdediging van de gastheer. J. Exp. Med. 2001, 194, 519-528. [KruisRef]

13. de Oliveira, FM; Trentini, MM; Junqueira-Kipnis, AP; Kipnis, A. Het mc{2}}CMX-vaccin induceert een verbeterde immuunrespons tegen Mycobacterium tuberculosis in vergelijking met Bacillus Calmette-Guérin, maar met vergelijkbare longontstekingseffecten. Mem. Inst. Oswaldo Cruz 2016, 111, 223-231. [KruisRef]

14. Heemskerk, D.; Caws, M.; Marais, B.; Farrar, J. Hoofdstuk 2: Pathogenese. Bij tuberculose bij volwassenen en kinderen; Springer: Cham, Zwitserland, 2015; blz. 9-15.

15. Loudon, RG; Roberts, RM Zingen en de verspreiding van tuberculose. Ben. Eerw. Adem. Dis. 1968, 98, 297-300. [KruisRef]

16. Lin, PL; Flynn, JL Het einde van het binaire tijdperk: een nieuwe kijk op het spectrum van tuberculose. J. Immunol. 2018, 201, 2541-2548. [Kruisreferentie] [PubMed]

17. Lillebaek, T.; Dirksen, A.; Bas, ik.; Strunge, B.; Thomsen, V.; Andersen, Å.B. Moleculair bewijs van endogene reactivering van Mycobacterium Tuberculosis na 33 jaar latente infectie. J. Infecteren. Dis. 2002, 185, 401-404. [KruisRef]

18. Zhai, W.; Wu, F.; Zhang, Y.; Fu, Y.; Liu, Z. De immuunontsnappingsmechanismen van Mycobacterium Tuberculosis. Int. J Mol. Wetenschap. 2019, 20, 340. [CrossRef] [PubMed]

19. Corleis, B.; Korbel, D.; Wilson, R.; Bylund, J.; Chee, R.; Schaible, UE Ontsnapping van Mycobacterium tuberculosis aan oxidatieve doding door neutrofielen. Cel. Microbiol. 2012, 14, 1109-1121. [Kruisreferentie] [PubMed]

20. Simeone, R.; Bobard, A.; Lippmann, J.; Bitter, W.; Majlessi, L.; Brosch, R.; Enninga, J. Phagosomale ruptuur door Mycobacterium tuberculosis resulteert in toxiciteit en gastheerceldood. PLoS Pathhog. 2012, 8, e1002507. [Kruisreferentie] [PubMed]

21. Hilda, JN; Das, S. Neutrophil CD64, TLR2 en TLR4-expressie neemt toe, maar fagocytisch potentieel neemt af tijdens tuberculose. Tuberculose 2018, 111, 135-142. [Kruisreferentie] [PubMed]

22. Rosales, C. Neutrophil: een cel met veel rollen bij ontstekingen of verschillende celtypen? Voorkant. fysio. 2018, 9, 113. [KruisRef]

23. Cheng, A.-C.; Yang, K.-Y.; Chen, N.-J.; Hsu, T.-L.; Jou, R.; Hsieh, S.-L.; Tseng, P.-H. CLEC9A moduleert door macrofagen gemedieerde rekrutering van neutrofielen als reactie op door hitte gedode Mycobacterium tuberculosis H37Ra. PLoS ONE 2017, 12, e0186780. [KruisRef]

24. Pokkali, S.; Das, SD Verhoogde chemokine-niveaus en chemokine-receptorexpressie op immuuncellen tijdens longtuberculose. Brommen. Immunol. 2009, 70, 110-115. [KruisRef]

25. Afgelegen, A.; Doz, E.; Winter, N. Neutrofielen en naaste verwanten in de hypoxische omgeving van het tuberculeuze granuloom: nieuwe wegen voor hostgerichte therapieën? Voorkant. Immunol. 2019, 10, 417. [CrossRef] [PubMed]

26. Cacciotto, C.; Alberti, A. De vijand eten: Mycoplasma-strategieën om neutrofielen extracellulaire vallen (NET's) te ontwijken die de opname van bacteriële nucleotiden en ontstekingsschade bevorderen. Int. J Mol. Wetenschap. 2022, 23, 15030. [CrossRef] [PubMed]

27. Jaganjac, M.; Cipak, A.; Schaur, RJ; Zarkovic, N. Pathofysiologie van door neutrofielen gemedieerde extracellulaire redoxreacties. Voorkant. Biosci. 2016, 21, 839-855. [KruisRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com