Nieuwe inzichten en potentiële therapeutische targeting van CB2-cannabinoïdereceptoren bij aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, deel 3

4.1.5. CB2R-ECS bij autismespectrumstoornis (ASS)

Met de recente vooruitgang in het onderzoek naar cannabis en cannabinoïden, samen met de toegenomen acceptatie van cannabismedicijnen, zijn cannabinoïden goedgekeurd voor kinderziekten, waaronder epilepsie, zoals hieronder besproken, en voor autismespectrumstoornissen (ASS).

Epilepsie is een ernstige neurologische ziekte. Gedurende het gehele verloop van de ziekte zullen patiënten niet alleen fysieke en psychologische gevolgen ondervinden, maar ook ernstige schade aan het geheugen veroorzaken. We moeten deze kwestie echter positief en optimistisch bekijken.

Eerst moeten we begrijpen wat epilepsie is. Simpel gezegd is epilepsie abnormale elektrische activiteit in de hersenen, veroorzaakt doordat neuronen in de hersenen hun normale frequentie verliezen. Dit kan leiden tot een reeks symptomen zoals bewustzijnsverlies, convulsies, visuele stoornissen, enz. Het optreden van epilepsie heeft vaak invloed op het leven en werk van patiënten, wat een grote impact heeft op hun geheugen. We moeten ons echter realiseren dat dit slechts een tijdelijk effect van epilepsie op de hersenfunctie is, en dat dit niet betekent dat epilepsie permanent geheugenverlies zal veroorzaken.

Ten tweede moeten we opmerken dat geheugenproblemen bij epilepsiepatiënten kunnen worden verlicht. Sommige medicijnen en andere behandelingen kunnen zelfs helpen de symptomen onder controle te houden, waardoor patiënten hun geheugen kunnen behouden. Daarnaast kunnen epilepsiepatiënten ook verschillende methoden gebruiken om hun hersenen te oefenen en hun geheugen te verbeteren. Leer bijvoorbeeld nieuwe dingen, speel lees-, spelling- en geheugenspelletjes en meer. De stimulatie van de hersenen door deze activiteiten kan synaptische verbindingen bevorderen, waardoor de geheugenfunctie wordt verbeterd.

Ten slotte moeten we mensen met epilepsie helpen het leven positief en optimistisch tegemoet te treden. Hoewel epilepsie enige invloed op hun geheugen kan hebben, is het geen probleem dat ze niet kunnen overwinnen. Veel mensen met epilepsie leiden nog steeds een succesvol leven, met uitstekende banen en relaties. We moeten ze aanmoedigen en laten weten dat ze hun dromen kunnen verwezenlijken.

Samenvattend: er bestaat een verband tussen epilepsie en geheugen, maar dit betekent niet dat epilepsie ertoe leidt dat u uw geheugen verliest. In plaats daarvan moeten we actief werken aan het verlichten van de symptomen en het verbeteren van de geheugenvaardigheden van epilepsiepatiënten, waardoor ze kunnen ontsnappen aan de impact van de ziekte en een actief, gezond en succesvol leven kunnen leiden. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola ook de balans van neurotransmitters kan reguleren, zoals het verhogen van de niveaus van acetylcholine en groeifactoren. Deze stoffen zijn erg belangrijk voor het geheugen en het leren. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de bloedstroom verbeteren en de zuurstoftoevoer bevorderen, wat ervoor kan zorgen dat de hersenen voldoende voedingsstoffen en energie ontvangen, waardoor de vitaliteit en het uithoudingsvermogen van de hersenen worden verbeterd.

Klik op supplementen kennen om het geheugen te verbeteren

ASS begint in de vroege kinderjaren en heeft een levenslange progressie. Het wordt gekenmerkt door slechte sociale vaardigheden, gebreken in communicatie en stereotiep gedrag [111]. De ECS speelt een belangrijke rol bij ASS. Uit een onderzoek naar de rol van het ECS bij autisme bleek dat endocannabinoïdesignalering een sleutelrol speelt in veel menselijke gezondheids- en ziektetoestanden van het centrale zenuwstelsel [112].

Er is echter beperkte literatuur, preklinisch en klinisch, over de rol van CB2R's bij ASS. CB2R’s werden in voorlopig onderzoek ook geïdentificeerd als een mogelijk doelwit voor autisme. In onze eerdere onderzoeken rapporteerden we in het cerebellum van BTBR T + tF/J, een muismodel voor ASS, inderdaad een verhoogd niveau van CB2A-mRNA-expressie, maar niet van de CB2BR, gentranscript-isovormen [15].

Een gecontroleerd onderzoek naar ASS, uitgevoerd bij autistische kinderen, toonde aan dat genexpressie voor CNR2, maar niet voor CNR1, opwaarts gereguleerd was in mononucleaire cellen uit perifeer bloed (PBMC's). Het resultaat gaf aan dat de genexpressie van CNR2 significant hoger was bij personen met ASS vergeleken met controles. Bovendien was de genexpressie voor een van de enzymen die verantwoordelijk zijn voor de synthese van het endocannabinoïdanandamide (NAPE-PLD) significant lager bij personen met ASS.

Dit had een toename van CB2R’s kunnen veroorzaken als gevolg van een afname van de AEA-synthese, wat mogelijk indicatief is voor een verminderde ECS-toon bij ASS [113]. Hoewel er een multifactorieel en vermoedelijk verband bestaat tussen ECS en ASS, zijn er geen solide biomarkers. Anderen zijn er steeds meer van overtuigd dat een medicinale cannabisbehandeling op cannabis reagerende biomarkers kan opleveren en dat de ECS bij ASS kan veranderen. Onze onderzoeken met behulp van BTBR T + tF/J en andere preklinische muismodellen zijn echter afhankelijk van de karakterisering van gedragsveranderingen [15].

Er is een gebrek aan fundamenteel en klinisch onderzoek, hoewel onze eerdere onderzoeken mogelijk de ontwikkeling ondersteunen van cannabinoïden die zich richten op de ECS-componenten. Er is steun voor een dergelijke visie, omdat de ECS-componenten CB2R-neuro-immuunmodulerende doelen voor ASS verschaffen [114].

Het is belangrijk dat er meer fundamenteel en klinisch onderzoek wordt uitgevoerd, en dat proeven de etiologie van ASS kunnen ontrafelen, waarbij niet alleen multigenetische risicofactoren betrokken zijn, maar ook neurologische ontwikkelingsfactoren in de baarmoeder. Met de toenemende kennis over de verandering van de ECS bij ASS vereist de initiële verlichting van ASS-symptomen onderzoeken om het gebruik van cannabis en cannabinoïden vast te stellen die de ECS bij ASS moduleren.

4.1.6. CB2R-ECS bij eetstoornissen

Het is algemeen bekend dat het ECS de eetlust moduleert – een basis voor het gebruik van aanvullende cannabinoïden om AID-cachexie tegen te gaan – en het metabolisme van glucose in de pancreas en de lever reguleert. "Diabesitas" verwijst naar de relatie tussen diabetes en obesitas.

Hoewel de belangrijkste oorzaak van deze stofwisselingsstoornis een slechte levensstijl is, is diabetes gedeeltelijk verbonden met ECS-signalering in vetweefsel en metabolisme. Dit geeft aan dat de ontregeling van de darm-ECS en veranderde niveaus van PCB’s geassocieerd zijn met obesitas en metabool syndroom. De fysiologische rol van de ECS in het maagdarmkanaal (GIT), adipogenese en lipogenese zorgen voor een toenemende link in de disfunctie van de ECS met obesitas. , metaboolsyndroom en andere stoornissen in de periferie.

De meest voorkomende eetstoornissen zijn anorexia nervosa (AN) en boulimia nervosa (BN), waarbij sprake is van abnormaal eetgedrag dat over het algemeen resulteert in ernstige voedselbeperking met episoden van eetbuien en braken, zonder significante veranderingen in het lichaamsgewicht bij BN en een dramatisch verlies van lichaamsgewicht bij BN. EEN [111].

Er is aangetoond dat de hypothalamische eCB’s het eetgedrag bij dieren en mensen moduleren, wat de rol van de ECS in de pathofysiologie van eetstoornissen aangeeft [115,116]. In een onderzoek bij 20 vrouwen met AN, 23 vrouwen met BN en 26 gezonde vrouwen werden de niveaus van CB1R- en CB2R-expressie onderzocht. De studie vond geen verschillen in CB2R-mRNA-niveaus in het bloed van AN- en BN-patiënten vergeleken met controles, zonder significant verschil tussen de twee groepen [117,118].

Tot nu toe is er slechts één onderzoek naar menselijke genetische associatie om vast te stellen of het CNR2-gen betrokken is bij eetstoornissen [119]. In totaal namen 204 personen met eetstoornissen (94 AN en 111 BN) en 1876 gezonde Japanse vrijwilligers deel aan het onderzoek.

Anoniem CNR2-polymorfisme bleek verband te houden met zowel AN als BN. Volgens de bevindingen komt het R-allel substantieel vaker voor bij mensen met een eetstoornis dan bij controlepersonen. Bovendien was er geen verandering in de allelfrequentie tussen patiënten met AN en BN toen ze gescheiden werden. De onderzoeken tonen samen een verband aan tussen CB2R's en eetstoornissen, maar er is meer onderzoek nodig om deze bevindingen te bevestigen.

4.2. Potentiële rol van CB2R's bij neurologische en neurodegeneratieve aandoeningen

4.2.1. CB2R-ECS bij de ziekte van Alzheimer (AD)

Vanwege de neuroprotectieve rol van CB2R's bij CZS-stoornissen met neuro-inflammatoire biomarkers, is er interesse en focus geweest op het potentieel om CB2R's te targeten bij de ziekte van Alzheimer (AD) in verschillende diermodellen van AD. AD wordt gekenmerkt door de abnormale accumulatie van amyloïde (A) in seniele plaques in de hersenen, wat cognitieve stoornissen, geheugenverlies en gedragsveranderingen veroorzaakt als gevolg van neurodegeneratie en ontstekingen [120].

Studies tonen aan dat is aangetoond dat de ECB’s de A-geïnduceerde activatie van microglia en neuro-inflammatie verminderen [121-123]. Onlangs hebben CB2R's de aandacht getrokken in AD-onderzoek vanwege hun expressie in immuuncellen en hun verhoogde expressie tijdens ontstekingen. Studies hebben aangetoond dat er sprake is van een verhoogde expressie van CB2R’s in hersenweefsel bij AD-patiënten en bij muismodellen die pathogene varianten van het amyloïde precursoreiwit (APP) tot expressie brengen [121,124,125].

Uit eerder onderzoek is gebleken dat de genetische deletie van CB2R's de Iba1-kleuring verhoogde en de afzetting van oplosbaar A42 en plaque verergerde [126], wat impliceert dat CB2R's een sleutelrol spelen bij het voorkomen van amyloïdeplaque-pathologie bij AD [127]. Bij muizen verbeterde de toediening van JWH-133 de cognitieve stoornissen, remde neuro-inflammatie en oxidatieve stress, verminderde tau-hyperfosforylering, induceerde vasodilatatie [128,129] en verbeterde glucoseopname, wat aangeeft dat CB2R-agonisten als noötropica zouden kunnen worden gebruikt [130].

Een recente studie waarin de rol van AEAanalog-N-linoleyltyrosine (NITyr) in APP/PS1-muizen werd beoordeeld die het AD-model nabootsten, toonde aan dat NITyr neuronen beschermde tegen A-letsel, dat voornamelijk wordt gemedieerd door de CB2Rs [131]. Interessant is dat Rivas-Santisteban et al. [132] toonde aan dat CB2R-activatie de NMDA-receptor-gemedieerde signalering in primaire hippocampale neuronen afstompt op basis van een APPSw/Indmice-model van AD, wat een rol van CB2R's in AD-pathogenese suggereert. Bovendien bleek bij ADmodel-muizen CB2R-activering door JWH-015 de herkenning van nieuwe objecten te verbeteren en tegelijkertijd microglia-gemedieerde neuro-inflammatie en dendritische complexiteit op een regiospecifieke manier te reguleren (Li et al., 2019) [133] .

Een parenterale toediening van 1-((3-benzyl-3-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl) carbonyl) piperidine (MDA7), een nieuwe selectieve CB2R-agonist, remde de activering van microgliale cellen en astrocyten, verlaagde het expressieniveau van CB2R, verbeterde de klaring van A en verbeterde cognitie en geheugen in AD-modellen van knaagdieren [134,135]. In verschillende in vitro en in vivo AD-modellen verlaagde CB2R-activering de niveaus van neurotoxische factoren en pro-inflammatoire mediatoren geproduceerd door reactieve astrocyten en microgliale cellen, stimuleerde microgliale proliferatie en migratie, en verlaagde A-niveaus [136-138].

Ondanks een grote hoeveelheid bewijsmateriaal voor de betrokkenheid van CB2R's bij het verminderen en verwerken van A in een muismodel van AD, is het moeilijk om de therapeutische waarde van op cannabis gebaseerde medicijnen bij AD te bepalen [139]. Sommige rapporten tonen aan dat muizen met CB2R-deficiëntie een vermindering van microgliale cellen en macrofagen vertoonden, verminderde expressieniveaus van pro-inflammatoire cytokines in de hersenen, verminderde concentraties van oplosbaar A 40/42, en verbeterde cognitieve en leerstoornissen [121]. In enkele klinische onderzoeken zijn er tegenstrijdige rapporten over het potentieel van de CB2R-ligand bij AD, en verder onderzoek is nodig om de potentiële rol van CB2R's in mensen- en diermodellen van AD te bepalen.

4.2.2. CB2R-ECS bij de ziekte van Parkinson (PD)

Eerdere onderzoeken wezen op veranderingen in het ECS, vooral als gevolg van de interactie van het dopaminerge systeem en de eCB's in de basale ganglia, geassocieerd met bewegingsstoornissen, een van de kenmerken van de ziekte van Parkinson (PD). PD is een bewegingsstoornis die wordt gekenmerkt door de degeneratie van dopaminerge neuronen, wat resulteert in motorische disfunctie [140,141].

Ziekteprogressie wordt gekenmerkt door ontsteking door de activering van microglia [142] en een toename van cytokines [143,144]. Geaccumuleerd bewijs suggereert dat er een sterk potentieel is voor de ECS om neuroprotectie te bieden tegen acute orchronische neurodegeneratieve aandoeningen [145-149]. CB2R-niveaus waren significant verhoogd in diermodellen van Parkinson en postmortemstudies van Parkinson-patiënten, en deze toename correleerde significant met een toename van microgliale activering, wat de mogelijke rol van CB2Rs bij Parkinson aangeeft [61,150]. Studies hebben een neerwaartse regulatie van CB2R's in de substantia nigra en hippocampus aangetoond drie weken na injectie van 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) bij muizen met MPTP-geïnduceerd Parkinson-syndroom.

Bovendien is aangetoond dat AM1241, de selectieve CB2R-agonist, DA-neuronen regenereert na het neurotoxische effect van MPTP-behandeling [145]. Bovendien vertoonden muizen zonder CB2R een verhoogde activatie van microgliale cellen en een veel intensere achteruitgang van tyrosinehydroxylase (TH)-bevattende nigrale neuronen in diermodellen van Parkinson [150], wat de potentiële neuroprotectieve rol van CB2Rs ondersteunde. ∆9-THCV, een CB2R-agonist, verminderde de motorische remming veroorzaakt door 6-hydroxydopamine (6-OHDA) en het verlies van TH-positieve neuronen veroorzaakt door een 6-OHDA-laesie in de substantia nigra na respectievelijk acute en chronische toediening. CB2R's werden echter slecht gereguleerd in de substantia nigra van de ratten als reactie op 6-OHDA.

Daarentegen vertoonde de substantia nigra van muizen die waren geïnjecteerd met lipopolysacharide (LPS) een grotere opregulatie van CB2R's. De auteurs suggereren dat ∆9-THCV het behoud van TH-positieve neuronen veroorzaakte, waarschijnlijk door de betrokkenheid van CB2R's [151]. In een ander onderzoek werd het beschermende effect van JWH-015 tegen door MPTP geïnduceerde nigrostriatale degeneratie en de onderdrukking van microgliale activering/infiltratie door de activering van CB2Rs [152] betrokken. Bovendien laten rapporten zien dat BCP oxidatieve stress en neuro-inflammatie verminderde, gliose en pro-inflammatoire cytokine-afgifte blokkeerde en nigrostriatale degeneratie verlaagde in een door rotenon (ROT) geïnduceerd diermodel van Parkinson [153].

Net als de preklinische onderzoeken hebben klinische onderzoeken onthuld dat de expressie van CB2R's in verschillende hersencellen bij Parkinson-patiënten opwaarts wordt gereguleerd. Eén onderzoek toonde aan dat CB2R’s verhoogd zijn in microgliale cellen die worden gerecruteerd en geactiveerd op laesieplaatsen in de substantia nigra van Parkinson-patiënten vergeleken met controlepersonen [150]. In een ander onderzoek observeerden de auteurs dat CB2R zich in TH-bevattende neuronen in de substantia nigra op significant lagere niveaus bevond bij Parkinson-patiënten vergeleken met controles [154]. CB2R's kunnen dus een veelbelovend farmaceutisch doelwit zijn voor het verlichten van de symptomen van Parkinson en het vertragen van de ziekteontwikkeling bij de ziekte van Parkinson.

4.2.3. CB2R-ECS bij de ziekte van Huntington

De ziekte van Huntington (HD) is een neurodegeneratieve ziekte die wordt veroorzaakt door de uitbreiding van de CAG triplet repeat (cytosine-adenine-guanine) in het gen dat codeert voor het eiwit jachttine (Htt), wat leidt tot cognitieve achteruitgang en abnormale motorische bewegingen (chorea) [1.155 ]. Momenteel is er geen effectieve behandeling voor de ZvH, en de behoefte aan nieuwe therapeutische doelen neemt toe [1]. Omdat de ECS overvloedig aanwezig is in de basale ganglia, kan de activering of remming van de ECS-signaalroute een grote impact hebben op de motorische reacties [156], en CB2R komt naar voren als een nieuw therapeutisch doelwit voor de behandeling en vroege diagnose van de ZvH [157]. In het transgene R6/2 Huntingtonchorea-muismodel met CAG-herhalingslengte bleek de CB2R-expressie verhoogd te zijn in de hippocampus, hersenen, striatum en cerebellum [158].

Uit onderzoek is ook gebleken dat muizen zonder CB2R’s gevoeliger waren voor malonaat dan de controlegroep. Bovendien vertoonden CB2R-deficiënte muizen een versterkt begin van motorische stoornissen en een toegenomen ernst [159,160]. De expressie van CB2R was verhoogd in striatale microglia in een transgeen muismodel van de ZvH en patiënten. Bovendien verergerde de genetische ablatie van CB2R de ZvH, en verminderde de toediening van CB2R-selectieve agonisten de striatale neurodegeneratie door microgliale activatie [161]. Alles bij elkaar genomen zouden CB2R's een potentieel doelwit kunnen zijn, en verbindingen die CB2R selectief activeren zouden kunnen worden gebruikt als een potentieel therapeutisch middel bij de behandeling van de ZvH.

4.2.4. CB2R-ECS bij multiple sclerose

Multiple sclerose (MS) is een auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door de ontsteking, neurodegeneratie en demyelinisatie van neuronen zonder effectieve therapie [162], en onderzoeken hebben de rol van CB2R's aangetoond bij ontstekingsaandoeningen die verband houden met MS [157,163]. Microgliale activering was gekoppeld aan CB2R. overexpressie in een experimenteel auto-immune encefalomyelitis (EAE) diermodel van MS [164]. HU-308, de CB2R-selectieve agonist, verminderde ook dramatisch de EAE-symptomen, axonaal verlies en microgliale activering bij orale toediening [165]. O-1966, een CB2R-agonist, bleek ook de invasie van immuuncellen te verminderen, het rollen van witte bloedcellen en de adhesie aan cerebrale microvaatjes te verminderen, en de neurologische functie te verbeteren na een aanval op de EAE-progressie [166].

Aanvullend onderzoek uitgevoerd met behulp van EAE-diermodellen heeft aangetoond dat BCP microgliale cellen, CD{0}}- en CD8+ T-lymfocyten en cytokines aanzienlijk remt, de axonalemyelinisatie vermindert en de Th1/Treg-immuunbalans moduleert door de activering van CB2R's [167]. . Maresz et al. [164] meldde ook dat de CB2R-expressie door encefalitogene T-cellen de EAE-geassocieerde ontsteking verminderde. Bovendien vertoonden CB2R-deficiënte T-cellen in het CZS tijdens EAE verminderde apoptose, verhoogde proliferatie en verhoogde productie van inflammatoire cytokines, resulterend in ernstige klinische ziekte. De door het Theiler muizenencefalomyelitisvirus geïnduceerde demyeliniserende ziekte (TMEV-IDD), die lijkt op de centrale neuronale demyelinisatie die optreedt bij MS is een ander diermodel voor MS [168]. Bij TMEV-IDD-muizen vertoonden de CB1R- en CB2R-agonisten verbeterde klinische voordelen via immuunmodulerende en ontstekingsremmende mechanismen [169,170], wat nog een bewijs is voor de rol van CB2R's bij MS. Postmortem- en klinische onderzoeken hebben ook de betrokkenheid van CB2R's bij MS aangetoond. Een verband tussen het CB2R rs35761398 (Q63R) polymorfisme en MS werd gevonden in een onderzoek dat werd uitgevoerd bij in totaal 100 Iraanse MS-patiënten en 100 gezonde controles [171].

Er zijn aanwijzingen dat MS-patiënten een significant verhoogde CB2-expressie vertoonden in B-cellen, maar niet in T- of NK-cellen [172]. Yiangoet al. [173] duidde op een hoger niveau van microgliale cellen in menselijke postmortale ruggenmergspecimens. Uit bewijsmateriaal bleek dat ook werd waargenomen dat T-lymfocyten, astrocyten en zowel perivasculaire als reactieve microgliale cellen CB2R's tot expressie brachten in postmortem hersenweefsel van MS-donoren [174]. Deze bevindingen suggereren dat CB2R’s een neuroprotectieve functie spelen bij MS-pathologie, en dat het richten op CB2R’s zou kunnen helpen bij het beheersen van symptomen en neurologische problemen bij MS-patiënten.

4.2.5. CB2R-ECS bij amyotrofische laterale sclerose

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een degeneratieve ziekte die de cortex, de hersenstam en de motorneuronen van het ruggenmerg aantast. De achteruitgang van zowel de bovenste als de onderste motorneuronen is het belangrijkste kenmerk van de ziekteprogressie [121,175]. De betrokkenheid van CB2R's bij ALS is door verschillende onderzoeken aangetoond. Een vermindering van de degeneratie van motorneuronen en het behoud van de motorische functie bij ALS werd waargenomen na selectieve activering van CB2R’s bij dieren [176-178]. TDP-43 transgene muizen en postmortale specimenstudies hebben aangetoond dat er sprake is van een opwaartse regulatie van CB2R's in geactiveerde microglia-cellen [173,179]. Studies hebben ook aangetoond dat het overlevingsinterval na het begin van ALS met 56% werd verhoogd na de toediening van de CB2R-agonist AM1241, gestart bij het begin van de symptomen [176]. Bovendien hebben Kim et al. [177] rapporteerden een vermindering van de tekenen van ziekteprogressie wanneer AM1241 werd toegediend na het begin van de tekenen in een ALS-muismodel (hSOD1(G93A) transgene muizen). Een andere studie werd uitgevoerd om het neuroprotectieve effect van het op fytocannabinoïden gebaseerde medicijn Sativex® te evalueren met behulp van SOD1G93Amutante muizen. , een experimenteel model van ALS, toonde een significante toename van CB2R's [180]. Al dit bewijs wijst erop dat CB2R een rol speelt bij het voorkomen van de progressie van ALS. Daarom zouden CB2R's kunnen worden beschouwd als een veelbelovend doelwit voor therapeutische benaderingen bij ALS.

4.2.6. CB2R-ECS bij epilepsie

Epilepsie is een veel voorkomende neurologische ziekte, die wereldwijd meer dan 70 miljoen mensen treft. De momenteel beschikbare anti-epileptica zijn bij de meerderheid van de patiënten niet in staat epileptische aanvallen onder controle te houden [181], en daarom is er behoefte aan nieuwe therapeutische doelen voor effectieve anti-epileptica. Er is bewijs voor de rol van de ECS bij epilepsie [182,183], en onderzoeken hebben aangetoond dat CBD effectief was bij de behandeling van epileptische aanvallen in preklinische [184] en klinische onderzoeken [185,186]. De rol van CB2R’s bij epileptische aanvallen is gedocumenteerd in andere onderzoeken [33,187]. Een onderzoek toonde aan dat de selectieve CB2R-antagonist AM630 een door palmitoylethanolamide (PEA) geïnduceerde toename in de latentie van het begin van de aanval remde en de duur van de aanvallen verminderde in een acuut pentyleentetrazool (PTZ) aanvalsmodel bij ratten [188]. Bovendien bleek de toediening van BCP de aanvalsactiviteit in een muismodel te verbeteren [189]. Ondanks het bewijs dat de rol van CB2R's bij het beheersen van aanvallen bij dieren aantoont, hebben weinig onderzoeken een mogelijk verband gevonden tussen de activering van CB2R's en de beheersing van aanvallen. In een onderzoek met een HU-308, een CB2R-selectieve agonist, vertoonde HU-308 geen anti-epileptisch effect, en AM630 verhoogde de ernst van de aanvallen [190]. Bovendien verhoogde de CB2R-agonist AM1241 de intensiteit van aanvallen in een PTZ-model [191], en AM630 en SR144528 kunnen de gevoeligheid voor aanvallen vergroten [190]. Uit onderzoek met genetisch gemanipuleerde muizen is gebleken dat CB2R-knock-outmuizen een verhoogde vatbaarheid voor epilepsie vertonen, en een vermindering van de CB2R-activiteit ging gepaard met een verhoogde gevoeligheid [192]. Alles bij elkaar ondersteunt het verzamelde bewijsmateriaal de betrokkenheid van CB2R's bij de pathofysiologie van epileptische aanvallen. De verhoogde expressie van CB2R's in de hersenen tijdens verschillende ziektetoestanden, waaronder epilepsie, maakt ze tot een belangrijk doelwit voor neuroprotectie, en daarom zouden CB2R's kunnen dienen als een mogelijk doelwit voor de behandeling van epilepsie.

4.2.7. CB2R-ECS bij traumatisch hersenletsel

Traumatisch hersenletsel (TBI) wordt veroorzaakt door een mechanisch letsel van de hersenen dat resulteert in de vorming van een hematoom dat uiteindelijk leidt tot complicaties op de lange termijn en de dood [193]. Er zijn aanwijzingen dat CB2R's betrokken zijn bij het moduleren van de pathofysiologie van TBI. Studies met de CB2R-agonist, O-1966, bij muizen met TBI gaven aan dat de toediening van O-1966 de verstoring van de bloed-hersenbarrière en neuronale degeneratie verzwakte [194], en acute neuroprotectieve effecten induceerde [195]. , ter ondersteuning van een rol van CB2R's bij het beheer van TBI. Er zijn ook rapporten die een toename laten zien in de expressie van CB2R's bij muizen met traumatisch hersenletsel geassocieerd met neurologische oedeemstoornissen. In dat onderzoek vonden de auteurs een positieve correlatie tussen de expressie van CB2R's en TBI [59]. In een ander onderzoek gericht op het evalueren van de potentiële effecten van de CB2R-agonisten, HU-910en HU-914, in de pathofysiologie van TBI bij muizen, Magid et al. [196] toonden een verbeterde neuroprotectie en neuro-gedragsherstel aan. In een recent onderzoek beschermde de selectieve CB2R-agonist, JWH133, letsel aan de witte stof via PERK-signalering in een rattenmodel van traumatisch hersenletsel [197].

5. Conclusies en toekomstige therapeutische perspectieven

Het ontkrachten van de mythe dat CB2R's alleen in de 'periferie' worden aangetroffen en het ontbreken van bedwelmende effecten van deze receptoren hebben de belangstelling voor het onderzoek naar deze receptoren als therapeutisch doelwit bij neuropsychiatrische en neurodegeneratieve aandoeningen aanzienlijk doen toenemen. Momenteel kunnen we niet volledig tevreden zijn met de gedeeltelijk effectieve behandelingen voor de meeste van deze aandoeningen, en daarom is er meer onderzoek nodig naar nieuwe therapeutische doelen met behulp van nieuwe strategieën, waaronder kunstmatige intelligentie (AI), die betere voorspelling en therapeutische resultaten zouden kunnen hebben met minimale nadelige effecten.

De snelle explosie van onderzoek naar cannabinoïden kan ook het huidige landschap transformeren door het gebruik van in vitro en in vivo technologieën die ons begrip van de potentiële rol van CBR's bij neuropsychiatrische en neurodegeneratieve aandoeningen zullen vergroten. Ondanks de recente vooruitgang hebben de stopzetting van de FAAH-remmer tijdens klinische onderzoeken en de nadelige effecten van de CB1R-antagonist tegen obesitas geleid tot voorzichtige benaderingen in klinische onderzoeken. Het is bemoedigend dat klinische onderzoeken gericht op CB2R, en de goedkeuring door de Food and Drug Administration (FDA) van nabiximols voor epileptische aanvallen, de targetingcomponenten van de CB2R-ECS in een farmacotherapeutische strategie veranderen.

De bevindingen in dit overzicht toonden aan dat CB2R’s in hoge mate tot expressie komen bij neuropsychiatrische en neurodegeneratieve aandoeningen, en dat selectieve CB2R-liganden veelbelovende effecten hebben op de symptomatische behandeling van deze aandoeningen. Er zijn aanvullende onderzoeken nodig om de betrokkenheid van CB2R's bij deze aandoeningen te evalueren, waarbij gebruik wordt gemaakt van het volledige scala aan hulpmiddelen die beschikbaar zijn om de CB2R's en hun selectieve liganden te bestuderen in diermodellen en in gecontroleerde klinische onderzoeken. Dergelijke toekomstige studies moeten translationele en klinische profielen en in vivo en in vitro modellen omvatten die menselijke CB2R's tot expressie brengen. Bovendien zal een zorgvuldige evaluatie van de bijwerkingen die verband houden met de chronische behandeling van CB2R-liganden verder inzicht verschaffen in de potentiële rol van CB2R's bij het reguleren van neurofysiologische en gedragsmatige functies. De groeiende onderzoeksbelangen in eCBome, de verstoringen in de regulatie ervan, gewijzigde niveaus van eCB's en ontdekkingen van geassocieerde genetische polymorfismen bieden doelen voor therapeutische interventie bij neuropsychiatrische en neurodegeneratieve aandoeningen. De dichtheid van eCB-receptoren en de niveaus van eCB's zijn inderdaad voorgesteld als mogelijke biomarkers bij neuropsychiatrische stoornissen.

Met het toenemende bewijs dat CB2R's betrokken zijn bij de hersenen, rechtvaardigt de functionele rol van de CB2R neuro-immuun-as in pathofysiologische signalering bij de ontwikkeling van psychiatrische stoornissen verder onderzoek. Het is ook opmerkelijk dat de bepaling van de kristalstructuren van CB1R en CB2R een yin-yang-relatie en een functioneel profiel van CB2R-antagonisme versus CB1R-agonisme onthult [43,133,198]. Dit benadrukt een ander gebied waarop CB1R en CB2R waarschijnlijk zowel onafhankelijk als/of samen zullen werken, en dat zal profiteren van de ontwikkeling van kritische medische toepassingen. Er zijn beperkingen en zorgen met betrekking tot het gebruik van CB2R-medicatie voor neurologische aandoeningen, aangezien deze overvloedig tot uiting komen in de periferie en perifere bijwerkingen kunnen hebben, terwijl ze nuttig kunnen zijn bij aandoeningen van het centrale zenuwstelsel die verband houden met neuro-inflammatie. 

Er moet worden benadrukt dat een directe farmacologische of genetische manipulatie van het ECS een ander effect zou kunnen hebben dan het effect dat door fytocannabinoïden wordt geproduceerd. Verder zal onderzoek dat de talrijke verbindingen in cannabis evalueert, samen met terpenen en flavonoïden, bijdragen aan ons begrip van deze natuurlijke eCBomein neuropsychiatrische en neurodegeneratieve aandoeningen en bijdragen aan nieuwe biomarkers en therapeutische middelen.

Bijdragen van de auteur: BGK doorzocht de literatuur en schreef de eerste en daaropvolgende versies van het manuscript. ESO hield toezicht op het manuscript en reviseerde het. HI en YH assisteerden bij het literatuuronderzoek en bij het schrijven van het manuscript. Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en ermee ingestemd.

Financiering: de Universiteit van Yamanashi en het Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science ondersteunden het werk en het gezamenlijke onderzoek van Dr. Ishiguro en Dr. Horiuchi. Het onderzoek in de groep van Dr. Onaivi, samen met Dr. Berhanu Kibret, wordt ondersteund door NIAAA-NIH subsidie ​​AA027909, William Paterson University, en de decaan van CoSH, Dr. Venkat Sharma. De CoSH-fondsen ondersteunen studenten en de Animal Laboratory-faciliteit.

Verklaring van de Institutional Review Board: Niet van toepassing.

Verklaring van geïnformeerde toestemming: Niet van toepassing.

Verklaring over beschikbaarheid van gegevens: Niet van toepassing.

Belangenconflicten: De auteurs verklaren dat er geen potentieel belangenconflict bestaat.

Afkortingen

6-OHDA, 6-hydroxydopamine; AC, adenylylcyclase; AD, de ziekte van Alzheimer; AEA, anandamide; AI, kunstmatige intelligentie; ALS, Amyotrofische laterale sclerose; AN, anorexia nervosa; APP,amyloïde voorlopereiwit; ASS, autismespectrumstoornis; A, -amyloïde; BCP, -caryofylleen;BN, boulimia nervosa; CB1R, cannabinoïde type 1-receptor; CB2R, cannabinoïde type 2-receptor; CBD,cannabidiol; CMS, chronische milde stress; CZS, centraal zenuwstelsel; CPP, geconditioneerde plaatsvoorkeur; D1R's, dopamine type 1-receptoren; EAE, auto-immuunencefalomyelitis; eCBome, endocannabinoïdoom; ECB's, endocannabinoïden; ECS, endocannabinoïdesysteem; ERK, 1/2 extracellulair signaal-gereguleerd kinase; FDA, voedsel- en geneesmiddelenadministratie; GIT, maag-darmkanaal; GPCR's, G-eiwit-gekoppelde receptoren; HD, de ziekte van Huntington; JNK, Jun N-terminale proteïnekinase; Kir, het innerlijk corrigeren van kaliumstromen; LPS, lipopolysacharide; MAPK, door mitogeen geactiveerd proteïnkinase; MDA7, 1-((3-benzyl-3-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl) carbonyl) piperidine; MPTP,1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine; MS, multiple sclerose; NAc, nucleus accumbens; NITyr, N-linoleyltyrosine; NMDA, N-methyl-D-aspartaat; Parkinson, ziekte van Parkinson; PEA, palmitoylethanolamide; PI3K, fosfoinositide 3-kinase; PPI, pre-pulsremming; PTZ, pentyleentetrazool; ROT, rotenon; TBI, traumatisch hersenletsel; TH, tyrosinehydroxylase; TMEV-IDD, door het Theiler-murineencefalomyelitisvirus geïnduceerde demyeliniserende ziekte; VTA, ventraal tegmentaal gebied; ∆9-THC,Delta-9-tetrahydrocannabinol.

Referenties

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Endocannabinoïdesysteem bij neurodegeneratieve aandoeningen. J.Neurochem. 2017, 142, 624–648. [Kruisref] [PubMed]

2. Di Marzo, V. Het endocannabinoïdoom als substraat voor niet-euforische fytocannabinoïdewerking en disfunctie van het darmmicrobioom bij neuropsychiatrische stoornissen. Dialogen Clin. Neurowetenschappen 22, 259–269 2020. [Kruisref]

3. Pertwee, RG; Ross, RA Cannabinoïdereceptoren en hun liganden. Prostaglandinen Leukot. Essent. Vet. Zuren 2002, 66, 101–121. [Kruisref] [PubMed]

4. Scotter, EL; Abood, IK; Glass, M. Het endocannabinoïdesysteem is een doelwit voor de behandeling van neurodegeneratieve ziekten. Br. J.Pharmacol. 2010, 160, 480–498. [Kruisref] [PubMed]

5. Munro, S.; Thomas, KL; Abu-Shaar, M. Moleculaire karakterisering van een perifere receptor voor cannabinoïden. Natuur 1993, 365,61–65. [Kruisref]

6. Galiègue, S.; Maria, S.; Marchand, J.; Dussossoy, D.; Carrière, D.; Carayon, P.; Bouaboula, M.; Shire, D.; LE Bont, G.; Casellas, P.Expressie van centrale en perifere cannabinoïdereceptoren in menselijke immuunweefsels en subpopulaties van leukocyten. EUR. J.Biochem. 1995, 232, 54–61. [Kruisref]

7. Bruin, SM; Wager-Miller, J.; Mackie, K. Klonering en moleculaire karakterisering van de CB2-cannabinoïdereceptor van ratten. Biochim.Biophys. Acta (BBA) Genstructuur. Uitr. 2002, 1576, 255–264. [Kruisref]

8. Griffin, G.; Wray, EJ; Tao, Q.; McAllister, SD; Rorrer, WK; Aung, M.; Martin, BR; Abood, ME Evaluatie van de cannabinoïde CB2-receptor-selectieve antagonist, SR144528: verder bewijs voor de afwezigheid van cannabinoïde CB2-receptor in het centrale zenuwstelsel van de rat. EUR. J. Pharmacol. 1999, 377, 117–125. [Kruisref]

9. Poso, A.; Huffman, JW Gericht op de cannabinoïde CB2-receptor: modellering en structurele determinanten van CB2-selectieve liganden.Br. J. Pharmacol. 2008, 153, 335-346. [Kruisref]

10. Brusco, A.; Tagliaferro, P.; Saez, T.; Onaivi, ES Postsynaptische lokalisatie van CB2-cannabinoïdereceptoren in de hippocampus van de rat. Synapse 2008, 62, 944-949. [Kruisref]

For more information:1950477648nn@gmail.com