Nieuwe inzichten en potentiële therapeutische targeting van CB2-cannabinoïdereceptoren bij aandoeningen van het centraal zenuwstelsel Deel 1

Abstract:

Het endocannabinoïdesysteem (ECS) is alomtegenwoordig in de meeste menselijke weefsels en is betrokken bij de regulering van de geestelijke gezondheid. Bijgevolg wordt de ontregeling ervan geassocieerd met neuropsychiatrische en neurodegeneratieve stoornissen.

Het endocannabinoïdesysteem is een systeem van stoffen in het menselijk lichaam dat qua samenstelling vergelijkbaar is met cannabis, vandaar de naam. Dit systeem heeft belangrijke functies in het zenuwstelsel, waaronder het handhaven van de lichaamsbalans, het beheersen van emoties, het verlichten van pijn en meer. Tegelijkertijd toont onderzoek aan dat het endocannabinoïdesysteem ook nauw verwant is aan de prestaties van het geheugen.

Het endocannabinoïdesysteem is betrokken bij de regulatie van het metabolisme en de regulatie van neurotransmitters. Het endocannabinoïdesysteem heeft een zekere invloed op de manier, snelheid en tijd waarop neuronen in de hersenen informatie doorgeven. De belangrijkste functie is het in evenwicht brengen van de regulatie van verschillende organen in het lichaam. Met andere woorden: wanneer de homeostase in het lichaam wordt verstoord, komen endocannabinoïden tussenbeide om het lichaam te helpen terugkeren naar een evenwichtstoestand. Dit kenmerk kan ook worden weerspiegeld in het menselijk geheugen.

Uit onderzoek blijkt dat cannabinoïden en het proces van zenuwregeneratie nauw met elkaar verbonden zijn. Daarom zullen hersencellen bij mensen met een intact endocannabinoïdesysteem informatie sneller repareren en reconstrueren, en kan de overlevingstijd van hersencellen ook worden verlengd. In dit geval zullen de verwerking en het geheugen van verschillende informatie door mensen tot op zekere hoogte worden verbeterd.

Tegelijkertijd speelt het endocannabinoïdesysteem ook een bepaalde rol bij het coördineren van de menselijke ruimte-tijdperceptie en de kortetermijnopslag van tijd. Uit onderzoek blijkt dat endocannabinoïden een belangrijke rol spelen bij het coördineren van de voortdurende activiteiten van mensen in tijd en ruimte. Dit komt tot uiting in de snelheid van visuele, auditieve en tactiele waarneming, herstel van kortetermijntijdopslag en informatieconstructie.

Kortom: het endocannabinoïdesysteem is nauw verwant aan het geheugen. Hoewel het de balans van lichaamsfuncties reguleert en de overdracht van informatie tussen zenuwcellen coördineert, speelt het ook een positieve rol bij het helpen van het geheugen van mensen. Daarom kan een passende hoeveelheid endocannabinoïden een bepaalde rol spelen bij het bevorderen van de fysieke gezondheid en het geheugen van mensen. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola een traditioneel Chinees medicinaal materiaal is dat veel unieke effecten heeft, waaronder het verbeteren van het geheugen. De werkzaamheid van Cistanche deserticola komt voort uit de vele actieve ingrediënten die het bevat, waaronder looizuur, polysachariden, flavonoïde glycosiden, enz. Deze ingrediënten kunnen de gezondheid van de hersenen via verschillende routes bevorderen.

Klik op Weet hoe u uw kortetermijngeheugen kunt verbeteren

Samen zijn het ECS en het uitgebreide endocannabinoïdoom (eCBome) samengesteld uit genen die coderen voor CB1- en CB2-cannabinoïdereceptoren (CB1R, CB2R), endocannabinoïden (eCB's) en de metabolische enzymmachinerie voor hun synthese en katabolisme. De activering van CB1R is geassocieerd met nadelige effecten op het centrale zenuwstelsel (CZS), wat het therapeutische gebruik van geneesmiddelen die deze receptor binden heeft beperkt.

De ontdekking van het functionele neuronale CB2R bracht nieuwe mogelijkheden met zich mee voor het potentiële en veilige richten van het ECS voor de behandeling van aandoeningen van het centraal zenuwstelsel. Eerdere onderzoeken waren niet in staat om CB2R-mRNA-transcripten in hersenweefsel te detecteren en suggereerden dat CB2R’s afwezig waren in de hersenen en als perifere receptoren werden beschouwd. Onderzoek naar de rol van CB2R’s als een potentieel therapeutisch doelwit voor de behandeling van verschillende aandoeningen onthulde de belangrijke vermeende rol van CB2R’s bij de behandeling van hersenweefsel. bepaalde CZS-stoornissen, waarvoor verdere klinische validatie vereist is.
Dit overzicht gaat in op recente ontwikkelingen in de rol van CB2R's bij neuropsychiatrische en neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot, angst, depressie, schizofrenie, de ziekte van Parkinson (PD), de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Huntington (HD) en verslaving.

Trefwoorden: endocannabinoïdoom; endocannabinoïde systeem; CB2R; neuropsychiatrie; Ziekte van Alzheimer; schizofrenie; spanning; De ziekte van Huntington; verslaving.

1. Inleiding

Met de aanzienlijke vooruitgang en vooruitgang in het onderzoek naar cannabis en cannabinoïden is er een hernieuwde focus en belangstelling voor het richten op componenten van het ECS bij aandoeningen van het centrale zenuwstelsel, zelfs bij kinderen, en bij neurodegeneratieve aandoeningen.

Cannabinoïden zijn van nature voorkomende verbindingen die voorkomen in de cannabisplantensoort. Delta-9-tetrahydrocannabinol (∆9-THC) is de meest voorkomende psychoactieve en meest bestudeerde cannabinoïde onder de meer dan 500 verschillende verbindingen die in de plant aanwezig zijn en die hun effect produceren door het binden van cannabinoïde- en niet-cannabinoïdereceptoren [1] .

Het endocannabinoïdesysteem (ECS) bestaat uit de endogene liganden, endocannabinoïden (eCB's) anandamide (AEA) en 2-arachidonoylglycerol (2-AG), hun synthetiserende en metaboliserende enzymen, en de cannabinoïdereceptor type 1 (CB1R). ), type 2 (CB2R) en andere vermeende cannabinoïdereceptorkandidaten.

Het ECS is een endogeen signaalsysteem dat betrokken is bij de regulatie en homeostase van sommige fysiologische processen in het lichaam, waaronder de neuro-immuuncommunicatie tussen cellen, eetlust en metabolisme, geheugen en meer. De uitgebreide ECS, die verschillende eiwit- en lipidenmediatoren omvat, is betrokken bij de pathofysiologie van psychische stoornissen, en het richten op dit systeem zou nuttig kunnen zijn bij de behandeling van een aantal van deze ziekten [2].

Er zijn twee canonieke cannabinoïdereceptoren (CBR’s), CB1R en CB2R, die G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR’s) zijn [3]. CB1R's zijn de meest voorkomende GPCR's in de hersenen en komen tot expressie in de basale ganglia-kernen, de hippocampus, het cerebellum, de neocortex [4] en andere hersengebieden. Hogere niveaus van CB2R’s worden voornamelijk aangetroffen in perifere organen met een immuunfunctie [5–7].

Het eerdere idee was dat CB2R’s afwezig zijn in de hersenen [7–9]; een grote hoeveelheid bewijsmateriaal toont nu echter CB2R-expressie aan in microglia en neuronen in de hippocampus, het striatum en de hersenstam [10,11]. Ze komen ook tot expressie in de dopamineneuronen van muizenhersenen en zijn betrokken bij verschillende fysiologische en pathologische aandoeningen [12].

Er bestaat een grote hoeveelheid literatuur over de effecten en de rol van CB1R's in het centrale zenuwstelsel (CZS), terwijl de bijdrage van CB2R's in de neuropsychiatrie niet goed gedocumenteerd is, omdat voorheen werd aangenomen dat deze receptoren alleen in de 'periferie' en in de hersenen werden aangetroffen. Men dacht dat ze afwezig waren in de hersenen [13]. De expressie van CB2R in cellen van immuunoorsprong en de opwaartse regulatie ervan zijn echter in verband gebracht met stoornissen van het centrale zenuwstelsel die verband houden met onderliggende neuro-inflammatie. Bovendien draagt ​​de erkenning en kennis met betrekking tot cannabinoïden die geen bedwelmende effecten op het centrale zenuwstelsel hebben, bij aan het groeiende bewustzijn van de vermeende rol van CB2R's bij verschillende aandoeningen [2].

Daarom hebben we in deze narratieve beoordelingsmethode onze cruciale onderzoeksbijdrage aan de ontdekking van de CB2R’s samengevat, met een focus op het preklinische en klinische werk van andere onderzoekers die cannabis, cannabinoïden, CB1R, CB2R en cannabinoïdereceptorgenetica gebruiken bij neurologische en psychiatrische aandoeningen voor PubMed-zoekopdrachten. De artikelen die niet in het Engels zijn geschreven en artikelen die buiten dit onderwerp vallen, zijn uitgesloten.

Het is opmerkelijk dat de expressie van CB2R’s in de hersenen veel aandacht, debat en controverse trok [14]. De controverse was dat CB2R's beperkt zijn tot perifere weefsels en voornamelijk worden aangetroffen in cellen van immuunoorsprong. In tegenstelling tot CB1R’s werden CB2R’s aanvankelijk dus beschouwd als ‘perifere’ cannabinoïdereceptoren (CBR’s), omdat Munro et al. In 1993 en later waren veel onderzoekers niet in staat neuronale CB2R-expressie in de hersenen te detecteren.

Daarom is er voortdurend debat en controverse geweest over de functionele neuronale CB2R's. Sommigen meldden dat CB2R afwezig was in de hersenen of dat CB2R een cannabinoïdereceptor is met een identiteitscrisis, en anderen beschreven CB2R als een sfinx gehuld in mysterie. Na onze ontdekking van de aanwezigheid en functionele expressie van CB2R’s in de hersenen [15–18] hebben andere onderzoeken op overweldigende wijze bevestigd dat functionele CB2R’s aanwezig zijn in neuronen.

Niettemin blijft dit debat en deze controverse over functionele neuronale CB2R’s voortduren, ondanks de overweldigende hoeveelheid klinisch en fundamenteel onderzoek, waarbij gebruik wordt gemaakt van moleculaire, elektrofysiologische en ultrastructurele beeldvorming en bepaling van de kristalstructuren van zowel CB1R als CB2R, wat wijst op de functionele neuronale expressie van CB2R’s.

Dit overzicht vat dus de therapeutische rol van CB2R's samen bij neuropsychiatrische en neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer (AD), angst, depressie, schizofrenie, de ziekte van Parkinson (PD), verslaving, de ziekte van Huntington (HD) en andere stoornissen van het centraal zenuwstelsel.

2. Overzicht van de ECS en nieuwe inzichten in het endocannabinoïdome-inkomen

Het ECS is samengesteld uit de twee canonieke receptorsubtypen CB1R en CB2R, eCB's, en hun synthetiserende en afbrekende enzymen [4,19]. ECB's zijn endogene stoffen die een fysiologisch effect veroorzaken door binding aan CBR's.

De meest gekarakteriseerde en bestudeerde ECB’s zijn AEA en 2-AG [20]. CB1R en CB2R zijn goed gekarakteriseerd en behoren tot de grote familie van de GPCR's. Ze verschillen in hun signaalmechanismen en weefseldistributie. Zowel CB1Rs als CB2Rs blokkeren adenylylcyclase (AC) en stimuleren de activiteit van p42/p44mitogeen-geactiveerde proteïnekinase (MAPK) [3,21]. De activering van CB1R's maar niet CB2R's resulteert in de afgifte van inositoltrifosfaat en intracellulair Ca2+.

CB1R-activering resulteert ook in een regulatie van de naar binnen gelijkrichtende kaliumstromen (Kir) door de -subeenheden [21]. Er zijn ook rapporten die de koppeling van CB1R's aan andere G-eiwitten, waaronder G's, aantonen, hoewel met een lage werkzaamheid, resulterend in de stimulatie van AC [22,23].CB1R's zijn de meest voorkomende GPCR's in de hersenen, uitgedrukt in de basale ganglia-kernen, hippocampus, kleine hersenen en neocortex.

CB1R's zijn gelokaliseerd in pre-synaptische terminals met zeer hoge niveaus van GABAergische en verlaagde niveaus in glutamaterge neuronen [4,24]. Ze komen ook in hoge mate tot expressie in dopamine-type-1 receptoren (D1R's) die neuronen in de hersenen tot expressie brengen [25]. CB1R’s zijn verantwoordelijk voor het moduleren van verschillend emotioneel gedrag en cognitieve activiteiten, en de verandering van deze receptoren zou betrokken kunnen zijn bij verschillende neuropsychiatrische stoornissen [26-28].

Vroeger werd gedacht dat CB2R’s zich alleen in de periferie bevonden [5–7] en dat ze afwezig waren in de hersenen [7–9]. In tegenstelling tot deze eerdere opvattingen tonen verschillende onderzoeken CB2R-expressie aan op microglia en neuronen in het middenhersengebied en de hersenstam [10,11,29]. CB2R's die worden aangetroffen in dopamine-neuronen spelen een belangrijke rol bij psychose, medicijnbeloning, eetstoornissen, depressie, verslaving, autismespectrumstoornissen en synaptische plasticiteit [12].

Naarmate ons begrip van de betrokkenheid van het ECS bij verschillende fysiologische en pathologische aandoeningen van het CZS toeneemt, heeft het ECS speciale aandacht gekregen als potentieel therapeutisch doelwit en bij het ontwerpen van veilige en effectieve medicijnen om CZS-stoornissen te behandelen [30]. Bovendien is het begrijpen van de onderliggende mechanismen voor de betrokkenheid van het ECS bij verschillende pathologische aandoeningen, waaronder neuropsychiatrische stoornissen, belangrijk bij de vroege diagnose en behandeling van deze stoornissen. Nieuwe inzichten voor een uitgebreid ECS: het endocannabinoïdoom (eCBome) is verbreed, gericht op het complexe eCBome bij CZS-stoornissen op een hoger niveau dan eerder werd geschat.

Dit systeem omvat N-acylethanolaminen (NAE's), 2-acylglycerolen (2-AcGs), N-acylaminozuren, N-acyldopaminen en N-acylserotoninen [2]. Naarmate studies de complexiteit van dit systeem ontrafelen, neemt de belangstelling voor het gebruik van het eCBome-systeem als een potentieel therapeutisch doelwit voor de behandeling van neuropsychiatrische stoornissen toe [1,2]. Bovendien hebben eerdere onderzoeken aangetoond dat het richten op CB1R gepaard gaat met nadelige effecten, waaronder angst, depressie en zelfs zelfmoordgedachten [31,32], en daarom krijgt de zoektocht naar nieuwe therapeutische doelen met minimale nadelige effecten speciale aandacht.

Recente onderzoeken hebben aangetoond dat het richten op de CB2R’s, in tegenstelling tot de CB1R’s, veilig en effectief is en dat CB2R’s nieuwe mogelijkheden kunnen zijn voor een veilige targeting van het eCBomesysteem [33]. Een opkomend microbioom en eCBome-overspraak onthullen een bidirectionele darm-hersencommunicatie. Onze ontdekking van functionele neuronale CB2R's (15-19) en rapporten over verbeterde CB2R's tijdens ontstekingen hebben vragen opgeroepen over hun rol bij het reguleren van neuro-ontstekingen en gedrag.

Neuro-inflammatie omvat een breed scala aan cellulaire processen, waaronder de activering van microglia en astrocyten, verbeterde pro-inflammatoire cytokines, chemokinen, eicosanoïden, complementactivatie en acutefase-eiwitten. Er is ook voorgesteld dat deze processen ten grondslag liggen aan de pathofysiologie van verschillende neuropsychiatrische stoornissen, waaronder AD, PD, HD en andere stoornissen van het centrale zenuwstelsel.
Neuro-ontsteking komt naar voren als een sleutelcomponent in de effecten van CB2R’s die tot expressie komen in macrofagen, microglia, astrocyten en neuronen die belangrijke regulatoren zijn van de immuunrespons. Daarom zullen meer onderzoeken ongetwijfeld de rol identificeren van mogelijke CB2R-doelen bij CZS-stoornissen, geassocieerd met neuro-inflammatie voor neuroprotectie, die de bidirectionele eCBome-darmmicrobioom-as moduleert.

3. Onverwachte CZS CB2R-expressie en -functie

CB2R bevindt zich op menselijk chromosoom 1p36 [5,34-36] en muizenchromosoom 4. Eerdere onderzoeken, toen het voor het eerst werd gekloond in 1993, konden CB2R niet in het hersenweefsel detecteren en suggereerden dat CB2R's afwezig waren in de hersenen. beschouwd als ‘perifere’ CBR’s [5,6,37,38]. Recente onderzoeken hebben echter de aanwezigheid van CB2R’s in het hele centrale zenuwstelsel geïdentificeerd met behulp van verschillende methoden, waaronder in situ hybridisatie (ISH), immunokleuring en genexpressie [19,39-42].

In tegenstelling tot de goed gekarakteriseerde functionele expressie van CB1Rs in het CZS, is de neuronale expressie van CB2Rs in het CZS veel minder goed ingeburgerd en gekarakteriseerd [43]. Sommige eerdere onderzoeken rapporteerden echter de ontdekking en functionele karakterisering van CB2R’s in neurale voorlopercellen, neuronen en gliale en endotheelcellen [10,17,18,44,45].

Vergeleken met CB1R's komen CB2R's minder tot expressie in de hersenen, en daarom is hun fysiologische rol in de hersenen niet zo goed onderzocht als die van CB1R's. CB2R’s komen minder tot expressie in de hersenen, wat erop wijst dat ze niet betrokken zijn bij de nadelige effecten die worden waargenomen na de activering van CB1R’s [46]. De activering van CB2R's remt de AC-activiteit en initieert MAPK en fosfoinositide 3-kinase (PI3K)-Aktpathways (Figuur 1), met daaropvolgende activering van het Jun N-terminale proteïnekinase (JNK), extracellulair signaal-gereguleerd kinase (ERK) 1/2, en p38 [47,48].

Bovendien resulteren CB2Ragonisten in een verhoogde synthese van ceramide, een boodschapper van sfingolipiden, vooral in tumorcellijnen, die apoptotische celdood induceert [49]. CB2R’s komen voornamelijk post-synaptisch tot expressie, en hun activering remt de postsynaptische neuronale functie door middel van membraanpotentiaalhyperpolarisatie [50].

Hoewel een grote hoeveelheid bewijsmateriaal documenteert hoe het CNR1-gen wordt gereguleerd, is er een beperkte karakterisering van het CNR2-gen, met een beperkte karakterisering van de structuur, regulering en variaties van het CNR2-gen. Op dezelfde manier is de fysiologische en pathologische rol van de CB2R's in de hersenen en in de periferie niet goed onderzocht en gekarakteriseerd in vergelijking met CB1R's.

Echter, als gevolg van recente ontwikkelingen en ons toenemende begrip van de signaalmechanismen van de CB2R’s, komt de functionele rol van deze receptoren geleidelijk aan naar voren [43]. CB2R's zijn betrokken bij het moduleren van een verscheidenheid aan gedragseffecten in het centrale zenuwstelsel. Er is gerapporteerd dat CB2R’s de voedselinname, het lichaamsgewicht [51,52], depressie en angst [12,53], drugsverslaving [54,55] en schizofreen gedrag [56] moduleren.

CB2R's in de hersenen worden onder fysiologische omstandigheden op een laag niveau tot expressie gebracht; echter onder pathologische omstandigheden, zoals neuropathische pijn [57], beroerte [58], traumatisch hersenletsel [59], neurodegeneratieve ziekten [54,60,61] of drugsverslaving [54,60,61] 62,63], wordt hun expressie versterkt en opwaarts gereguleerd. De induceerbare aard van CB2R's tijdens gebeurtenissen met onderliggende ontstekingen kan ze tot een potentieel therapeutisch doelwit maken, en liganden die de activiteit van CB2R's activeren of remmen kunnen worden gebruikt om verschillende aandoeningen te behandelen zonder diepgaande nadelige medicijn- en bedwelmende effecten te veroorzaken [46].

4. Rol van CB2R's bij CN-stoornissen

Vooruitgang in preklinisch onderzoek in diermodellen met behulp van verschillende moleculaire technieken zoals Western Blotting, immunohistochemie, genexpressie en een reeks gedragstests hebben de betrokkenheid van elementen van het ECS, met name CB2R's (Figuur 2), in modellen van de functie en disfunctie van het centrale zenuwstelsel geïdentificeerd. Eerdere studies rapporteerden bewijs voor de betrokkenheid van CB2Rs in de neuropsychiatrie 16-18,42,45,64,65.

Nu de klinische en functionele implicaties van neuronale CB2R’s in de hersenen geleidelijk duidelijker worden, ontrafelt meer onderzoek hun bijdrage aan de neuropsychiatrie en de mondiale drugsverslaving |38] in dit tijdperk van COVID-19, niet alleen als gevolg van de lockdown en isolement, maar ook aan het toegenomen drinkgedrag en de overdoses en sterfgevallen opioïden, vooral als gevolg van de toegenomen opioïdenepidemie [66] (momenteel bestaat er geen effectieve therapie of genezing voor de meeste neuropsychiatrische stoornissen).

Bovendien worden de beschikbare conventionele therapieën in verband gebracht met een breed scala aan ongewenste bijwerkingen van geneesmiddelen. Daarom is er behoefte aan nieuwe therapeutische doelen voor de ontwikkeling van veilige en effectieve medicijnen om het ziekteproces bij neuropsychiatrische stoornissen te voorkomen of te vertragen 67.

De onderzoeken die in de voorgaande paragrafen zijn besproken, hebben de rol van C'B2R's bij de regulatie van fysiologische functies aangetoond, en daarom kunnen ze worden gebruikt als een potentieel doelwit bij neuro-inflammatoire en neurodegeneratieve aandoeningen [68,69], waarvoor verdere klinische onderzoeken nodig zijn. Hieronder bespreken we kort het bewijsmateriaal dat de vermeende rol van B2R's in verschillende neuropsychiatrische en neurodegeneratieve aandoeningen ondersteunt. De rol van CB2R’s bij deze aandoeningen is samengevat in Tabellen 1 en 2.

Vooruitgang in preklinisch onderzoek in diermodellen met behulp van verschillende moleculaire technieken – zoals Western Blotting, immunohistochemie, genexpressie en een reeks gedragstests – heeft de betrokkenheid van elementen van het ECS, met name CB2R’s (Figuur 2), in modellen van de functie en disfunctie van het centrale zenuwstelsel geïdentificeerd.

Eerdere studies rapporteerden bewijs voor de betrokkenheid van CB2Rs in de neuropsychiatrie [16–18,42,45,64,65]. Nu de klinische en functionele implicaties van neuronale CB2R’s in de hersenen geleidelijk duidelijker worden, ontrafelt meer onderzoek hun bijdrage aan de neuropsychiatrie en de mondiale drugsverslaving [38] in dit tijdperk van COVID, niet alleen als gevolg van de lockdown en het isolement, maar ook van het toegenomen drinkgedrag en overdosis en sterfgevallen opioïden, vooral als gevolg van de toegenomen opioïdenepidemie [66].

Momenteel bestaat er geen effectieve therapie of genezing voor de meeste neuropsychiatrische stoornissen. Bovendien houden de beschikbare conventionele therapieën verband met een breed scala aan ongewenste bijwerkingen van geneesmiddelen. Daarom is er behoefte aan nieuwe therapeutische doelen voor de ontwikkeling van veilige en effectieve medicijnen om het ziekteproces bij neuropsychiatrische stoornissen te voorkomen of te vertragen [67].

De onderzoeken die in de voorgaande paragrafen zijn besproken, hebben de rol van CB2R’s bij de regulatie van fysiologische functies aangetoond, en daarom kunnen ze worden gebruikt als een potentieel doelwit bij neuro-inflammatoire en neurodegeneratieve aandoeningen [68,69], maar vereisen verdere klinische onderzoeken. Hieronder bespreken we kort het bewijsmateriaal dat de vermeende rol van CB2R’s in verschillende neuropsychiatrische en neurodegeneratieve aandoeningen ondersteunt. De rol van CB2R’s bij deze aandoeningen is samengevat in Tabellen 1 en 2.

4.1. Rol van CB2R's bij psychiatrische stoornissen

4.1.1. Angstgerelateerde stoornissen

Angst is een stoornis van het centrale zenuwstelsel die alle leeftijdsgroepen treft en die gepaard gaat met mogelijke bedreigingen die een coping-mechanisme bieden om contact te verminderen en stressvolle ontmoetingen te vermijden [70]. Het ECS speelt een cruciale rol bij de regulatie van stemmingsstoornissen [71] en CB2R’s komen tot uiting in de amygdala, hippocampus, prefrontale cortex en hypothalamus.

Deze hersengebieden zijn betrokken bij het reguleren van angstachtig gedrag, en dit suggereert de potentiële rol van CB2R’s bij de regulatie van emotionele reacties [10,18,40,72]. We rapporteerden polymorfismen in zowel CB1R als CB2R bij neuropsychiatrische stoornissen en gebruikten diermodellen van CZS-stoornissen. Met behulp van een zwart-witte kamer met twee compartimenten en een verhoogde plusmaze-test voor het beoordelen van angstachtige gedragsreacties, hebben we gerapporteerd over het effect van CB2R-liganden op door stress geïnduceerd angstgerelateerd gedrag bij muizen.

Ons resultaat toonde aan dat de acute toediening van JWH-015 (1–20 mg/kg), dat meer affiniteit heeft voor binding aan CB2R's dan aan CB1R's, dosisafhankelijk een anxiogene respons induceerde in het zwart-wit kader, maar verzwakte de door stress veroorzaakte genderspecifieke afkeer van de open armen van het verhoogde plus-doolhof [18,42]. Met behulp van knaagdiermodellen van acute en chronische angstachtige gedragsreacties hebben Valenzano et al. [73] toonden aan dat de toediening van GW405833 (100 mg/kg), een CB2R-agonist, anxiolytische effecten veroorzaakte in de knikkerbegraaftest die niet ongedaan werden gemaakt door de toediening van een CB2R-antagonist.

In een stressmodel bij muizen verhoogde chronische milde stress (CMS) echter angstachtige gedragsreacties in het Zeromaze-testparadigma, en de behandeling met JWH-015 (20 mg/kg) verminderde de angstachtige gedragseffecten vergelijkbaar met de effecten van het antidepressivum fluvoxamine [74]. De betrokkenheid van CB2R’s bij angstachtige stoornissen werd beschreven door onderzoeken met selectieve CB2R-antagonisten.

De acute toediening van AM630 (1, 2 of 3 mg/kg) bij muizen induceerde anxiogeenachtige gedragseffecten, terwijl bij chronische toediening anxiolytische effecten werden gerapporteerd met behulp van de licht-donkerbox en de verhoogde plus doolhoftest [53]. Behandeling met AM630 (3 mg/kg) verergerde de angstachtige gedragsreacties veroorzaakt door CMS, in tegenstelling tot de effecten waargenomen bij de behandeling met JWH-015, zoals hierboven beschreven [74].

Interessant is dat onderzoeken met transgene muizen die CB2R tot overexpressie brengen in het centrale zenuwstelsel (CB2xP-muizen) geen effecten vertoonden tegen anxiogene-achtige stimuli in de licht-donkerbox en de verhoogde plus-doolhof-gedragstesten [53]. In overeenstemming hiermee onthulde een ander onderzoek met muizen zonder het CB2R-gen (Cnr2-/- muizen) dat de CB2R-gen-knockout-muizen in beide tests hogere niveaus van angstachtige gedragsreacties ontwikkelden [56].

We hebben de betrokkenheid van CB2R's bij een emotionaliteitstest onderzocht met behulp van dopamine-neuronceltypespecifieke CB2R voorwaardelijke knock-outmuizen (DAT-Cnr2 cKO). De studie maakte gebruik van een reeks gedragstesten [12] en de resultaten toonden aan dat de DAT-Cnr2 cKO-muizen significant angstachtig gedrag vertonen vergeleken met de wildtype muizen. Klinische onderzoeken naar de rol van CB2R bij angstachtig gedrag zijn zeer schaars.

In één onderzoek bij kinderen met een primaire angststoornis werd echter onderzocht of genetische variaties in de ECS de individuele verschillen in reactie op cognitieve gedragstherapie verklaarden [75]. Uit het onderzoek bleek dat er een verband bestaat tussen het rs2070956-polymorfisme van het CNR2-gen en een verminderd behandelresultaat bij kinderen met angststoornissen.

Hoewel de polymorfismen rs2070956 en rs2500413 functioneel onbekend zijn, bevindt rs2500413 zich in het belangrijkste exon van het CNR2-gen. De resultaten verkregen uit dierstudies en klinische onderzoeken laten een rol zien van CB2R’s bij het moduleren van angstachtig gedrag, maar verder onderzoek is nodig om het therapeutische potentieel van dit gen te bepalen. CB2R's bij angststoornissen.

For more information:1950477648nn@gmail.com