Nieuwe inzichten in de immuunfuncties van podocyten: de rol van complement

Abstract

Podocyten zijn gedifferentieerde epitheelcellen die een essentiële rol spelen bij het verzekeren van een normale functie van de glomerulaire filtratiebarrière (GFB). Naast hun adhesieve eigenschappen bij het handhaven van de integriteit van de filtratiebarrière, hebben ze nog andere functies, zoals de synthese van componenten van het glomerulaire basaalmembraan (GBM), de productie van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF), de afgifte van ontstekingseiwitten, en expressie van complementcomponenten. Ze nemen ook deel aan de glomerulaire overspraak via meerdere signaalroutes, waaronder endotheline-1, VEGF, transformerende groeifactor (TGF), botmorfogenetisch eiwit 7 (BMP-7), latent transformerend groeifactor-bindend eiwit 1 (LTBP1) en extracellulaire blaasjes. Een groeiende literatuur suggereert dat podocyten veel eigenschappen van aangeboren en adaptieve immuniteit delen, wat een multifunctionele rol ondersteunt bij het waarborgen van een gezonde glomerulus. Als gevolg hiervan wordt aangenomen dat de disfunctie van de "immuunpodocyten" betrokken is bij de pathogenese van verschillende glomerulaire ziekten, ook wel "podocytopathieën" genoemd. Meerdere factoren, zoals mechanische, oxidatieve en/of immunologische stressoren, kunnen celbeschadiging veroorzaken.

Voordelen van cistanche tubulosa-versterk het immuunsysteem

Het complementsysteem kan, als onderdeel van zowel de aangeboren als de adaptieve immuniteit, ook schade aan podocyten definiëren door middel van verschillende mechanismen, zoals het genereren van reactieve zuurstofspecies (ROS), cytokineproductie en endoplasmatisch reticulumstress, waardoor uiteindelijk de integriteit van het cytoskelet wordt aangetast, met daaropvolgende loslating van podocyten van de GBM en begin van proteïnurie. Interessant is dat podocyten zowel bron als doelwit blijken te zijn van complement-gemedieerde schade. Podocyten brengen complementeiwitten tot expressie die bijdragen aan lokale complementactivatie. Tegelijkertijd vertrouwen ze op verschillende beschermingsmechanismen om aan deze schade te ontsnappen. Podocyten brengen complementfactor H (CFH) tot expressie, een van de belangrijkste regulatoren van de complementcascade, evenals membraangebonden complementregulatoren zoals CD46 of membraancofactoreiwit (MCP), CD55 of vervalversnellende factor (DAF), en CD59 of verdediging. Andere mechanismen, zoals autofagie of op actine gebaseerde endocytose, zijn ook betrokken om de homeostase van podocyten en bescherming tegen letsel te garanderen. Dit overzicht zal een overzicht geven van de immuunfuncties van podocyten en hun reactie op immuungemedieerde schade, waarbij de nadruk ligt op de pathogene link tussen complement- en podocytschade.

voordelen van cistanche-supplementen: verhoging van de immuniteit

Klik hier om de producten van Cistanche Enhance Immunity te bekijken

【Vraag om meer】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats-app: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Trefwoorden Podocyt, Complement, Immuunsysteem

Achtergrond

Podocyten zijn zeer gespecialiseerde epitheelcellen van de glomerulus en vertegenwoordigen een belangrijk onderdeel van de GFB [1]. Ze hebben een complexe architectuur, waaronder een groot cellichaam dat naar de urineruimte is gericht en een interdigiterend netwerk van uitbreidingen (primaire en secundaire processen) die eindigen als (tertiaire) voetprocessen op de GBM [2]. Een normale podocytfunctie wordt gegarandeerd door een geavanceerd actine-cytoskelet, voornamelijk gelokaliseerd in de voetuitsteeksels [3]. Podocyten worden gekenmerkt door een zeer complexe architectuur die wordt gereguleerd door meerdere eiwitten, gegroepeerd in twee belangrijke podocytstructuren: het spleetdiafragma (SD) en focale adhesies (FA). De SD is een unieke, zeer gespecialiseerde cel-celverbinding tussen twee voetprocessen van podocyten (Fig. 1), inclusief sleuteleiwitten zoals nefrine, podocine of synaptopodine [4, 5]. De SD vertegenwoordigt niet alleen een grootte-selectieve barrière om filtratie van grote macromoleculen te voorkomen, maar ook een signaalplatform met kritische functies, zoals regulatie van het actine-cytoskelet en het initiëren van signaalroutes om de plasticiteit van voetprocessen te moduleren [6]. FA zijn complexe structuren die het actine-cytoskelet van voetprocessen kunnen verbinden met de GBM, dankzij twee belangrijke moleculaire componenten: integrinen en GTPasen. Naast dat ze bijdragen aan de GFB, spelen podocyten belangrijke functies zoals de synthese en reparatie van de GBM (samen met endotheelcellen), de productie van VEGF en van bloedplaatjes afgeleide groeifactor (PDGF) [6-9]. Bovendien suggereert een groeiende literatuur dat podocyten veel functies hebben in het aangeboren en adaptieve immuunsysteem [10-13]. Ze brengen cytokine- en chemokinereceptoren tot expressie om te reageren op een verscheidenheid aan oplosbare mediatoren. Ze zijn ook in staat ontstekingsmediatoren te synthetiseren, zoals interleukine-1 (IL-1), die kunnen bijdragen aan lokale ontstekingen. Bewijs uit de literatuur suggereert ook een mogelijke rol in het adaptieve immuunsysteem, aangezien antigeenpresenterende cellen (APC) specifieke T-celreacties initiëren, zoals dendritische cellen of macrofagen [14, 15]. Bovendien brengen podocyten verschillende complementcomponenten tot expressie, zoals complementreceptor type 1 (CR1) en type 2 (CR2) en complementregulatoren zoals CD46, CD55 of CD59, en kunnen ze lokaal complementeiwitten produceren, waaronder complementcomponent 3 (C3) en complementeiwitten. CFH [16–18]. Niettemin wordt de rol van complementcomponenten die tot expressie worden gebracht of uitgescheiden door podocyten bij de regulatie van de lokale complementreactie niet volledig begrepen. Podocytschade is betrokken bij de pathofysiologie van verschillende glomerulaire ziekten, zoals immuuncomplex-glomerulonefritis, minimal change disease (MCD), focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) en instortende glomerulopathie [19, 20], en bewijs uit de literatuur suggereert dat het complement systeem kan primair of secundair betrokken zijn bij de schade aan de podocyten [21-23].

Fig. 1 Hoofdcomponenten van het spleetdiafragma en de overspraak tussen podocyten en endotheelcellen in gezonde versus beschadigde podocyten. Podocytenspleetdiafragma, glomerulair basaalmembraan (GBM) en endotheelcellen zijn de belangrijkste componenten van de glomerulaire filtratiebarrière. Het verwijderen/loslaten van podocyten, secundair aan mechanische, oxidatieve en/of immunologische triggers, wordt gekenmerkt door verlies van de integriteit van het slibdiafragma, verstoring van het actine-cytoskelet en focale adhesies, en onderbreking van de fysiologische overspraak tussen podocyten en endotheelcellen (stippelpijlen). ). Afkortingen: GBM, glomerulair basaalmembraan; Ang, angiopoëtine; ANGPTL, angiopoietine-achtig eiwit; IGF, insuline-achtige groeifactor; IGFBP-rP1, insuline-achtig groeifactor-bindend eiwit-gerelateerd eiwit 1; ET-1, endotheline-1; HGF, hepatocytgroeifactor; IL-1, interleukine-1; NEE, stikstofmonoxide; TNF-a, tumornecrosefactor-a; VEGF, vasculaire endotheliale groeifactor

De immuunpodocyt: aangeboren en adaptieve functies

cistanche tubulosa-verbetering van het immuunsysteem

Toenemend bewijs suggereert dat podocyten een rol spelen in de aangeboren immuunrespons vanwege hun expressie van Toll-like receptoren (TLR's), vooral TLR4, een subtype dat bacteriële lipopolysacharide (LPS) kan herkennen. Deze receptoren zijn opgereguleerd in diermodellen van cryoglobulinemische membranoproliferatieve glomerulonefritis, en ze zouden glomerulaire schade kunnen veroorzaken door de expressie van chemokinen te moduleren [12]. TLR's bevinden zich op het celoppervlak of intracellulair en kunnen tot expressie worden gebracht door verschillende soorten cellen, zoals dendritische cellen, macrofagen en monocyten, fibroblasten, B- en T-cellen, en endotheel- en epitheelcellen. Ze spelen een essentiële rol bij het herkennen van met pathogenen geassocieerde moleculaire patronen; in het bijzonder kunnen TLR's op het celoppervlak voornamelijk microbiële membraancomponenten zoals LPS, lipiden en eiwitten herkennen, terwijl intracellulaire TLR's voornamelijk nucleïnezuren van bacteriën en virussen herkennen [24]. Bovendien kunnen TLR's worden geactiveerd door endogene liganden die vrijkomen tijdens stress of weefselbeschadiging, zoals heat shock-eiwitten, mRNA en necrotisch afval [25]. Gekweekte menselijke podocyten brengen constitutief TLR's op het celoppervlak tot expressie (dwz TLR1, 2, 3, 4, 5, 6 en 10) [26], wat een mogelijke rol suggereert in de verdediging tegen microbiële agentia; de novo-expressie van het intracellulaire TLR-subtype is echter ook gemeld in podocyten van patiënten met glomerulaire ziekte. In het bijzonder kan puromycine-aminonucleoside (PAN), gewoonlijk gebruikt om in vitro een niet-immuun podocytenbeschadiging te induceren, de intracellulaire expressie van TLR9 opreguleren en NF-KB en p38 MAPK activeren in menselijke onsterfelijk gemaakte podocyten, waarbij gebruik wordt gemaakt van endogeen mtDNA als TLR9-ligand om podocytapoptose te vergemakkelijken [27 ]. Dit zou een bivalente rol van TLR's in podocyten suggereren, zowel als belangrijke spelers in reactie op vreemde pathogenen als als bemiddelaars van podocytschade. Bovendien kunnen podocyten MHC-klasse I- en II-genen tot expressie brengen [28, 29], evenals B7-1 (of CD80, betrokken bij T-celactivatie) [15, 30] en FcRn (IgG en albuminetransportreceptor , gebruikt door podocyten om IgG uit de GBM te internaliseren) [31, 32]. In het bijzonder is MHC klasse II-expressie op podocyten vereist voor de ontwikkeling van immuungemedieerde nierbeschadiging, omdat MHC II-presentatie door podocyten noodzakelijk is om de CD4+T-cel-aangedreven glomerulaire ziekte te induceren [14]. Er is gerapporteerd dat deze cellen kunnen fungeren als antigeenpresenterende cellen (APC), omdat ze verschillende macrofaag-geassocieerde markers tot expressie kunnen brengen [33, 34], en ze in staat zijn antigenen te verwerken om specifieke T-celreacties te initiëren [15]. ter ondersteuning van hun multifunctionele rol in de immunologische pathogenese van glomerulaire ziekten. Bovendien is de expressie van functionele chemokinereceptoren (CCR4, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR3, CXCR4 en CXCR5) aangetoond in gekweekte menselijke podocyten [35, 36]. Chemokines zijn kleine chemoattractieve cytokines die worden afgegeven door aangeboren immuuncellen (dwz neutrofielen, eosinofielen, macrofagen, dendritische cellen, natural killer-cellen), evenals door endotheel- en epitheelcellen. Tey speelt een centrale rol bij ontstekingen en de rekrutering van immuuncellen door circulerende leukocyten naar ontstekings- of schadeplaatsen te leiden [37, 38]. Ze bevorderen ook de celgroei en tumorangiogenese en kunnen apoptose moduleren door G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPCR's) op het oppervlak van immuuncellen te binden. Chemokinereceptoren komen tot expressie in leukocyten, evenals in niet-hemopoëtische cellen, zoals endotheel- en epitheelcellen [39].

CXCR1-, CXCR3- en CXCR5-chemokinereceptoren zijn geïdentificeerd in podocyten uit nierbiopten van patiënten met primaire membraneuze nefropathie (PMN), terwijl ze niet tot expressie kwamen in gezonde nieren. Huber et al. suggereerde dat de activering van podocyt CXCRs kan bijdragen aan GFB-verstoring en het ontstaan ​​van proteïnurie bij PMN door hyperactivatie van NADPH-oxidasen en de productie van zuurstofradicalen [36]. Podocyten zijn betrokken bij de ontstekingsreactie van verschillende menselijke glomerulopathieën, zoals gesuggereerd door hun vermogen om pro-inflammatoire cytokines zoals IL-1 en IL-1 te produceren [40, 41]. Er is gerapporteerd dat ze inflammasoomcomponenten tot expressie kunnen brengen, zoals NOD-achtige receptor (NLR) familie-eiwitten, die bijdragen aan de ontstekingsreactie in de lokale nier bij primaire glomerulaire ziekten zoals lupus nefritis (LN) [42]. Het is ook bekend dat podocyten verschillende complementeiwitten en regulatoren uitscheiden en/of tot expressie brengen, wat duidt op lokale activering van de complementcascade. Expressie van complementgenen, waaronder C1q, C1r, C2, C3, C3a-receptor (C3aR), C5a-receptor (C5aR), C7, CR1 en CR2, is gedetecteerd in gekweekte podocyten onder normale fysiologische omstandigheden, met verhoogde lokale synthese van complement eiwitten na podocytenbeschadiging [16, 17]. Aan de andere kant zijn ook complementregulatoren geïdentificeerd, zowel membraangebonden (CD46, CD55, CD59) als oplosbare (CFI en CFH) vormen. In het bijzonder kunnen podocyten CFH lokaal tot expressie brengen om afzettingen van subendotheliale immuuncomplexen te verwijderen [43]. Het feit dat podocyten complementcomponenten kunnen produceren, inclusief regulatoren, zou een relevante impact kunnen hebben op podocytopathieën waarbij het complementsysteem een ​​pathogene rol speelt. De balans tussen lokale complementactivatie en regulatie is belangrijk om de glomerulaire omgeving in stand te houden, omdat podocyten zowel doelwit als bron van letsel kunnen worden, wat kan bijdragen aan lokale complementactivatie en hun eigen schade kan versterken [44, 45].

Tabel 1 Samenvatting van (potentiële en erkende) immuunfuncties van podocyten

Een samenvatting van de belangrijkste immuunfuncties van podocyten is samengevat in Tabel 1.

Podocyten- en complementsysteem

Het complementsysteem, klassiek beschreven als onderdeel van het aangeboren immuunsysteem, vertegenwoordigt inderdaad een functionele brug tussen aangeboren en adaptieve immuniteit. Het bestaat uit meer dan 30 plasma- of membraan-verankerde eiwitten en regulatoren die een rol spelen bij ontsteking, opsonisatie en lyse van pathogenen, klaring van apoptotische cellen en versterking van zowel de aangeboren als de adaptieve immuniteit [46-48]. Het kan worden geactiveerd door drie verschillende routes, de klassieke, de lectine en de alternatieve route [49, 50], die strak worden gereguleerd door verschillende complementcomponenten, zoals de membraangebonden eiwitten CD46, CD55 en CD59 en de oplosbare CFH. , om ongecontroleerde complement-hyperactivatie te voorkomen [51]. Alle drie de routes induceren een proteolytische cascade die leidt tot een gedeelde terminale route met daaropvolgende assemblage van membraanaanvalcomplexen (MAC) in het celplasmamembraan. Eenmaal ingebracht in de lipidedubbellaag vormt MAC een stabiele porie met een diameter van ~10 nm, die verschillende intracellulaire signalen genereert, die zijn gekarakteriseerd door zowel in vivo als in vitro modellen, zoals samengevat in Tabel 2 [52].

voordelen van cistanchesupplement - hoe het immuunsysteem te versterken

Sublytische effecten van complementactivatie op podocyten

Mechanische, oxidatieve en immunologische stress kan schade aan de podocyten veroorzaken en vervolgens de integriteit van de glomerulaire barrière aantasten. Complementactivatie met sublytische MAC-vorming op podocyten is een voorbeeld van immunologische stress, die stroomafwaartse routes kan veroorzaken, waaronder proteïnekinasen, lipidenmetabolisme, cytokineproductie, ROS-generatie, groeifactorsignaaltransductie, endoplasmatisch reticulumstress en uiteindelijk het ubiquitine-proteasoomsysteem. leidend tot verstoring van het actine-cytoskelet van podocyten en daaropvolgende celloslating [53]. Meer in detail suggereert bewijs dat een sublytische hoeveelheid MAC op het podocytoppervlak de calciuminstroom door de membraanporie kan induceren, evenals calciumafgifte uit de intracellulaire opslagplaatsen, wat uiteindelijk kan leiden tot een verhoogd intracellulair calcium dat meerdere routes kan activeren, zoals eiwitten. kinasesignalering, en in het bijzonder proteïnekinasen C (PKC) die verantwoordelijk zijn voor membraanblaasjes en internalisatie van MAC-kanalen [52, 54-57], zoals gesuggereerd door vermindering van MAC-endocytose door remming van de PKC-route [58]. Het is bekend dat Ca2+-signalering in gezonde podocyten voornamelijk wordt gemedieerd door angiotensine II en TRPC5 en 6 (niet-selectieve kationische kanalen, stroomafwaarts van angiotensine II-signalering) [59]; Interessant genoeg kan TRPC6 een dubbele rol spelen, omdat is aangetoond dat acute activering van dit kanaal podocyten kan beschermen tegen complement-gemedieerde schade, terwijl gain-of-function-mutaties/chronische hyperactivatie de SD- en/of voetprocessen kunnen beïnvloeden. morfologie die leidt tot glomerulaire ziekten, zoals FSGS [60].

Tabel 2 Signaalroutes geactiveerd door MAC (overgenomen van Takano et al. (2013). Seminars in Nephrology. Referentie [52]

induceren transactivatie van receptortyrosinekinasen op het plasmamembraan van gekweekte podocyten, resulterend in activering van de Ras-extracellulaire signaal-gereguleerde kinase (ERK) route en fosfolipase C- 1. Getransactiveerde receptortyrosinekinasen zouden een rol kunnen spelen bij de assemblage en/of activering van eiwitten, waardoor activering van stroomafwaartse routes wordt geïnduceerd, afhankelijk of onafhankelijk van de verhoogde cytosolische calciumniveaus [54, 61]. Andere routes die worden geactiveerd door MAC-vorming op het oppervlak van podocyten omvatten de afgifte van arachidonzuur (AA) door cytosolische fosfolipase A2- (cPLA2), waardoor AA-metabolisme naar prostanoïden wordt geïnduceerd, zoals beschreven door Cybulsky et al. [62]. Eicosanoïden kunnen een rol spelen bij complement-gemedieerde schade aan podocyten, zoals ondersteund door experimentele modellen van membraneuze nefropathie. Ondanks dat de exacte mechanismen van glomerulaire schade nog steeds onduidelijk zijn, kunnen cytotoxische gevolgen van cPLA2-activering de afgifte van vrije vetzuren en lysofosfolipiden omvatten, evenals de instroom van ionen, die uiteindelijk de energiemachinerie zouden kunnen beïnvloeden [63].

ROS-productie is ook beschreven in podocyten die zijn blootgesteld aan sublytische hoeveelheden MAC; zowel gekweekte als in vivo podocyten brengen componenten van het NADPH-oxidase tot expressie, een complex enzym dat moleculaire zuurstof kan reduceren tot het superoxide-anion, dat verder wordt gemetaboliseerd tot andere ROS [52]. Lipidenperoxidatie en veranderingen in de samenstelling van het podocytmembraan, evenals in de GBM-componenten, zijn gerapporteerd als gevolg van de ROS-productie. Bovendien resulteerde remming van ROS en/of lipidenperoxidatie in verminderde proteïnurie in diermodellen van membraneuze nefropathie, hetgeen hun pathogene rol bij glomerulaire schade suggereert [64]. Endoplasmatisch reticulum (ER) stress met een ophoping van verkeerd gevouwen eiwitten en daaropvolgende toename van het ubiquitine-proteasoomsysteem is gerapporteerd als een aanvullende reactie op complement-gemedieerde schade, als de mogelijke beschermende reactie van podocyten op aanhoudende complementaanval [65]. Sublytische MAC-afzetting op podocyten kan ook DNA-schade veroorzaken, zowel in vitro als in vivo modellen, zoals aangetoond door Pippin et al. [66]. De auteurs beschreven ook dat sublytisch MAC-geïnduceerd podocytenletsel geassocieerd was met een toename van specifieke celcyclusgerelateerde genen, waaronder p53, p21, DNA-schade door groeistilstand-45 en checkpoint-kinase-1 en 2 , wat leidt tot stopzetting van de celcyclus en onderdrukking van de groei van podocyten. Dit zou kunnen verklaren waarom de proliferatie van podocyten beperkt is na immuungemedieerde schade.

Gevolgen van complementactivatie op het energiemetabolisme van podocyten

De effecten van complementactivatie op de energiemachines van podocyten zijn nog niet volledig begrepen. Brinkkoetter et al. toonde aan dat het metabolisme van podocyten enigszins verschilt van andere celtypen, omdat het voornamelijk afhankelijk is van anaërobe glycolyse en de transformatie van glucose in lactaat [67]. Meer gedetailleerd toonden de auteurs een significant lagere mitochondriale dichtheid per celoppervlak aan, vergeleken met een ander type niercellen (dwz tubulaire niercellen). Ook bevestigden glomeruli gekleurd voor mitochondriaal enzym superoxide dismutase 2 (SOD2) en het glycolytische enzym pyruvaatkinase M2 (PKM2) de perinucleaire lokalisatie van mitochondriën (en hun vrijwel volledige afwezigheid in secundaire en tertiaire processen), terwijl PKM2 alomtegenwoordig was, wat duidt op podocytprocessen. als een groot compartiment van anaërobe glycolyse. Ze gebruikten ook Tfam (mitochondriale transcriptiefactor A) knock-out muizen om aan te tonen dat verlies van mitochondriale transcriptie en gebrek aan oxidatieve fosforyleringsmachines geen podocytziekte veroorzaken. Bovendien verminderde de voorbijgaande knockdown van Tfam in menselijke podocyten de mitochondriale ademhaling aanzienlijk, terwijl de anaërobe glycolyse aanzienlijk werd verhoogd, waardoor een normale podocytenfunctie mogelijk was. Er is aangetoond dat sublytisch complement-gemedieerd letsel reductie van intracellulair ATP induceert, naast omkeerbare verstoring van actine-stressvezels en focale adhesies, voornamelijk als gevolg van defosforylering (in plaats van afbraak) van focale contacteiwitten, zoals beschreven door Topham et al. met behulp van een in vitro model van rattenpodocyten [68]; de precieze mechanismen moeten echter worden verduidelijkt. Ook kan complementactivatie op podocyten dissociatie van nefrine van het actine-cytoskelet veroorzaken, met verstoring van het spleetdiafragma, GFB-schade en daaropvolgende aanvang van proteïnurie, zoals gesuggereerd door het Heymann-nefritis (HN)-model [54, 61].

Complementgemedieerde schade en podocytenrespons

Podocyten vertrouwen op verschillende adaptieve mechanismen om complement-gemedieerde schade te verminderen. Autofagie, een sterk geconserveerd mechanisme van lysosoom-gemedieerde afbraak van beschadigde organellen of niet-functionele eiwitten, wordt versterkt na sublytische complementschade in podocyten van muizen, terwijl de remming ervan complement-gemedieerde celbeschadiging versterkt [69]. Liu et al. onderzochten de rol van autofagie bij PMN, waarbij podocyten van PMN-patiënten werden vergeleken met gekweekte muizenpodocyten die waren blootgesteld aan sublytische complementactiviteit, en ze vonden verminderde autofagie in podocyten van PMN-patiënten, gekenmerkt door intracellulaire accumulatie van p62 (een marker voor verminderde autofagie) en toename van autofagische vacuolen [70]. Van podocyten afkomstige VEGF heeft ook een bivalente functie, omdat wordt beschreven dat de overexpressie ervan een instortende glomerulopathie kan veroorzaken, terwijl de remming ervan geassocieerd is met GFB-verstoring, proteïnurie en mogelijk ook de ontwikkeling van trombotische microangiopathie [71]. Het vermeende mechanisme is dat, onder normale omstandigheden, VEGF-signalering de complementactiviteit op podocyten kan reguleren en hen kan beschermen tegen complement-gemedieerde schade door de lokale CFH-productie te verhogen, terwijl de remming ervan verlaagde niveaus van CFH zou veroorzaken, en podocyten kwetsbaarder zouden worden voor de blessure.

Meer recentelijk zijn nieuwe interessante mechanismen beschreven om podocyten tegen letsel te beschermen, zoals gerapporteerd door Medica et al. met behulp van een co-cultuurmodel van glomerulaire endotheelcellen en podocyten. In het bijzonder hebben zij aangetoond dat extracellulaire blaasjes afkomstig van endotheliale voorlopercellen en betrokken bij intercellulaire overspraak (door overdracht van eiwitten, lipiden en genetisch materiaal) in staat zijn zowel glomerulaire endotheelcellen als podocyten te beschermen tegen complement (C5a)- en cytokine-gemedieerde letsel [72]. In het bijzonder toonden ze aan dat pre-stimulatie van endotheelcellen met extracellulaire blaasjes apoptose van podocyten en GFB-verstoring verhinderde, en dit beschermende effect zou voornamelijk secundair kunnen zijn aan RNA-overdracht van de extracellulaire blaasjes naar beschadigde endotheelcellen en podocyten. Ondanks streng toezicht op het complementsysteem, inclusief de activiteit van oplosbare en membraangebonden regulatoren, samen met de eerder beschreven beschermende mechanismen om aan de verwonding te ontsnappen, kan onbeperkte complementactivatie deze regulerende mechanismen overschrijden, waardoor weefselbeschadiging van de gastheer ontstaat, zoals gerapporteerd bij verschillende ziekten. waaronder glomerulonefritis [73], hemolytisch-uremisch syndroom (HUS) [74], sepsis [75], systemische lupus erythematosus [76], reumatoïde artritis [77], afstoting van orgaantransplantaten [78] en leeftijdsgebonden maculaire degeneratie [79] .

Samenvatting en conclusies

cistanche plantverhogend immuunsysteem

Podocyten spelen een cruciale rol bij het waarborgen van glomerulaire homeostase. In de loop der jaren heeft de groeiende literatuur de veelvoudige en complexe biologische functies van deze pericytenachtige epitheelcellen benadrukt, die veel meer zijn dan een ondersteunende component van de GFB [1, 80-82]. Verschillende auteurs beschreven ze als ‘immuunpodocyten’, om hun eigenschappen als zowel aangeboren als adaptieve immuuncellen te onderstrepen [10, 13, 15]. Het begrijpen van hun complexe biologie is essentieel voor het ontrafelen van de pathogene mechanismen van verschillende glomerulaire ziekten, waarbij podocytschade een gemeenschappelijke noemer is.

De rol van het complementsysteem bij podocytschade is ook geëvalueerd bij een groot aantal nieraandoeningen, zoals membraneuze nefropathie, lupus nefritis, HUS, FSGS en nog een aantal andere [45, 83-90]. De effecten van complementactivatie op podocyten kunnen variëren op basis van de pathofysiologie van de ziekte, maar ook op basis van de initiële trigger, die lytische versus sublytische effecten zou kunnen veroorzaken. Interessant genoeg hebben podocyten verschillende beschermende mechanismen ontwikkeld om aan de complementaanval te ontsnappen, zoals autofagie, internalisatiemechanismen zoals endocytose en expressie van complementregulatoren, en de balans tussen letsel- en afweermechanismen kan uiteindelijk het lot van de podocytcel bepalen [65, 69 , 91]. Toekomstige studies, zowel in vitro als in vivo, zijn nodig om de rol van complementactivatie bij podocytopathieën en de reden voor het gebruik van anti-complementtherapieën beter te begrijpen in omstandigheden waarbij het complementsysteem de belangrijkste aanjager van de ziekte blijkt te zijn.

Referenties

1. Garg P (2018) Een overzicht van de biologie van podocyten. Am J Nephrol 47 (supplement 1): 3–13

2. Miner JH (2011) Samenstelling van het glomerulaire basaalmembraan en de filtratiebarrière. Pediatr Nephrol 26(9):1413–1417

3. Schell C, Huber TB (2017) De evoluerende complexiteit van het cytoskelet van podocyten. J Am Soc Nephrol 28(11):3166–3174

4. Kawachi H, Fukusumi Y (2020) Nieuw inzicht in het podocytspleetdiafragma, een therapeutisch doelwit van proteïnurie. Clin Exp Nephrol 24 (3): 193–204

5. Blaine J, Dylewski J (2020) Regulatie van het actine-cytoskelet in podocyten. Cellen 9(7):1700

6. Grahammer F, Schell C, Huber TB (2013) Het podocyten-spleetdiafragma - van een dunne grijze lijn naar een complexe signaalhub. Nat Rev Nephrol 9(10):587-598

7. St. John PL, Abrahamson DR (2001) Glomerulaire endotheelcellen en podocyten synthetiseren gezamenlijk laminine-1 en -11 ketens. Nier Internationaal. 60(3):1037–46

8. Greka A, Mundel P (2012) Celbiologie en pathologie van podocyten. Annu Rev Physiol 74(1):299–323

9. Byron A, Randles MJ, Humphries JD, Mironov A, Hamidi H, Harris S et al (2014) Glomerulaire celoverspraak beïnvloedt de samenstelling en assemblage van extracellulaire matrix. J Am Soc Nephrol 25(5):953-966

10. Bhargava R, Tsokos GC (2019) De immuunpodocyt. Huidige mening Rheumatol 31(2):167–174

11. Mathieson PW (2003) Wat heeft het immuunsysteem tegen de glomerulaire podocyt? Clin Exp Immunol 134(1):1–5

12. Banas MC, Banas B, Hudkins KL, Wietecha TA, Iyoda M, Bock E et al (2008) TLR4 verbindt podocyten met het aangeboren immuunsysteem om glomerulaire schade te bemiddelen. J Am Soc Nephrol 19(4):704–713

13. Xia H, Bao W, Shi S (2017) Aangeboren immuunactiviteit in glomerulaire podocyten. Voor Immunol 8:122

14. Goldwich A, Burkard M, Ölke M, Daniel C, Amann K, Hugo C et al (2013) Podocyten zijn niet-hematopoëtische professionele antigeenpresenterende cellen. J Am Soc Nephrol 24(6):906–916

15. Li S, Liu Y, He Y, Rong W, Zhang M, Li L et al (2020) Podocyten presenteren antigeen om specifieke T-cel-immuunreacties bij inflammatoire nierziekten te activeren. J Pathol 252(2):165–177

16. Li X, Ding F, Zhang X, Li B, Ding J (2016) Het expressieprofiel van complementcomponenten in podocyten. Int J Mol Sci 17(4):471

17. Mühlig AK, Keir LS, Abt JC, Heidelbach HS, Horton R, Welsh GI, et al (2020) Podocyten produceren en scheiden functioneel complement C3 en complementfactor H af. Front Immunol 11:1833

18. Angeletti A, Cantarelli C, Petrosyan A, Andrighetto S, Budge K, D'Agati VD, et al (2020) Verlies van vervalversnellende factor veroorzaakt podocytbeschadiging en glomerulosclerose. J Exp Med 217(9):e20191699

19. Kopp JB, Anders HJ, Susztak K, Podestà MA, Remuzzi G, Hildebrandt F, et al (2020) Podocytopathieën. Nat Rev Dis Prim 6(1):68

20. Wiggins RC (2007) Het spectrum van podocytopathieën: een verenigende kijk op glomerulaire ziekten. Nier Int 71(12):1205–1214

21. Huang J, Cui Z, Gu QH, Zhang YM, Qu Z, Wang X et al (2020) Complementeer het activeringsprofiel van patiënten met primaire focale segmentale glomerulosclerose. PLoS EEN 15(6):e0234934

22. Couser WG (2012) Basis- en translationele concepten van immuungemedieerde glomerulaire ziekten. J Am Soc Nephrol 23(3):381–399

23. Maillard N, Wyatt RJ, Julian BA, Kiryluk K, Gharavi A, Fremeaux-Bacchi V, et al (2015) Huidig ​​begrip van de rol van complement bij IgA-nefropathie. J Am Soc Nephrol 26(7):1503–1512

24. Kawasaki T, Kawai T (2014) Tolachtige receptorsignaleringsroutes. Voor Immunol 5:461

25. Karikó K, Ni H, Capodici J, Lamphier M, Weissman D (2004) mRNA is een endogeen ligand voor tolachtige receptor 3. J Biol Chem 279 (13): 12542–12550

26. Srivastava T, Sharma M, Yew KH, Sharma R, Duncan RS, Saleem MA et al (2013) LPS en PAN-geïnduceerde podocytbeschadiging in een in vitro model van minimale veranderingsziekte: veranderingen in TLR-profiel. J-cel gemeenschappelijk signaal 7(1):49–60

27. Bao W, Xia H, Liang Y, Ye Y, Lu Y, Xu X et al (2016) Toll-like receptor 9 kan worden geactiveerd door endogeen mitochondriaal DNA om podocytapoptose te induceren. Sci Rep 6(1):22579

28. Coers W, Brouwer L, Vos JTWM, Chand A, Huitema S, Heeringa P et al (2008) Podocytexpressie van MHC klasse I en II en intercellulair adhesiemolecuul -1 (ICAM -1) in experimentele pauci-immuun crescentische glomerulonefritis. Clin Exp Immunol 98(2):279–286

29. Baudeau C, Delarue F, Hé CJ, Nguyen G, Adida C, Peraldi MN, et al (1994) Inductie van MHC klasse II-moleculen HLA-DR, -DP en -DQ en ICAM 1 in menselijke podocyten door gamma-interferon . Exp Nefrol 2(5):306–312

30. Reiser J, Von Gersdorf G, Loos M, Oh J, Asanuma K, Giardino L et al (2004) Inductie van B7-1 in podocyten is geassocieerd met nefrotisch syndroom. J Clin Onderzoek 113(10):1390–1397

31. Akilesh S, Huber TB, Wu H, Wang G, Hartleben B, Kopp JB et al (2008) Podocyten gebruiken FcRn om IgG uit het glomerulaire basismembraan te verwijderen. Proc Natl Acad Sci 105(3):967-972

32. Dylewski J, Dobrinskikh E, Lewis L, Tonsawan P, Miyazaki M, Jat PS, et al (2019) Differentiële handel in albumine en IgG gefaciliteerd door de neonatale Fc-receptor in podocyten in vitro en in vivo. PLoS ONE 14(2):e0209732

33. Bariéty J, Nochy D, Mandet C, Jacquot C, Glotz D, Meyrier A (1998) Podocyten ondergaan fenotypische veranderingen en brengen macrofagische geassocieerde markers tot expressie in idiopathische instortende glomerulopathie. Nier Int 53(4):918-925

34. Mendrick DL, Kelly DM, Rennke HG (1991) Antigeenverwerking en presentatie door glomerulair visceraal epitheel in vitro. Nier Int 39(1):71–78

35. Burt D, Salvidio G, Tarabra E, Barutta F, Pinach S, Dentelli P et al (2007) Het monocyt chemoattractant eiwit -1/verwante CC chemokine receptor 2-systeem beïnvloedt de celmotiliteit in gekweekte menselijke podocyten. Ben J Pathol 171(6):1789–1799

36. Huber TB, Reinhardt HC, Exner M, Burger JA, Kerjaschki D, Saleem MA et al (2002) Expressie van functionele CCR- en CXCR-chemokinereceptoren in podocyten. J Immunol 168(12):6244–6252

37. Charo IF, Ransohof RM (2006) De vele rollen van chemokinen en chemokinereceptoren bij ontstekingen. N Engl J Med 354(6):610–621

38. Proudfoot AEI (2002) Chemokinereceptoren: veelzijdige therapeutische doelen. Nat Rev Immunol 2(2):106–115

39. Grifth JW, Sokol CL, Luster AD (2014) Chemokines en chemokinereceptoren: positionering van cellen voor gastheerverdediging en immuniteit. Annu Rev Immunol 32(1):659–702

40. Niemir ZI, Stein H, Dworacki G, Mundel P, Koehl N, Koch B et al (1997) Podocyten zijn de belangrijkste bron van IL-1 alfa en IL-1 bèta in menselijke glomerulonephritiden. Nier Int 52(2):393–403

41. Wright RD, Beresford MW (2018) Podocyten dragen bij en reageren op de ontstekingsomgeving bij lupus-nefritis. American Journal of Physiology-Nierfysiologie 315(6):F1683–F1694

42. Xiong W, Meng XF, Zhang C (2020) Ontstekingsactivatie in podocyten: een nieuw mechanisme van glomerulaire ziekten. Infamm Res 69(8):731-743

43. Zoshima T, Hara S, Yamagishi M, Pastan I, Matsusaka T, Kawano M, et al (2019) Mogelijke rol van complementfactor H in podocyten bij het opruimen van glomerulaire subendotheliale immuuncomplexafzettingen. Sci Rep 9(1):7857

44. Tipping PG (2008) Zijn podocyten passief of provocerend bij proteïnurische glomerulaire pathologie? J Am Soc Nephrol 19(4):651–653

45. Luo W, Olaru F, Miner JH, Beck LH, van der Vlag J, Thurman JM, et al (2018) Alternatieve route is essentieel voor glomerulaire complementactivatie en proteïnurie in een muismodel van membraneuze nefropathie. Voor Immunol 9:1433

46. ​​Dunkelberger JR, Song WC (2010) Complement en zijn rol in aangeboren en adaptieve immuunreacties. Celresolutie 20(1):34–50

47. Mathern DR, Heeger PS (2015) Grote en kleine moleculen: het complementsysteem. Clin J Am Soc Nephrol 10 (9): 1636–1650

48. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD (2010) Complement: een sleutelsysteem voor immuunsurveillance en homeostase. Nat Immunol 11(9):785-797

49. Noris M, Remuzzi G (2013) Overzicht van complementactivatie en -regulatie. Semin Nephrol 33(6):479–492

50. Reis ES, Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD (2019) Nieuwe inzichten in de immuunfuncties van complement. Nat Rev Immunol 19(8):503–516

51. Zipfel PF, Skerka C (2009) Complementeer regulatoren en remmende eiwitten. Nat Rev Immunol 9(10):729–740

52. Takano T, Elimam H, Cybulsky AV (2013) Complement-gemedieerd cellulair letsel. Semin Nephrol 33(6):586–601

53. Nagata M (2016) Podocytenletsel en de gevolgen ervan. Nier Int 89(6):1221–1230

54. Cybulsky AV, Quigg RJ, Salant DJ (2005) Experimentele membraneuze nefropathie redux. Am J Physiol Nier Physiol 289(4):F660-F671

55. Tegla CA, Cudrici C, Patel S, Trippe R, Rus V, Niculescu F et al (2011) Membraanaanval door complement: de assemblage en biologie van terminale complementcomplexen. Immunolonderzoek 51(1):45–60

56. Greka A, Mundel P (2011) Calciumsignalen in evenwicht brengen via TRPC5 en TRPC6 in podocyten. J Am Soc Nephrol 22 (11): 1969–1980

57. Cybulsky AV, Bonventre JV, Quigg RJ, Lieberthal W, Salant DJ (1990) Cytosolisch calcium en proteïnekinase C verminderen complement-gemedieerde glomerulaire epitheelbeschadiging. Nier Int 38(5):803–811

58. Carney DF, Lang TJ, Shin ML (1990) Meerdere signaalboodschappers gegenereerd door terminale complementcomplexen en hun rol bij de eliminatie van terminale complementcomplexen. J Immunol 145(2):623-629

59. Zhang L, Ji T, Wang Q, Meng K, Zhang R, Yang H et al (2017) Calciumgevoelige receptorstimulatie in gekweekte glomerulaire podocyten induceert TRPC6-afhankelijke calciuminvoer en RhoA-activering. Cel Physiol Biochem 43(5):1777–1789

60. Kistler AD, Singh G, Altintas MM, Yu H, Fernandez IC, Gu C et al (2013) Transient receptor potentieel kanaal 6 (TRPC6) beschermt podocyten tijdens complement-gemedieerde glomerulaire ziekte. J Biol Chem 288(51):36598–36609

61. Cybulsky AV (2011) Membraneuze nefropathie. Bijdrage Nephrol 169: 107–125

62. Cybulsky AV, Takano T, Papillon J, Mctavish AJ (2000) Complement-geïnduceerde fosfolipase A2-activering in experimentele membraneuze nefropathie1 Zie redactie van Shankland, p. 1204. Nier Int. 57(3):1052–62

63. Bonventre JV (1992) Fosfolipase A2 en signaaltransductie. J Am Soc Nephrol 3(2):128–150

64. Neale TJ, Ojha PP, Exner M, Poczewski H, Rüger B, Witztum JL et al (1994) Proteïnurie bij passieve Heymann-nefritis is geassocieerd met lipideperoxidatie en vorming van adducten op type IV collageen. J Clin Onderzoek 94(4):1577-1584

65. Cybulsky AV (2013) De kruisende rollen van endoplasmatisch reticulumstress, ubiquitine-proteasoomsysteem en autofagie in de pathogenese van proteïnurische nierziekte. Nier Int 84(1):25–33

66. Pippin JW, Durvasula R, Petermann A, Hiromura K, Couser WG, Shankland SJ (2003) DNA-schade is een nieuwe reactie op door sublytisch complement C5b-9 geïnduceerd letsel in podocyten. J Clin Invest. 111(6):877–85

67. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, Liang W, Mizi A, Özel C, et al (2019) Anaerobe glycolyse handhaaft de glomerulaire filtratiebarrière onafhankelijk van het mitochondriale metabolisme en de dynamiek. Celvertegenwoordiger 27(5):1551–66.e5

68. Topham PS, Haydar SA, Kuphal R, Lightfoot JD, Salant DJ (1999) Complement-gemedieerde verwonding verstoort reversibel glomerulaire epitheelcelactine-microfilamenten en focale verklevingen. Nier Int 55(5):1763-1775

69. Lv Q, Yang F, Chen K, Zhang Y (2016) Autofagie beschermt podocyten tegen door sublytisch complement geïnduceerd letsel. Exp Celonderzoek 341(2):132–138

70. Liu WJ, Li ZH, Chen XC, Zhao XL, Zhong Z, Yang C, et al (2017) Blokkering van de lysosoomafhankelijke autofagische route draagt ​​bij aan het aanvullen van membraanaanvalcomplex-geïnduceerde podocytbeschadiging bij idiopathische membraneuze nefropathie. Wetenschappelijk verslag 7(1):8643

71. Keir LS, Firth R, Aponik L, Feitelberg D, Sakimoto S, Aguilar E et al (2016) VEGF reguleert lokale remmende complementeiwitten in het oog en de nier. J Clin Onderzoek 127(1):199–214

72. Medica D, Franzen R, Stasi A, Castellano G, Migliori M, Panichi V et al (2021) Extracellulaire blaasjes afgeleid van endotheliale voorlopercellen beschermen menselijke glomerulaire endotheelcellen en podocyten tegen complement- en cytokine-gemedieerde schade. Cellen 10(7):1675

73. Kaartinen K, Safa A, Kotha S, Ratti G, Meri S (2019) Complementeer ontregeling bij glomerulonefritis. Semin Immunol 45:101331

74. Noris M, Mescia F, Remuzzi G (2012) STEC-HUS, atypische HUS en TTP zijn allemaal ziekten van complementactivatie. Nat Rev Nephrol 8(11):622–633

75. Lupu F, Keshari RS, Lambris JD, Mark CK (2014) Overspraak tussen de coagulatie- en complementsystemen bij sepsis. Thromb-resolutie 133:S28–S31

76. Birmingham DJ, Hebert LA (2015) Het complementsysteem bij lupus nefritis. Semin Nephrol 35(5):444–454

77. Holers VM, Banda NK (2018) Complement in de initiatie en evolutie van reumatoïde artritis. Voorste Immunol 9:1057

78. Stites E, Le Quintrec M, Thurman JM (2015) Het complementsysteem en antilichaam-gemedieerde transplantaatafstoting. J Immunol 195(12):5525-5531

79. McHarg S, Clark SJ, Day AJ, Bishop PN (2015) Leeftijdsgebonden maculaire degeneratie en de rol van het complementsysteem. Mol Immunol 67(1):43–50

80. Assady S, Wanner N, Skorecki KL, Huber TB (2017) Nieuwe inzichten in de biologie van podocyten in glomerulaire gezondheid en ziekte. J Am Soc Nephrol 28(6):1707–1715

81. Mundel P (2002) Podocytenbiologie en reactie op letsel. J Am Soc Nephrol 13(12):3005–3015

82. Grahammer F (2017) Nieuwe structurele inzichten in de biologie van podocyten. Celweefselonderzoek 369(1):5–10

83. Zoja C, Buelli S, Morigi M (2019) Shiga-toxine veroorzaakt endotheel- en podocytbeschadiging: de rol van complementactivatie. Pediatr Nephrol 34(3):379-388

84. dos Santos M, Poletti PT, Milhoransa P, Monticielo OA, Veronese FV (2017) Het ontrafelen van de podocytbeschadiging bij lupus nefritis: klinische en experimentele benaderingen. Seminartritis Rheum 46(5):632–641

85. Sakhi H, Moktef A, Bouachi K, Audard V, Hénique C, Remy P, et al (2019) Podocytenletsel bij lupus nefritis. J Clin Med 8(9):1340

86. Sharma M, Vignesh P, Tiewsoh K, Rawat A (2020) Herziening van het complementsysteem bij systemische lupus erythematosus. Deskundige ds. Clin Immunol 16(4):397–408

87. Bao L, Haas M, Quigg RJ (2011) Complementfactor H-tekort versnelt de ontwikkeling van lupus-nefritis. J Am Soc Nephrol 22(2):285–295

88. Ronco P, Debiec H (2020) Moleculaire pathogenese van membraneuze nefropathie. Annu Rev. Pathol 15: 287–313

89. Ronco P, Plaisier E, Debiec H (2021) Vooruitgang op het gebied van membraneuze nefropathie. J Clin Med 10(4):607

90. Cattran DC, Brenchley PE (2017) Membraneuze nefropathie: fundamentele wetenschap integreren in verbeterd klinisch management. Nier Int 91(3):566–574

91. Qi YY, Zhou XJ, Cheng FJ, Hou P, Ren YL, Wang SX et al (2018) Verhoogde autofagie is cytoprotectief tegen podocytbeschadiging veroorzaakt door antilichaam en interferon-in lupus nefritis. Ann Rheum Dis 77(12):1799–1809