Nieuwe veelbelovende therapeutische wegen van curcumine bij hersenziekten

Abstract: Curcumine, het voedingspolyfenol geïsoleerd uit Curcuma longa (kurkuma), wordt wereldwijd veel gebruikt als kruid en specerij. Vanwege zijn biofarmacologische effecten wordt curcumine ook wel het "kruid van het leven" genoemd. Het wordt erkend dat curcumine belangrijke eigenschappen bezit, zoals antioxiderende, ontstekingsremmende, antimicrobiële, antiproliferatieve, antitumorale en antiverouderingseigenschappen. Neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en multiple sclerose zijn een groep ziekten die worden gekenmerkt door een progressief verlies van hersenstructuur en -functie als gevolg van neuronale dood; op dit moment is er geen effectieve behandeling om deze ziekten te genezen. Het beschermende effect van curcumine tegen sommige neurodegeneratieve ziekten is bewezen door in vivo en in vitro studies. De huidige beoordeling belicht de nieuwste bevindingen over de neuroprotectieve effecten van curcumine, de biologische beschikbaarheid, het werkingsmechanisme en de mogelijke toepassing ervan voor de preventie of behandeling van neurodegeneratieve aandoeningen.

Trefwoorden: curcumine; natuurlijke flavonoïde; neuro-ontsteking; ontstekingsremmend; neurodegeneratieve ziekten; Ziekten van Alzheimer; Ziekten van Parkinson; multiple sclerose; multiform glioblastoom; epilepsie

Cistanche-supplement bij mij in de buurt - geheugen verbeteren

Klik hier om de producten van Cistanche Improve Memory te bekijken

【Vraag om meer】 E-mail:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1. Inleiding

Recent bewijs suggereert dat het gebruik van nutraceuticals en voedingssupplementen bescherming kan bieden aan het centrale zenuwstelsel (CZS) door neuronen te beschermen tegen door stress veroorzaakte schade, door neuro-inflammatie te onderdrukken en door de neurocognitieve prestaties te verbeteren. Curcumine is een van de curcuminoïde bestanddelen die aanwezig zijn in kurkuma (Curcuma longa Linn) en is een overblijvend kruid van de Zingiberaceae-familie. Kurkuma, ook wel "golden spice" genoemd, wordt gebruikt als remedie in de traditionele geneeskunde en wordt ook veel gebruikt in de Aziatische keuken als voedseladditief en als kleurstof in de drankenindustrie [1]. De (1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-1,6-heptadieen-3, 5-dion is de IUPAC-naam van curcumine, de chemische formule is C21H20O6 en het heeft een molecuulgewicht van 368,38 g/mol.

Verschillende biologische activiteiten en therapeutische eigenschappen van curcumine zijn te danken aan zijn chemie, met name fenolische hydroxylgroepen, het centrale bis-, -onverzadigde-diketon, dubbel geconjugeerde bindingen en methoxygroepen zijn verantwoordelijk voor zijn biofarmacologische effecten. Curcumine is een lipofiel molecuul, met een slechte oplosbaarheid in water of hydrofiele oplossingen, in plaats daarvan is het gemakkelijk oplosbaar in organische oplosmiddelen zoals methanol, ethanol, aceton en dimethylsulfoxide, chloroform [2]. Curcuminoid-complex bevat curcumine, demethoxycurcumine en bis-demethoxycurcumine [3]. Curcumine heeft, net als andere fytochemicaliën, een pleiotrope activiteit op cellen. Vanwege het vermogen om met veel eiwitten te interageren, kan curcumine cellulaire reacties op externe prikkels uitlokken. Bovendien reguleert curcumine verschillende miRNA's op en neer en kan het epigenetische veranderingen in cellen veroorzaken. Verschillende in vitro, in vivo en klinische onderzoeken hebben zich gericht op de potentiële therapeutische effecten van curcumine, waaronder antioxidant [4], immunomodulerend, cardio-beschermend [5], nefroprotectief [6], hepatoprotectief [7,8], antineoplastisch [ 9,10], antimicrobieel, antidiabetisch [11], antireumatisch [12] antiveroudering [13], ontstekingsremmend, vooral antineuro-inflammatoir [14], evenals remmende eigenschappen voor microglia [15] . Ondanks de talrijke therapeutische voordelen heeft deze bioactieve verbinding een slechte biologische beschikbaarheid als gevolg van onvoldoende absorptie, chemische instabiliteit en snelle stofwisseling in het lichaam. Om de biologische beschikbaarheid van curcumine te vergroten, is bewezen dat nanodragers een veelbelovende strategie zijn om de therapeutische effecten ervan te versterken. Vanwege hun nanometrische grootte en chemische eigenschappen kunnen nanodeeltjes [16], liposomen [17,18], micellen, fosfolipidenblaasjes [19] en polymere nanodeeltjes [20,21] de effectiviteit van curcumine verhogen. Onder de natuurlijke nanodragers worden extracellulaire blaasjes, vooral exosomen, gebruikt als een systeem voor medicijnafgifte. Exosomen worden uit cellen vrijgegeven door exocytose na de rijping van multivesiculaire lichamen. Exosomen kunnen cellulaire communicatie bemiddelen met hun eiwit-, lipide- en nucleïnezuursamenstelling [22]. Het lipidemembraan van het exosoom bevat curcumine door de interactie tussen de hydrofobe staarten en het hydrofobe actieve ingrediënt. De insertie in de lipidedubbellaag garandeert de bescherming van curcumine tegen afbraak [23]. Curcumine met een exosomale formulering is effectiever dan liposomale curcumine en vrij curcumine [23]. Zhang et al. hebben aangetoond dat intranasaal toegediende met curcumine beladen exosomen in ontstekingsgemedieerde ziektemodellen, zoals het door lipopolysaccharide (LPS) geïnduceerde hersenontstekingsmodel, experimentele auto-immune encefalitis en een GL26-hersentumormodel, neuroprotectie induceren door neuro-inflammatie of tumorgrootte te verminderen [24] . Bij ischemie-reperfusie (I/R) letsels kunnen met curcumine beladen exosomen de productie van reactieve zuurstofspecies (ROS) in laesies omlaag reguleren, schade aan de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​verminderen en mitochondriën-gemedieerde neuronale apoptose onderdrukken [25]. Liposomen zijn nanoblaasjes die zijn samengesteld uit enkele of meerdere dubbellagen van fosfolipiden die hydrofiele, lipofiele en amfifiele moleculen omsluiten [26], die kunnen worden gebruikt om medicijnen op doellocaties af te leveren. Mohajeri et al. heeft de ontstekingsremmende en antioxiderende effecten van gepolymeriseerde nano-curcumine aangetoond, die positieve effecten hadden op een experimenteel auto-immune encefalomyelitis-model van multiple sclerose, en geïnduceerde myeline-reparatiemechanismen [27]. Nano-curcumine heeft neuroprotectieve effecten op vroeg hersenletsel. Het kan de BBB-disfunctie na een subarachnoïdale bloeding verzwakken door de vernietiging van het 'tight junction'-eiwit (ZO-1, occludin en claudin-5) te voorkomen. Daarnaast reguleert nano-curcumine de glutamaattransporter-1 die de glutamaatconcentratie in cerebrospinale vloeistof (CSF) na een subarachnoïdale bloeding vermindert en de activering van microglia remt [28].

Superman kruiden cistanche

Een combinatie van ω-3-vetzuren en nano-curcumine verlaagt de frequentie van migraineaanvallen aanzienlijk door modulatie van IL-6-genexpressie en C-reactieve proteïne-niveaus, zoals blijkt uit een reeks klinische onderzoeken [29 ]. CUR-geladen liposomen verminderen angiotensine-converterende enzymactiviteit in doelgebieden van de hersenen en versterken geheugenherstel bij ratten met de ziekte van Alzheimer (AD) [30]. Naarmate de levensverwachting wereldwijd toeneemt, nemen neurodegeneratieve ziekten toe en dit leidt tot een grotere last van sociaal-economisch ongemak voor patiënten, families en gemeenschappen [31]. Neurodegeneratieve ziekten worden gekenmerkt door stoornissen die leiden tot een progressieve verstoring van de structuur en/of functie van neuronen en van hun synaptisch netwerk, wat uiteindelijk leidt tot verlies van hersenfunctie. AD, de ziekte van Parkinson (PD), de ziekte van Huntington (HD), multiple sclerose (MS) en amyotrofische laterale sclerose (ALS) zijn de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekten bij ouderen. Factoren die leiden tot neurodegeneratieve ziekten zijn onder meer genetische polymorfismen, toenemende leeftijd, geslacht, slecht onderwijs, endocriene ziekten, oxidatieve stress, ontsteking, beroerte, hypertensie, diabetes, roken, hoofdtrauma, depressie, infectie, tumoren, vitaminetekorten, immuun- en stofwisselingsstoornissen en chemische blootstelling [32]. De ontstekingsreactie in de hersenen of het ruggenmerg staat bekend als neuro-inflammatie. Neuro-inflammatie komt vaak voor bij verschillende hersenziekten, waaronder AD, PD, MS en vele andere. Dit proces wordt gemedieerd door de productie van cytokines, chemokines, reactieve zuurstofspecies en secundaire boodschappers, die de BBB zouden kunnen vernietigen, resulterend in celbeschadiging en verlies van neuronale functies [33]. Glia, endotheelcellen en perifere immuuncellen produceerden deze mediatoren. Onder de gliacellen spelen microglia en astrocyten een centrale rol in de pathofysiologie van neurodegeneratieve ziekten. Astrocyten werken samen om de CZS-homeostase te behouden en de overleving van neuronen te bevorderen door het metabolietverkeer en de bloedstroom te reguleren. Microgliale cellen nemen de verstoring van de homeostase van hersenweefsel waar en functioneren als CZS-fagocyten [34,35]. Het doel van deze review is om het belang van curcumine bij de behandeling van AD, PD, MS glioblastoom en epilepsie te benadrukken, met de nadruk op het mogelijke werkingsmechanisme om hun beloop te verbeteren.

Chinese kruidencistanche

2. Curcumine en AD

AD vertegenwoordigt wereldwijd de belangrijkste oorzaak van dementie, goed voor 60-80 procent van de gevallen waarbij dementie wordt vastgesteld [36]. Klinisch gezien wordt AD doorgaans gekenmerkt door geheugenverlies, progressieve cognitieve achteruitgang en verslechtering van eerdere niveaus van functioneren en prestaties op het werk of bij gebruikelijke activiteiten. Neurodegeneratie is toegeschreven en wordt aangedreven door extracellulaire aggregaten van amyloïde (A) plaques en intracellulaire neuropilineHillary tangles (NFT's) gemaakt van hypergefosforyleerd tau-eiwit in corticale en limbische gebieden van het menselijk brein [37]. De vorming van A-plaques begint bij de abnormale verwerking van amyloïde precursor-eiwit (APP) door -secretasen (BACE1) en -secretasen, wat leidt tot de productie van verschillende soorten A-monomeren, waaronder A 40 en A 42 (zeer onoplosbaar en aggregatie -vooroverliggend). Dientengevolge blijven A-monomeren oligomeriseren en aggregeren tot plaques. NFT's zijn het tweede pathologische kenmerk van AD en bestaan ​​uit hypergefosforyleerd tau gelokaliseerd in het cytoplasma van neuronen [38]. Tau heeft een microtubuli-bindend domein en assembleert met tubuline, wat resulteert in de vorming van stabiele microtubuli. A kan verschillende kinasen activeren, waaronder glycogeensynthasekinase 3 (GSK-3), cyclineafhankelijke kinase 5 (CDK5) en andere zoals Protein Kinase C, Protein Kinase A, extracellulair signaalgereguleerd kinase 2 (ERK2), een serine/threoninekinase, dat tau fosforyleert, wat leidt tot zijn oligomerisatie [39]. Dientengevolge worden microtubuli onstabiel en transformeren hun subeenheden in grote stukken tau-filamenten, die verder aggregeren tot NFT's. NFT's zijn zeer onoplosbaar en leiden tot een abnormaal verlies van communicatie tussen neuronen en signaalverwerking en uiteindelijk tot apoptose in neuronen [40]. Volgens de amyloïdehypothese worden pathologische veranderingen van tau beschouwd als stroomafwaartse gebeurtenissen van A-afzetting. Er is echter ook verondersteld dat A en tau in parallelle routes werken die AD veroorzaken en elkaars toxische effecten versterken [41]. Gezien de sociale en economische impact is het belangrijk om te begrijpen welke risicofactoren de ontwikkeling van AD kunnen beïnvloeden en ook om medicijnen te vinden die het begin kunnen voorkomen of het ziekteverloop kunnen stoppen. Bij de stand van de techniek is er een beperkt aantal geneesmiddelen beschikbaar voor de behandeling van AD, zoals acetylcholinesteraseremmers (donepezil, rivastigmine en galantamine) en glutamaatantagonist memantine, die niet effectief zijn in het stoppen van het progressieve beloop van de ziekte. 42]. Onlangs keurde de FDA het gebruik goed van het eerste medicijn met een vermeend ziektemodificerend mechanisme, Aducanumab, een menselijk monoklonaal antilichaam dat selectief reageert met A-aggregaten en A-plaques in de hersenen vermindert, waardoor belangrijke klinische voordelen worden voorspeld. Klinische onderzoeken na goedkeuring zijn echter nodig om het echte klinische voordeel van het medicijn te verifiëren [43]. Verschillende natuurlijke verbindingen zijn onlangs onderzocht om hun potentiële werkzaamheid bij de "behandeling" van AD beter te begrijpen [44]. Huidig ​​onderzoek is gericht op het werkingsmechanisme van curcumine en zijn rol in de modulatie van AD-progressie. De werkingsmechanismen van curcumine zijn pleiotroop (tabel S1) [45] en richten zich zowel op A als op tau (zie figuur 1). Bovendien moduleert het andere aspecten van het ziekteproces: het bindt ook koper, verlaagt het cholesterolgehalte, wijzigt de microgliale activiteit, remt acetylcholinesterase, verbetert de insulinesignaleringsroute en werkt als een antioxidant [45]. Curcumine lijkt zich op verschillende niveaus op A te richten. Er is beschreven dat het de productie van A remt; bovendien remt curcumine aggregatie zowel in vitro als in muismodellen, waardoor de vorming van plaques wordt voorkomen en het desaggregatie van fibrillaire vorm bevordert [46].

Figuur 1. De neuroprotectieve effecten van curcumine tegen neurologische aandoeningen en bijbehorende symptomen. TAM: tumor-geassocieerde macrofagen; OP: Oligodendrocye voorloper; EDSS: de Expand Disability Status Scale.

Wat de A-productie betreft, toonden in-vitro-onderzoeken aan dat curcumine werkt als een remmer van BACE1, dat betrokken is bij de splitsing van APP [47]. Deze resultaten werden bevestigd in muismodellen van AD, wat aantoont dat curcumine de expressie van BACE1 naar beneden reguleert, waardoor A-vorming wordt verminderd [48]. Bovendien lijkt curcumine de GSK-3 -afhankelijke activering van preseniline 1 (PS1) te remmen en dientengevolge de A-productie te verminderen. In feite vertoonden SHSY5Y-cellen van neuroblastoom behandeld met curcumine een duidelijke afname van PS1- en GSK-3-niveaus en een duidelijke vermindering van A-productie op een dosis- en tijdsafhankelijke manier [49]. GSK-3 wordt geactiveerd wanneer het wordt gedefosforyleerd op de Ser9-site. De activiteit wordt stroomopwaarts gereguleerd door Akt, een serine/threonine-specifiek eiwitkinase. Fosfatidylinositol (PIP) en PDK-gemedieerde fosforylering van Akt op Ser473- en Thr308-plaatsen leiden tot Akt-activering en daaruit voortvloeiende fosforylering en remming van GSK-3 . Akt-activiteit wordt negatief gereguleerd door PTEN, dat fosfoinositide katalyseert om de deactiverende PIP3-signalering te defosforyleren. PI3K/Akt/GSK-3-signaleringsroute wordt ook direct beïnvloed door A-blootstelling [50], inderdaad, oligomeren actieve GSK-3 door defosforylering op de Ser9-site. Bovendien induceert A neerwaartse regulatie van de fosforylering van Akt en ook overexpressie van PTEN, zijn negatieve regulator, wat leidt tot stroomafwaartse activering van GSK-3 . Curcumine remt zowel overexpressie van PTEN-mRNA als de neerwaartse regulatie van door fosforylering gemedieerde activatie van Akt, en ook A-gemedieerde GSK{29}}-activering [51,52], waardoor de A-productie en opbouw van plaques wordt verminderd (Figuur 2 ).

Figuur 2. Moleculaire mechanismen waarmee curcumine zijn therapeutische effecten uitoefent op neurologische aandoeningen.

Met betrekking tot de rol van curcumine bij het remmen van de aggregatie van A , is gesuggereerd dat curcumine de aantrekkende krachten destabiliseert die nodig zijn voor de vorming van -vellen in amyloïde plaques door zijn hydrofobiciteit of zijn interactie tussen de keto- of enolringen en de aromatische ring van A-dimeren. [53]. De destabilisatie van -sheets wordt ook beïnvloed door de interactie tussen de hydroxylgroepen van curcumine op de aromatische ringen en de polaire pockets van A [54]. Interessant is dat recente in-vitro-onderzoeken zich hebben gericht op de rol van curcumine bij het voorkomen van A-neurotoxiciteit. Thapa et al. toonde aan dat curcumine de snelheid van A-insertie in het plasmamembraan vermindert en bijgevolg werkt als een beschermende factor tegen A-membraantoxiciteit. In meer detail verminderde curcumine de verstoring van het plasmamembraan als gevolg van A , waardoor een verhoogde calciuminstroom en celdood werd vermeden [55]. Het neuroprotectieve effect van curcumine, waarschijnlijk membraangemedieerd, lijkt te werken door de toxiciteit te verminderen die wordt veroorzaakt door een breed scala aan A-conformers, waaronder monomere, oligomere, pre-fibrillaire en fibrillaire A [56]. Interessant is dat er ook is beschreven dat curcumine de vorming bevordert van "off-pathway" oplosbare oligomeren en pre-fibrillaire aggregaten die niet-toxisch zijn [56]. Een andere studie van Huang et al. toonde aan dat curcumine A-gemedieerde activering van de NMDA-receptor van glutamaat kan afzwakken en zo de intracellulaire toename van Ca2 plus, die betrokken is bij glutamaattoxiciteit, remt. Het effect van curcumine op de onderdrukking van de NMDA-receptor/Ca2-plus-route lijkt door A geïnduceerde celbeschadiging te voorkomen [57]. Ondanks deze interessante resultaten zijn er in vivo studies nodig om deze bevindingen te vertalen en mogelijk klinisch gebruik te vinden.

Wat NFT's betreft, reguleert GSK-3 de fosforylering van tau door fosfaatgroepen toe te voegen aan serine- en threonine-aminozuurresiduen. Van curcumine is aangetoond dat het de hyperfosforylering van tau, dat als een GSK-3-remmer werkt, voorkomt [45,47]. Meer in detail, Huang et al. [51] toonde aan dat curcumine A-geïnduceerde tau-hyperfosforylering remt waarbij de PTEN/Akt/GSK-3-route in menselijke celculturen betrokken is en bijgevolg de remming van tau-hyperfosforylering beïnvloedt, waardoor aggregatie in NFT's wordt voorkomen. Curcumine kan ook een rol spelen bij de klaring van NFT's met als gevolg een vermindering van door tau geïnduceerde toxiciteit. Inderdaad, in muisneuroncelculturen reguleert curcumine, bij lage concentratie, de expressie van BCL 2-geassocieerd athanogeen 2 (BAG2), een moleculaire chaperonne die tau aan het proteasoom levert voor afbraak [58]. Aangezien deze studie echter niet is uitgevoerd op pathologische neuronen, moeten deze resultaten worden bevestigd. Een andere studie van Miyasaka et al. beschreven dat de niveaus van geacetyleerd tubuline, een indicator van microtubuli-stabilisatie, significant hoger waren bij met curcumine behandelde nematoden, wat suggereert dat curcumine tau-gemedieerde neurotoxiciteit kan verminderen door de microtubuli-stabilisatie te verbeteren [59]. Naast A en NFT's moeten andere factoren in aanmerking worden genomen bij de pathogenese van AD. Microglia spelen een cruciale rol in de aangeboren immuunrespons van het CZS en kunnen worden geclassificeerd in M1 (dat neurotoxische cytokines, prostaglandinen, ROS en stikstofmonoxide afscheidt) en M2 fenotype (dat neuroprotectieve en ontstekingsremmende mediatoren vrijgeeft en fagocyt toxische eiwitaggregaten. ). De rol van microglia bij AD is grondig bestudeerd [60]. A wijkt microglia af van neuroprotectief M2 naar neurotoxisch M1 fenotype [61]. Bovendien activeert A-accumulatie microglia, die ontstekingsmediatoren produceren en zo verdere A-accumulatie bevorderen, wat leidt tot deze positieve feedbacklus. Curcumine lijkt een rol te spelen bij het verminderen van neurotoxiciteit als gevolg van A-geïnduceerde microglia-activering [62]. In dit verband werd gemeld dat curcumine ERK1/2- en p38-kinasesignalering blokkeert in door A geactiveerde microglia, waardoor de productie van TNF-, IL-1 en IL-6 wordt verminderd [63] en bovendien verzwakt de afgifte van stikstofmonoxide [64]. Bovendien onderdrukt curcumine fosfoinositide 2-kinases (PI3K) / Akt-fosforylering en de activering van nucleaire factor KB (NF-KB), die microglia-activering en neuro-inflammatieroutes aandrijven [64]. Interessant is dat curcumine de toename van de peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor (PPAR) -eiwitniveaus induceert, waardoor de ontstekingsremmende activiteit van PPAR in de neerwaartse regulatie van NF-KB- en ERK-routes wordt versterkt. Aan de andere kant kan curcumine het neuroprotectieve effect van M2 microglia versterken: in feite lijkt A-fagocytose verhoogd te zijn in microglia van AD-patiënten die in vitro met curcuminoïden zijn behandeld [65]. Een significante vermindering van neurogenese is algemeen beschreven bij AD en andere neurodegeneratieve ziekten [66]. Eerdere werken hebben aangetoond dat curcumine neurogenese reguleert door de activering van de Wnt-route in vitro en in de hippocampus en subventriculaire zone van volwassen ratten. Wnt interageert met de 7-transmembraan Frizzled-receptor en gefosforyleerde co-receptor lipoproteïne met lage dichtheid (LRP-5/6), wat leidt tot de activering van cytoplasmatisch verward (Dvl) eiwit. Eenmaal geactiveerd, interageert het Dvl-eiwit met het Axin/APC/GSK-3-vernietigingscomplex en remt het GSK-3. De remming van GSK-3 leidt tot de accumulatie van cytoplasmatisch -catenine en de translocatie ervan naar de celkern. In de kern interageert -catenine met het TCF/LEF-promotercomplex, wat leidt tot de activering van doelgenen die betrokken zijn bij de proliferatie en differentiatie van het centrale zenuwstelsel. Curcumine lijkt deze route op verschillende niveaus te beïnvloeden. In meer detail interageert curcumine met Wif-1 en Dkk-1, die Wnt-remmende moleculen zijn, waardoor de Wnt-niveaus stijgen. Bovendien kan curcumine waarschijnlijk interageren met GSK-3 , waardoor de niveaus van cytoplasmatisch -catenine en -catenine nucleaire translocatie worden verhoogd, wat leidt tot verbeterde TCF/LEF- en cycline-D1-promoteractiviteit en verhoogde neurogenese. Intertesten hebben aangetoond dat hoewel lage hersenconcentraties van curcumine (500 nM) neurogenese stimuleerden, hoge hersenconcentraties (10 µM) neurogenese en neuroplasticiteit remden [67]. Daarom moet de keuze van de concentratie van curcumine zorgvuldig worden gekozen. Preklinische modellen hebben overwegend een positief effect van curcumine op de ziekte van Alzheimer aangetoond, maar slechts een beperkt aantal klinische onderzoeken hebben het effect van curcumine op het menselijk cognitief functioneren bij de ziekte van Alzheimer onderzocht en de resultaten zijn minder consistent. De bevindingen over A-reductie zijn dubbelzinnig, aangezien er geen significante veranderingen in de A- of tau-niveaus in plasma of CSF werden gevonden tussen curcumine en placebo [68,69]. Aan de andere kant ondersteunt neuroimaging dat curcumine A-afzettingen in de hersenen vermindert op 2-(1-{6-[(2-[F- 18]flufluorethyl) (methyl)amino]-2-naftyl}ethylideen) malononitril positronemissietomografie (FDDNP-PET) bij niet-demente patiënten [70]. Deze inconsistenties kunnen verband houden met verschillen in methodologie en de geïncludeerde populatie [71]. Bovendien vertoont curcumine een lage biologische beschikbaarheid en de effecten ervan op antioxidantroutes en neurogenese hebben waarschijnlijk meer tijd nodig om een ​​significante verbetering van de cognitieve capaciteit en A-reductie teweeg te brengen. De eerder beschreven milde effecten kunnen dus ook te wijten zijn aan de relatief korte duur van de behandeling. Verdere studies zijn nodig om de biologische beschikbaarheid van curcumine te verbeteren en om het effect van curcumine op A en NFT's beter te onderzoeken, om te begrijpen of curcumine mogelijk een nieuwe potentiële bijdrage levert aan de preventie en behandeling van AD.

Cistanche-supplement bij mij in de buurt - geheugen verbeteren

3. Therapeutische effecten van curcumine bij PD

PD is na AD de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte. In 2020 lijden naar schatting 10 miljoen mensen wereldwijd aan de ziekte van Parkinson (https://www.epda.eu.com/, geraadpleegd op 27 oktober 2021) [72]. PD treft voornamelijk dopamine-producerende neuronen in de substantia nigra van de middenhersenen, wat leidt tot ernstige motorische en cognitieve stoornissen. Bij idiopathische PD omvatten de pathofysiologische mechanismen de productie van -synucleïne en mitochondriale respiratoire disfunctie-beïnvloedend complex I, veroorzaakt door ROS [73]. Het wordt ook gekenmerkt door de accumulatie van eiwitaggregaten, voornamelijk bestaande uit -synucleïne, als gevolg van het falen van eiwitafbraakmechanismen zoals het lysosomale systeem [74,75]. De meeste van de bestaande behandelingsmodaliteiten zijn alleen symptomatisch. Dit omvat een dopaminesupplement dat tijdelijk de motorische disfunctie reguleert die wordt veroorzaakt door de degeneratie van het dopaminerge nigrostriatale systeem. Diepe hersenstimulatie (DBS) wordt gebruikt bij geneesmiddelresistente PD. Om oxidatieve stress te voorkomen en ziekteprogressie te verminderen, blijft het gebruik van natuurlijke antioxidanten een potentiële alternatieve therapie. Gezien de neuroprotectieve, anti-neuro-inflammatoire en anti-oxidant effecten tegen stress-geïnduceerde neurodegeneratie van curcumine, bespreken we hier de recente bevindingen met betrekking tot de gunstige effecten van curcumine bij het verminderen van PD-progressie en -preventie [12]. Hoewel de pathogenese van PD nog grotendeels onduidelijk is, zijn er verschillende mechanismen voorgesteld en diverse bewijzen ondersteunen de belangrijke rol van mitochondriale disfunctie in de PD-pathogenese [76]. Een recente studie rapporteert de beschermende effecten van curcumine tegen mitochondriale disfunctie en celdood in een siRNA-gemedieerd PINK1 knock-down model van PD [77]. Een andere studie beschrijft de effecten van curcumine op mitochondriale disfunctie in een paraquat-geïnduceerd toxiciteitsmodel van PD, in fibroblasten afgeleid van LRRK2-mutatie-positieve PD en gezondheidscontrole. Voorbehandeling van dit celmodel met curcumine vóór behandeling met paraquat verbeterde de maximale ademhaling en ATP-geassocieerde ademhaling zonder de ademhalingscapaciteit aan te tasten. Na de behandeling met paraquat verbeterde de nabehandeling van fibroblasten met curcumine de mitochondriale ademhaling niet voor de drie parameters (maximale ademhaling, ATP-geassocieerde ademhaling en reserve ademhalingscapaciteit), wat wijst op het preventieve effect van curcumine vóór het begin van PD [ 78]. Een recente studie van Motawi et al. [79] onderzoek naar de effecten van curcumine en voedingssupplementen op het rotenon-muismodel van PD toonde een algehele statistisch significante verbetering. De toediening van curcumine aan met rotenon behandelde muizen verbeterde inderdaad de synucleïnespiegels en verminderde Lewy-lichaampjes. Het gedrag van dieren was ook verbeterd en de niveaus van ontstekingsmediatoren waren significant verminderd bij met curcumine behandelde muizen in vergelijking met de controlegroep. Deze omvatten IL-6, CRP en Ang II, eerder aangetoond met pro-inflammatoire en pro-fibrotische effecten die bijdragen aan de progressieve verslechtering van de orgaanfunctie bij PD [80]. Bij het evalueren van de PD-markers werd een significante afname van het adenosine A2AR-genexpressieniveau gevonden bij de met curcumine behandelde muis in vergelijking met de rotenongroep. Een andere veelbelovende verbetering van de dopamine- en serotoninespiegels werd opgemerkt in met curcumine behandelde muismodellen van PD. Bovendien leidt behandeling met curcumine tot verminderde oxidatieve stress in PD-muismodellen [79]. Ander ondersteunend bewijs toont vergelijkbare resultaten in rattenmodellen van PD met hogere reacties van ratten op behandelingen met curcumine met betrekking tot de oxidatieve stress en energetische indices. Daarom verzwakte curcumine de ernstige effecten van PD in het rattenmodel en kan het worden gezien als een mogelijk voedingssupplement [81]. Bewijs uit de literatuur heeft aangetoond dat de verslechtering van de autofagie-lysosoomroute (ALP) een cruciale rol speelt in de pathogenese van PD. Een recente studie gericht op het effect van curcumine op het alfa-synucleïne (S) oligomeer door middel van een moleculaire dynamische simulatiemethode toonde aan dat curcumine de structurele stabiliteit van het S-oligomeer verminderde door de algemene eigenschappen ervan te verstoren. Bovendien werd de aggregatie van -synucleïne-oligomeren voorkomen en de vorming van fibrilvorming geremd door curcumine [82]. Vanwege het vermogen van curcumine om verkeerd gevouwen -synucleïne te verminderen door autofagie te bevorderen, hebben recente studies de effecten ervan op autofagieregulatie onderzocht. Zo heeft de behandeling van het cellulaire model voor PD een verhoogde expressie aangetoond van microtubuli-geassocieerd eiwit 1 lichte keten 3 (LC{51}}II), bepaling van nucleaire plasma-eiwitten van nucleaire transcriptiefactor EB (TFEB) en autofagie- verwant eiwit lysosoom membraaneiwit 2 (ALAMP2A). Dit resulteert in het bevorderen van autofagie-lysosoomsynthese en autofagische klaring van -synucleïne [83,84]. TFEB is geïdentificeerd als een van de belangrijkste regulatoren van autofagie en lysosoombiogenese [85,86]. Dit heeft de hypothese versterkt dat TFEB kan worden beschouwd als een nieuw therapeutisch doelwit van de ziekte van Parkinson. Het curcumine-derivaat, genaamd E4 (curcumine-analoog), was in staat om de translocatie van TFEB van het cytoplasma naar de kern te activeren en te bevorderen. Deze translocatie gaat gepaard met de stimulatie van autofagie en lysosomale biogenese. Mechanistisch activeerde verbinding E4 TFEB via de remming van de AKT-MTORC1-route. Bovendien is in de PD-celmodellen aangetoond dat E4 de -synucleïne-niveaus verlaagt en beschermt tegen de cytotoxiciteit van MPP plus (1-methyl-4-fenylpyridiniumion) in neurale cellen. Deze veelbelovende gegevens die de in vitro beschermende effecten van E4 aantonen, vereisen echter nog steeds verdere in vivo experimentele tests, aangezien de biologische beschikbaarheid van E4 in de hersenen nog steeds niet bekend is. De neuroprotectieve werkzaamheid van E4 moet verder worden onderzocht in PD-diermodellen [87]. Bovendien bevorderde in vivo intraperitoneale injectie van curcumine de expressie van het LC3-II-eiwit en remde het de expressie van P62 ten gunste van autofagie. Curcumine remde de expressie van synucleïne en de apoptose van dopamineneuronen in het MPTP-geïnduceerde PD-muismodel (curcumine 80 mg/kg gedurende 14 dagen) en verbeterde de bewegingsstoornis bij de muis [33]. Het is aangetoond dat anesthesie met sevofluraan cognitieve stoornissen veroorzaakt door autofagie in de hippocampus van jonge muizen te activeren [88]. Interessant genoeg was curcumine in staat autofagie te moduleren bij 300 mg / kg gedurende zes dagen en geheugenstoornissen te remmen bij muizen veroorzaakt door sevofluraan [89]. De beschermende effecten van curcumine werden onderzocht bij orale toediening in een 6-hydroxylamine (6-OHDA)-geïnduceerd diermodel van PD. De neuroprotectieve effecten van curcumine bij (200 mg/kg) 2 weken voor en na de operatie werden beoordeeld door middel van morfologische en gedragsanalyses. De motorische functie werd drie weken na de operatie beoordeeld. Curcumine heeft abnormaal motorisch gedrag aanzienlijk verbeterd en bleek te beschermen tegen de verminderde dopaminerge neuronen in de substantia nigra en caudate-putamen nucleus, zoals aangetoond door tyrosine hydroxylase (TH) immunoreactiviteit. De intraperitoneale toediening van de 7-nAChR-selectieve antagonist methyl aconitine keerde deze neuroprotectieve effecten om. Dit bevestigde de betrokkenheid van 7-nAChR's bij curcumine-gemedieerde effecten. In deze studie werd aangetoond dat curcumine een neuroprotectief effect heeft in een 6-hydroxylamine (6-OHDA) rattenmodel van PD via een 7- nAChR-gemedieerd mechanisme [90]. Zhang et al. hebben aangetoond dat de expressie van G2385R-LRRK2 neurodegeneratie induceerde in humaan neuroblastoom SH-SY5Y en primaire neuronen van muizen. Deze neurotoxiciteit gemedieerd door oxidatieve stress resulteert in de activering van de apoptotische route. Curcumine, dat antioxiderende activiteit vertoont, heeft aanzienlijk beschermd tegen de gecombineerde G2385R-LRRK2-geïnduceerde neurodegeneratie door de mitochondriale ROS-niveaus, caspase-3/7-activering en PARP-splitsing te verminderen en de cellulaire omgevingsstressor H2O2 te verminderen (Figuur 2). Deze resultaten bieden nieuw inzicht in de mechanismen van G2385R-LRRK{115}}gerelateerde neurodegeneratie en een mogelijk therapeutisch effect van curcumine bij PD-patiënten die drager zijn van G2385R [91]. Naast de hierboven besproken curcumine-neuroprotectieve mechanismen tegen PD, zou een nieuwe groeiende interesse in de darm-hersenas bij PD de neuroprotectieve eigenschappen van curcumine kunnen verklaren, ondanks de beperkte biologische beschikbaarheid ervan. Curcumine kan indirect op het CZS inwerken via de microbiota-darm-as. Het complexe bidirectionele systeem dat een essentiële rol speelt bij de gezondheid van de hersenen, wordt nog steeds niet volledig begrepen. Recente studies hebben aangetoond dat curcumine de dysbiose van het darmmicrobioom herstelt. Dysbiose wordt gedefinieerd als een stabiele microbiële gemeenschapsaandoening die functioneel bijdraagt ​​aan de etiologie, diagnose of behandeling van een ziekte [92]. Modificaties van curcumine door bacteriën vormen echter geen actievere metaboliet van curcumine [93]. Deze wederzijdse interactie kan evenwichtige fysiologische functies in stand houden en een sleutelrol spelen bij neuroprotectie en preventie tegen de ontwikkeling en progressie van de ziekte van Parkinson. Ondanks de toegenomen onderzoeksinteresse in PD-geassocieerde niet-motorische symptomen zoals depressie, olfactorisch tekort, constipatie, slaap en gedragsstoornissen, moeten de effecten van curcumine op PD verder worden onderzocht. Alles bij elkaar genomen vertoonde curcumine veelbelovende effecten bij de behandeling van PD (tabel S1) (zie figuur 1). Het onderzoeken van meer curcumine-formuleringen in vivo-modellen en klinische proeven zou echter verdere vooruitgang opleveren in het gebruik van curcumine als een preventieve therapie om het begin van PD te blokkeren of te vertragen.

4. Curcumine als therapeutische kandidaat bij MS

MS is een chronische, neuro-inflammatoire, auto-immuun demyeliniserende ziekte van het CZS bij jonge volwassenen die miljoenen mensen treft [94]. MS wordt geassocieerd met verschillende pathofysiologische processen, waaronder chronische ontsteking, veranderd immuunsysteem, doorbreken van de BBB als relapsing-remitting (RR) episodes, infiltratie van een groot aantal leukocyten, oxidatieve stress, demyelinisatie die dientengevolge leidt tot axonale en neuronale schade, remyelinisatie en reparatie van systeemactivering [95-98]. Hoewel de onderliggende oorzaak van MS nog onbekend is, geloven wetenschappers dat MS een multifactoriële ziekte is waarbij een combinatie van genetische, omgevings- en auto-immunologische factoren betrokken is die bijdragen aan het risico op het ontwikkelen van MS [99]. De beginfase van ontsteking wordt gekenmerkt door de bijdrage van IL-22-, IL-17- en T-cellen die leiden tot de activering van een ontstekingscascade en andere pathofysiologische MS-kenmerken, die de oorzaak zijn van demyelinisatie en axonale schade [100]. Tot op heden is er alleen een symptomatische behandeling beschikbaar voor MS, die zich richt op het behandelen van terugvallen en het terugdringen van ziekte-episodes. De huidige MS-behandeling staat bekend als een ziektemodificerende therapie (DMT) waarin verschillende verbindingen zijn ontwikkeld. De meeste van deze therapieën zijn immunomodulerende verbindingen, goedgekeurd voor de behandeling van verschillende soorten MS en richten zich op verschillende pathofysiologische routes [101,102]. Er worden andere behandelingsstrategieën gebruikt, waaronder het gebruik van stamceltherapie als autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (aHSCT) en B-cel-depletie monoklonale therapieën [102]. Recidieven zijn het dominante klinische kenmerk van RRMS, maar komen ook voor in de beginfase van secundair progressieve MS [103]. De keuze van een behandelingsstrategie voor relapsing en remitting MS (RRMS), aanwezig bij 85-90 procent van de patiënten met MS, blijft controversieel [104]. Dit komt door de variabiliteit van de geassocieerde symptomen met MS voor elk individu. Ondanks de vele beschikbare therapieën, zijn er nieuwe uitdagingen ontstaan ​​met betrekking tot de identificatie van de juiste therapeutische strategie voor elk geval. Bovendien blijven het veiligheids- en efficiëntieprofiel van deze verbindingen, evenals het begrip van mogelijke bijwerkingen, een uitdaging. De bijwerkingen, falende therapieën, toxiciteitsrapporten en de hoge kosten van de huidige chemische geneesmiddelen zijn factoren die ervoor zorgen dat medicinale planten, waaronder curcumine, voor therapeutische doeleinden worden overwogen. Verschillende eigenschappen van curcumine zijn onlangs geïdentificeerd, waarvan sommige effectief kunnen zijn bij de behandeling van MS, met name de ontstekingsremmende eigenschappen door de secretie van pro-inflammatoire cytokines te remmen (Figuur 1) [103]. Hier gaan we de verschillende eigenschappen en belangrijkste effecten van curcumine voor de behandeling van MS bekijken (tabel S1). Gezien de onmisbare rol van astrocyten bij de verbetering en het herstel van MS, werd de menselijke astrocytencellijn (U373-MG) gebruikt als het cellulaire model van MS in een eerdere studie [105]. In cellen die waren voorbehandeld met LPS, verminderde curcumine de afgifte van zowel IL6- als MMP9-activiteit, hoewel het geen invloed had op de mRNA-niveaus van insulineachtige groeifactor (IGF)-1 of neurotrofine-3. Dit ondersteunt het ontstekingsremmende effect van curcumine op astrocyten in het CZS [106]. De experimentele auto-immune encefalomyelitis (EAE) geproduceerd door injectie van myeline in muizen werd gebruikt als een experimenteel model om MS te bestuderen. De belangstelling voor curcumine als potentiële therapeutische kandidaat voor MS groeit ook. Interessant is dat recente bevindingen over de effecten van curcumine op Lewis-rattenmodellen van EAE hebben aangetoond dat gepolymeriseerde nanoCUR (PNC) toegediend in een dosering van 12,5 mg/kg een efficiënt therapeutisch effect had met significante effecten op de EAE-scores en myelineherstelmechanismen vertoonde. PNC verhoogde de myelinisatie door een verbeterd herstelmechanisme dat verbeterde neurotrofe factoren induceert. Bovendien keerde het de door EAE geïnduceerde neuro-inflammatie om door de pro-inflammatoire genexpressie NF-kB, IL-1, IL-17, TNF- en MCP-1 te remmen en de anti- inflammatoire genexpressie IL-4, IL-10, FOXP3 en TGF-. Bovendien moduleerde PNC de expressie van markers voor oxidatieve stress. Interessanter is dat voorbehandeling met PNC de voorlopercelmarkers heeft verhoogd en de ontwikkeling van EAE heeft vertraagd [27,107,108]. Gezien het belang van oligodendrocyten en hun onrijpe voorlopers, die belangrijke doelen zijn voor therapeutische strategieën voor de behandeling van demyeliniserende ziekten, werden de effecten van curcumine op oligodendrocyten bestudeerd. Onderzoek naar de effecten van curcumine op de differentiatie van oligodendrocyte progenitor (OP), met name bij ontstekingsziekten, heeft aangetoond dat curcumine de differentiatie van OP's verbetert door de verhoogde expressie van de markers die geassocieerd zijn met verschillende ontwikkelingsstadia. Curcumine was in staat PPAR- in OP's te activeren door een curcumine-afhankelijke nucleaire translocatie van PPAR- [109] te laten zien. Het vermogen van curcumine om de differentiatie van OP's in (onrijpe oligoden monocyten) OL's te bevorderen, omvatte verschillende mechanismen, waaronder PPAR- en ERK1/2-activering en preventie van TNF{55}}geïnduceerde schadelijke effecten. Een recente studie heeft de effectiviteit van de nanoformulering van curcumine op de ontstekingskenmerken bij patiënten met MS bevestigd. Curcumine verminderde inderdaad significant de expressie van miRNA's, waaronder miR-145, miR-132, miR-16, evenals ontstekingsmediatoren zoals STAT-1, NF-kB, AP -1, IL-1 , IL-6, IFN- , CCL2, CCL5, TNF- . Aan de andere kant heeft nanoCUR geleid tot een significante toename van de expressieniveaus van Sox2, Sirtuin-1, Foxp3 en PDCD1. Bovendien waren de secretieniveaus van IFN-, CCL2 en CCL5 drastisch verlaagd in de patiëntengroep die met curcumine werd behandeld in vergelijking met de placebogroep [110]. T-helper 1 (Th1) en T-helper 17 (Th17) cellen zijn betrokken bij de MS-pathogenese en worden verondersteld therapeutische doelen te zijn [111] (zie figuur 2). Recent onderzoek naar EAE-modellen en MS-patiënten benadrukte een cruciale rol voor Th17-cellen bij het mediëren van auto-immuun neuro-inflammatie. Th17, de pro-inflammatoire afstamming van effector-Th-cellen, wordt verondersteld de belangrijkste cytokineproducent van IL17 te zijn [112]. Daarom zijn deze cellen betrokken bij demyelinisatie en axonale/neuronale degeneratie. Interessant is dat in vergelijking met een placebogroep het aandeel Th17-cellen en het expressieniveau van ROR t en IL-17 significant waren afgenomen bij MS-patiënten die wekelijks interferon -1a (Actovex)-injecties kregen en suppletie met NanoCUR gedurende 6 maanden [113]. Overwegend was de EDSS-score in de groep MS-patiënten die werden aangevuld met nanoCUR van betere kwaliteit in vergelijking met de placebogroep. Over het algemeen kan nanoCUR de ziekteprogressie bij MS-patiënten remmen. Concluderend zou nanoCUR mogelijk kunnen worden gezien als een neuroprotectief middel tegen de progressie van MS, voornamelijk gericht op de inflammatoire eigenschappen van MS. Andere studies met EAE-modellen hebben de centrale rol gesuggereerd van CD4 plus regulerende T (Treg)-cellen in de pathogenese en exacerbatie van MS [114-117]. Het is belangrijk om te benadrukken dat de frequentie en de onderdrukkende functie van Treg-cellen zijn aangetast bij patiënten met MS [118,119]. Een andere recente studie van Dolati et al. beschreven nanoCUR-effecten op de Treg-functie en -frequentie bij patiënten met MS. Een groep van hen kreeg nanoCUR-capsules gedurende minimaal zes maanden effect, een andere groep kreeg een placebo als controlegroep. Een verhoogde frequentie van circulerende Treg met hogere expressie van FoxP3 is waargenomen bij MS-patiënten. Over het algemeen was nanoformulering van curcumine in staat om de EDSS-score bij MS-patiënten te verlagen in vergelijking met de uitgangswaarde, wat eerder herstel van terugval suggereert dan echte verbetering. Op basis van de bovenstaande resultaten is gebleken dat nanoCUR wordt beschouwd als een immunomodulerend middel door de functie van de immuunsysteemfunctie te reguleren en autoreactiviteit te voorkomen door het aandeel en de functie van Treg-cellen bij MS-patiënten te moduleren [120]. Deze waarnemingen tonen aan dat nanoCUR de frequentie en functie van Treg-cellen bij MS-patiënten kan herstellen, wat de opkomende therapeutische mechanismen van curcumine bij de behandeling van MS benadrukt als een strategie om remyelinisatie te bevorderen.

Cistanche-supplement bij mij in de buurt - geheugen verbeteren

5. De therapeutische effecten van curcumine bij Glioblastoma Multiforme

Glioblastoom (GBM) is het meest agressieve diffuse glioom van de astrocytische lijn en is volgens de WHO-classificatie geclassificeerd als graad IV glioom [121]. GBM is de meest voorkomende kwaadaardige primaire hersentumor en is verantwoordelijk voor 54 procent van alle gliomen en 16 procent van alle primaire hersentumoren [122]. GBM blijft een ongeneeslijke tumor met een overlevingspercentage van 14-15 maanden na diagnose [123,124]. Ondanks de vooruitgang op het gebied van chirurgische resectie blijft de prognose voor patiënten met GBM slecht en somber [125]. De standaardbenadering voor GBM-behandeling is maximale chirurgische resectie gevolgd door dagelijkse postoperatieve bestraling en chemotherapie. Temozolomide, een oraal alkylerend middel dat de BBB kan passeren, is de meest gebruikelijke eerstelijnsbehandeling voor GBM na een operatie. Het wordt gebruikt in combinatie met radiotherapie [126]. Gezien de invasieve aard van het metastatische potentieel van GBM, is volledige resectie van de tumor moeilijk. Veel factoren kunnen de effectiviteit van deze gecombineerde therapieën beïnvloeden, waaronder slechte hersengerichte efficiëntie en multidrugresistentie (MDR), waardoor GBM-cellen een significant slechte respons op monotherapie vertonen, zelfs wanneer ze terugvallen uit de gereseceerde marginale holte [127]. De effectiviteit van het chemotherapie-medicijn temozolomide (TMZ) wordt vaak beperkt door resistentie tegen geneesmiddelen en de toenemende bijwerkingen [128,129]. Daarom blijft GBM-behandeling een uitdaging wanneer er een dringende behoefte is om de resultaten van chemotherapie te verbeteren en nieuwe potentiële doelen voor GBM-behandeling te identificeren. Recente studies hebben aangetoond dat curcumine niet alleen kankerbestrijdende effecten heeft bij long-, endeldarm- en borstkanker, voornamelijk vanwege zijn antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen, maar ook omdat het de effectiviteit van bestraling en chemotherapie verhoogt, wat leidt tot een verbetering van de overleving evenals de expressie van anti-metastatische eiwitten [130], en tegelijkertijd hun bijwerkingen verminderen [131-134]. Interessant is dat curcumine de apoptotische activiteit tegen de tumorcellen versterkt en triggert, waarbij de intrinsieke en extrinsieke routes betrokken zijn, zoals eerder beschreven [10,135]. Daarom zou een combinatie van curcumine met chemotherapie of radiotherapie de gevoeligheid van kankercellen voor chemotherapie of radiotherapie kunnen stimuleren en de effectiviteit van chemotherapiemedicijnen kunnen verbeteren. De expressie van caspase-3 en Bax was inderdaad verhoogd, maar de expressie van Bcl-2 en HIF1 in U251-cellen was verlaagd na behandeling met 20 en 30 µM curcumine. Zowel HIF-1- als ENO1-expressie in U251-cellen nam af. In hypoxische omstandigheden kan HIF-1 fungeren als de belangrijkste transcriptiefactor die de gecodeerde glycolytische enzymen activeert, waaronder ENO1. Het is goed gedocumenteerd dat verhoogde glycolyse wordt beschouwd als een van de metabole eigenschappen van GBM [136]. Enolase is een belangrijk glycolytisch enzym en ENO1 is de belangrijkste isovorm, die wordt uitgedrukt in GBM. In dezelfde studie werd ENO1 verminderd, wat resulteerde in de onderdrukking van de groei, migratie en invasieve progressie van glioomcellen. Concluderend zou ENO1 een potentieel doelwitgen kunnen zijn voor curcumine en zijn antikankermechanismen zouden verband kunnen houden met glycolytische en apoptotische routes [137].

Deze bevindingen werden bevestigd door recente onderzoeksgegevens die aantonen dat zowel nanomicel-curcumine als curcumine in combinatie met erlotinib de levensvatbaarheid, migratie en invasie van menselijke glioblastoomcellen U87 in vitro verminderen. Zowel invasie als migratie spelen een belangrijke rol bij de uitzaaiing van kanker. Interessant genoeg was de expressie van angiogenese-geassocieerde factoren, waaronder VEGF, HIF-1, bFGF en Cox-2, duidelijk verminderd in U87 humane glioblastomacellen. Aan de andere kant verhoogde curcumine alleen of in combinatie met erlotinib de expressie van autofagie-geassocieerde eiwitten (LC3-II, LC3-I en Beclin1) en moduleerde het de expressie van de pro-apoptotische factoren Bax, Caspase 8 en Bcl-2 met de pro-inflammatoire NF-KB (zie figuur 2) [138]. Bovendien leek de expressie van de genen die verband houden met de Wnt-route, zoals cycline D1, ZEB1, -catenine en Twist, aanzienlijk verlaagd door curcumine [139]. Op moleculair niveau is aangetoond dat curcumine de proliferatie van GBM-celproliferatie via de AKT/mTOR-signaalroute onderdrukt en de PTEN-expressie verhoogt. De in vitro-experimenten van deze studie hebben consistent bevestigd dat curcumine de migratie en invasie van U251-cellen die afkomstig zijn van een menselijk kwaadaardig Glioblastoma multiforme remt en apoptose stimuleert [140]. Er zijn verschillende benaderingen voorgesteld om verbeterde BBB-penetratie en effectieve intracefalische medicijnafgifte te bereiken en om effectieve, gerichte therapeutische middelen voor GBM te verschaffen. In deze benaderingen werd curcumine ingekapseld in oppervlakte-gemodificeerde polyamidoamine (PAMAM) dendrimeren van de vierde generatie. Met name in vitro heeft het gebruik van ingekapselde curcumine in therapeutische doses de levensvatbaarheid van verschillende glioblastoomcellen van drie verschillende soorten (U98, F98 en GL261) aanzienlijk verminderd [141]. Het is bekend dat kankercellen een hoge oxidatieve toestand nodig hebben om hun groei en proliferatie te behouden. Zoals hierboven beschreven, is curcumine een nutraceutische stof die bekend staat om zijn ontstekingsremmende en antioxiderende werking en zou daarom een ​​nieuwe alternatieve potentiële kandidaat kunnen zijn voor de behandeling van verwoestende GBM. De beoordeling van het potentieel van curcumine voor GBM is echter gekoppeld aan andere bestaande behandelingen, maar vereist een toekomstige in vivo studie met knaagdiermodellen van glioblastoom. Om de BBB-penetratie te verbeteren en om een ​​efficiënte medicijnafgifte aan muisglioblastoom te bereiken, is een rabiësvirus-glycoproteïne-polypeptidederivaat (RVG) peptide-gericht, doxorubicine-geladen en curcumine-geassisteerde reductiegevoeligheid nano micel (DOX/RVG-CSC) gebruikt. Een juiste afgifte van curcumine stimuleert de algehele repolarisatie van microglia, wat op zijn beurt de transformatie van GBM-cellen van een immunosuppressieve toestand M2 naar een gevoelig fenotype M1 stimuleert [142]. Vanwege zijn unieke micro-milieucompatibiliteit en affiniteit voor intracerebrale gliomen, werd chondroïtinesulfaat (CHS) gebruikt als het hydrofiele segment [143] en geconjugeerd aan curcumine via disulfidebindingen. Dit leidde tot spontaan zelf-geassembleerde kern-schil polymere micellen in water. RVG-gemedieerde DOX/RVG-CSC dringt door de BBB, bereikt de doelregio's van de tumorcel en geeft vervolgens, na stimulatie door hoge glutathionconcentratie in GBM, het actieve geneesmiddel af [144]. Bovendien tonen recente bevindingen aan dat curcumine een essentiële rol kan spelen bij het elimineren van resterende GMB-cellen door het immuunsysteem te stimuleren [145,146]. Deze opkomende rol van curcumine in de context van GBM werd onderzocht door middel van een reeks mechanistische studies uitgevoerd in muismodellen van GBM. Meer recent hebben Baidoo et al. hebben het gebruik van het aangeboren immuunsysteem bestudeerd in een therapeutische benadering van de eliminatie van kankercellen. Ze ontdekten dat tumoren macrofagen en microglia in hun niches dragen, maar meestal in de staat van tumorbevorderende M2 ​​onder controle van door tumoren afgegeven cytokines. De meest opvallende bevinding die uit hun resultaten naar voren komt, is dat curcumine de repolarisatie van tumor-geassocieerde macrofagen (TAM) in het stikstofmonoxide (NO) producerende tumordodende M1-fenotype induceerde. Deze M2→M1-schakelaar omvatte de curcumine-gemedieerde onderdrukking van STAT-3 en inductie en activering van STAT-1. Dit rekruteert de geactiveerde natuurlijke killercellen (NK) en de cytotoxische T (Tc) in de tumor en elimineert bijgevolg zowel de kankercellen als de kankerstamcellen.

Als zodanig kan deze benadering een algemene strategie bieden voor het bestrijden van GBM, maar er zijn meer studies nodig om de implicaties van verschillende gerelateerde factoren voor curcumine-antikankerroutes beter te begrijpen [147-150]. Bovendien heeft dit het vooruitzicht geopend van een Fase I/II klinische studie bij GBM-patiënten om de effectiviteit van hun op curcumine gebaseerde therapie te onderzoeken om repolarisatie van de TAM's te induceren. Samenvattend kan curcumine GBM-geassocieerde routes moduleren. Curcumine onderdrukt bijvoorbeeld tumorgroei door tumorbevorderende routes NF-kB, PI3k/Akt/zoogdierdoel van rapamycine (PI3K/Akt/mTOR), Janus-kinase/signaaltransducers en activatoren van transcriptie (JAK/STAT3) en mitogeen te blokkeren -geactiveerde eiwitkinaseroutes, terwijl de belangrijkste tumoronderdrukkingsgenen (dwz p53 en p21 en caspase) opwaarts gereguleerd waren [151]. In overeenstemming met alle in vitro bevindingen van curcumine, zijn andere gunstige in vivo effecten van curcumine op GBM gerapporteerd (Tabel S1), waaronder de remming van matrixmetalloproteïnasen (MMP)-afhankelijke celmigratie en invasieve celproliferatie, die vervolgens leidden tot een verminderd tumorvolume en tegelijkertijd een langere overlevingstijd [137]. Alle besproken curcumine-effecten geven aan dat de functies/activiteiten van glioblastoomcellen worden gemoduleerd en dat hun progressie wordt vertraagd (Figuur 1). Echter, genoomprofilering van glioblastoomtumoren en de identificatie van specifieke doelwitten van curcumine voor GBM-behandeling blijven belangrijk voor het begrijpen van de farmacologische mechanismen en, nog belangrijker, kunnen een theoretische basis vormen voor het rationele gebruik van curcumine in de klinische praktijk. Verder onderzoek moet worden overwogen voor een definitief afdoend rapport over de therapeutische effecten van curcumine in de klinische praktijk, alleen of in combinatie met geneesmiddelen. De mogelijke indirecte effecten op de gezondheid van de hersenen en glioblastoompreventie via de darm-hersenas vereisen nader onderzoek.

6. Curcumine en epilepsie

Ziekten van het centrale zenuwstelsel vormen momenteel een groot maatschappelijk en individueel probleem. Met name de meest recente epidemiologische gegevens suggereren dat epilepsie wereldwijd een steeds wijdverbreide groep ziekten vormt. Om deze reden zijn er in de loop der jaren steeds meer medicijnen en therapieën ontwikkeld om de symptomen en frequentie van epileptische aanvallen tegen te gaan; veel van deze medicijnen zijn echter effectief, maar ze zijn ook verantwoordelijk voor ernstige en frequente bijwerkingen. De laatste tijd zijn veel medicinale planten bestudeerd, en curcumine is er een van. Curcumine lijkt een rol te spelen bij de regulering van de concentraties monoamine in de hersenen en dit zou wijzen op mogelijke beschermende effecten op de beheersing van aanvallen en cognitieve stoornissen (met name bij geheugenstoornissen). Van curcumine is aangetoond dat het een antioxiderende werking heeft die 10 keer groter is dan die van vitamine E en vormt een geldig alternatief voor vitamine E zelf [152]. Curcumine is inderdaad in staat om NF-kB-gemedieerde transcriptie, inflammatoire cytokines, induceerbare iNOS en Cox-2 te remmen, wat resulteert in zijn antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen [153]. Deze eigenschappen suggereren zijn rol in neuroprotectie en neuromodulatie in de beschreven epileptogeneseprocessen (tabel S1) (figuur 1). De anti-epileptische werking van curcumine zou ook kunnen worden bereikt door de opwaartse regulatie van ontstekingsremmende genen zoals het gen voor de interleukine{10}}subeenheid van de receptor, chemokine ligand16 (CXCL16), en CXCL17 en NCSTN [154]. Recente preklinische studies hebben aangetoond dat curcumine een nuttige rol kan spelen bij epilepsie en de bijbehorende aandoeningen zonder bijwerkingen of nadelige effecten [155,156]. Sommige experimentele onderzoeken op basis van het geïnduceerde epilepsiemodel hebben de effectiviteit van curcumine gemeld bij het vertragen of volledig remmen van het begin van aanvallen [157]. Er is ook gesuggereerd dat curcumine een rol speelt bij het bepalen van de neerwaartse regulatie van sommige kanaaleiwitten (CACNA1A en GABRD), resulterend in remming van FeCl{19}}geïnduceerde aanvallen (Figuur 2). Toediening van curcumine reproduceert menselijke modellen van posttraumatische epilepsie [158].

Gemicroniseerde curcumine heeft een werkzaamheid aangetoond die vergelijkbaar is met die van het anti-epilepticum valproaat bij het remmen van tonisch-clonische aanvallen in PTZ-geïnduceerde modellen van epilepsie bij zowel larven als volwassen zebravissen [159]. In een ander onderzoek toonde de evaluatie van het ontstekingsremmende en anticonvulsieve effect van curcumine na hoge doses FeCl3, toegediend met het dieet en gemeten in delen per miljoen (1500 ppm), een superieure werkzaamheid aan bij het remmen van gegeneraliseerde aanvallen in vergelijking met lage doses (500 ppm). ) [160]. In een model van elektroshocktest met toenemende spanning bij muizen verhoogde curcumine bij een orale dosis van 100 mg/kg de aanvalsdrempel bij zowel acute als chronische epilepsie (gedurende 21 dagen) [161]. Dit effect is vergelijkbaar met de toediening van fenytoïne (25 mg/kg oraal) [161]. In deze studie werd zelfs bij chronische toediening van curcumine een vermindering van de mortaliteit gevonden, wat de anticonvulsieve werking van deze stof verklaart. Verdere preklinische studies bevestigden het anticonvulsieve en ontstekingsremmende effect. Bovendien bleek curcumine een beschermende rol te spelen bij het omkeren van verschillende oxidatieve stressveranderingen geassocieerd met pilocarpine-stimulatie [162]. Deze gegevens werden ook bevestigd door een ander onderzoek waarin het evalueren van doses curcumine tussen 100 en 300 mg/kg nuttig bleek te zijn bij het verminderen van door pilocarpine geïnduceerde aanvallen [163]. Curcumine heeft ook zijn effecten op de epileptische toestand aangetoond. Inderdaad, de studie van Gupta et al. [164], voorspelde de toediening van curcumine in een dosisbereik van 50-200 mg/kg ongeveer 30 min vóór stimulatie met kaïnezuur. De auteurs van deze studie observeerden het beschermende effect van curcumine bij het verhogen van de latentie van het begin van aanvallen bij toediening in doses tussen 100 en 200 mg/kg. Dezelfde groep vertoonde een statistisch significante vermindering van de incidentie van toevallen [164]. Lagere doses toonden geen klinische effectiviteit. Analyse van dierenhersenen toonde vervolgens aan hoe langdurige aanvallen de MDA-spiegel verhoogden en de glutathionspiegel verlaagden. Dit effect kon alleen worden teruggedraaid met doses van 100 en 200 mg/kg curcumine. Lagere doses waren niet klinisch bruikbaar [164]. Van curcumine is ook aangetoond dat het effectief is bij het verminderen van cognitieve achteruitgang en oxidatieve stress veroorzaakt door het chronisch gebruik van anti-epileptica zoals fenobarbital en carbamazepine, die veel worden gebruikt in de klinische praktijk [165]. Bovendien werd de werkzaamheid van curcumine bij epilepsie-geassocieerde aandoeningen ook bevestigd door studies met mannelijke Wistar-ratten in de PTZ-geïnduceerde methode. In deze studie resulteerde de toediening van 300 mg / kg curcumine in zowel de verbetering van het begin van PTZ-geïnduceerde aanvallen als een vermindering van oxidatieve stress en een afname van cognitieve achteruitgang [165]. Zoals bekend kan de chronische toediening van sommige anti-epileptica, zoals carbamazepine en fenobarbital, een cognitieve achteruitgang veroorzaken waarvan werd aangenomen dat deze werd veroorzaakt door oxidatieve stress. Het is aangetoond dat curcumine, wanneer het samen met deze anti-epileptica wordt toegediend, deze cognitieve achteruitgang en oxidatieve stressparameters omkeert [165]. Andere onderzoeken, waarin de werkzaamheid van curcumine bij neurologische en psychiatrische aandoeningen, waaronder cognitieve achteruitgang, werd onderzocht, toonden aan dat er geen progressie van cognitieve achteruitgang werd waargenomen bij muizen die curcumine innamen in vergelijking met de cognitieve achteruitgang bij de muizen die fenytoïne innamen [166]. De injectie van piperine samen met curcumine zou de biologische beschikbaarheid kunnen verbeteren en de anti-epileptische werking nog effectiever kunnen maken [167]. Deze studies zijn zeer bemoedigend en vormen de basis voor toekomstig onderzoek, ondanks dat er beperkingen zijn met betrekking tot zowel de moeilijke reproduceerbaarheid van menselijke epileptogene netwerken uitgaande van op experimenten gebaseerde modellen als de moeilijkheid om de doses die in experimentele modellen worden toegediend om te zetten in doses voor de mens.

7. Conclusies

De natuurlijke verbinding curcumine heeft antioxiderende en ontstekingsremmende eigenschappen en heeft beschermende effecten door in te werken op verschillende cellulaire routes. In deze review hebben we onze aandacht gericht op de therapeutische effecten van curcumine bij neurodegeneratieve aandoeningen zoals AD, PD, MS, glioblastoom en epilepsie door verschillende moleculaire routes in hersencellen te moduleren (zie tabel S1 en figuur 2). Extracellulaire blaasjes of nanoblaasjes kunnen de oplosbaarheid en biologische beschikbaarheid van curcumine in de hersenen verbeteren, maar tot nu toe is de toepassing van deze nieuwe manieren van curcumine-afgifte niet volledig onderzocht bij neurodegeneratieve ziekten. Daarom kan meer onderzoek met behulp van deze therapeutische biomoleculen leiden tot een positief resultaat voor neuroprotectie. Deze nieuwe onderzoeken kunnen gericht zijn op (1) het verbeteren van systemen voor medicijnafgifte om de biologische beschikbaarheid en de doorlaatbaarheid van curcumine voor de BH te verbeteren; (2) het bevorderen van klinische studies om de effectievere dosis vast te stellen van deze biomoleculen die curcumine transporteren voor de behandeling van neurodegeneratieve aandoeningen; (3) het onderzoeken van de signaalroutes die de therapeutische biomoleculen gebruiken om neuroprotectie te induceren. De in dit overzicht beschreven resultaten zijn bemoedigend, maar verder onderzoek is nodig om het gebruik van curcumine bij de preventie en behandeling van neurodegeneratieve ziekten te optimaliseren.

Referenties 

1. Shrisail, D.; Harish, KH; Ravichandra, H.; Tulsianand, G.; Shruthi, SD Kurkuma: het kostbare medicijn van de natuur. Aziatische J. Pharm. Clin. Res. 2013, 6, 10–16. 2. Priyadarsini, KI De chemie van curcumine: van extractie tot therapeutisch middel. Moleculen 2014, 19, 20091-20112. [CrossRef] [PubMed] 3. Goel, A.; Kunnumakkara, AB; Aggarwal, BB Curcumin als "Curecumin": Van keuken tot kliniek. Biochem. Pharmacol. 2008, 75, 787-809. [CrossRef] [PubMed] 4. Panahi, Y.; Khalili, N.; Sahebi, E.; Namazi, S.; Karimian, MS; Majeed, M.; Sahebkar, A. Antioxiderende effecten van curcuminoïden bij patiënten met diabetes mellitus type 2: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Inflammofarmacologie 2017, 25, 25-31. [CrossRef] [PubMed] 5. Saeidinia, A.; Keihanian, F.; Butler, LR; Bagheri, RK; Atkin, SL; Sahebkar, A. Curcumine bij hartfalen: een keuze voor complementaire therapie? Pharmacol. Res. 2018, 131, 112-119. [CrossRef] [PubMed] 6. Panahi, Y.; Kianpour, P.; Mohtashami, R.; Jafari, R.; SimentalMendia, LE; Sahebkar, A. Curcumine verlaagt serumlipiden en urinezuur bij proefpersonen met niet-alcoholische leververvetting: een gerandomiseerde gecontroleerde studie. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2016, 68, 223-229. [KruisRef] 7. Rahmani, S.; Asgary, S.; Askari, G.; Keshvari, M.; Hatamipour, M.; Feizi, A.; Sahebkar, A. Behandeling van niet-alcoholische leververvetting met curcumine: een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie. Fytoander. Res. 2016, 30, 1540-1548. [CrossRef] 8. NargesAmel, Z.; Matteo, P.; Thomas, PJ; Amirhossein, S. Is er een rol voor suppletie met curcumine bij de behandeling van niet-alcoholische leververvetting? De gegevens suggereren ja. Curr. Pharm. des. 2017, 23, 969-982. 9. Sahebkar, A.; Cicero, AFG; Simental-Mendía, LE; Aggarwal, BB; Gupta, SC Curcumine reguleert menselijke tumornecrosefactorniveaus: een systematische review en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde studies. Pharmacol. Res. 2016, 107, 234-242. [CrossRef] 10. Trotta, T.; Panaro, MA; Prifti, E.; Porro, C. Modulatie van biologische activiteiten bij glioblastoom gemedieerd door curcumine. Nutr. Kanker 2019, 71, 1241-1253. [CrossRef] 11. Parsamanesh, N.; Moossavi, M.; Bahrami, A.; Butler, LR; Sahebkar, A. Therapeutisch potentieel van curcumine bij diabetische complicaties. Pharmacol. Res. 2018, 136, 181-193. [KruisRef]

12. Panaro, MA; Corrado, A.; Benameur, T.; Paolo, CF; Cici, D.; Porro, C. De opkomende rol van curcumine in de modulatie van TLR-4-signaleringsroute: focus op neuroprotectieve en antireumatische eigenschappen. Int. J Mol. Wetenschap. 2020, 21, 2299. [CrossRef] 13. Benameur, T.; Soleti, R.; Panaro, MA; La Torre, ME; Monda, V.; Messina, G.; Porro, C. Curcumine als potentiële natuurlijke verbinding tegen veroudering: focus op hersenen. Molecules 2021, 26, 4794. [CrossRef] 14. Ghandadi, M.; Sahebkar, A. Curcumine: een effectieve remmer van interleukine-6. Curr. Pharm. des. 2017, 23, 921-931. [CrossRef] [PubMed] 15. Porro, C.; Cianciulli, A.; Trotta, T.; Lofrumento, DD; Panaro, MA Curcumine reguleert ontstekingsremmende reacties door JAK/STAT/SOCS-signaleringsroute in BV-2 microgliale cellen. Biologie 2019, 8, 51. [CrossRef] [PubMed] 16. Naksuriya, O.; Okonogi, S.; Schiffelers, RM; Hennink, WE Curcumin nanoformulations: een overzicht van farmaceutische eigenschappen en preklinische studies en klinische gegevens met betrekking tot de behandeling van kanker. Biomaterialen 2014, 35, 3365-3383. [CrossRef] [PubMed] 17. Catalaans-Latorre, A.; Ravagi, M.; Manca, ML; Caddeo, C.; Marongiu, F.; Ennas, G.; Escribano-Ferrer, E.; Peris, JE; Diez-Sales, O.; Fadda, AM; et al. Gevriesdroogde eudragit-hyaluronan liposomen met meerdere compartimenten om de intestinale biologische beschikbaarheid van curcumine te verbeteren. EUR. J. Pharm. biopharm. 2016, 107, 49-55. [KruisRef] 18. Huang, M.; Liang, C.; Tan, C.; Huang, S.; Ying, R.; Wang, Y.; Wang, Z.; Zhang, Y. Liposome co-inkapseling als een strategie voor de levering van curcumine en resveratrol. Voedselfunctie. 2019, 10, 6447–6458. [KruisRef] 19. Hu, X.; Yang, FF; Quan, links; Liu, CY; Liu, XM; Ehrhardt, C.; Liao, YH Pulmonary leverde polymere micellen - farmacokinetische evaluatie en biodistributiestudies. EUR. J. Pharm. biopharm. 2014, 88, 1064-1075. [KruisRef] 20. Li, Z.; Shi, M.; Li, N.; Xu, R. Toepassing van functionele biocompatibele nanomaterialen om de biologische beschikbaarheid van curcumine te verbeteren. Voorkant. Chem. 2020, 8, 589957. [CrossRef] [PubMed] 21. D'Angelo, NA; Noronha, MA; Kurnik, IS; Camara, MCC; Vieira, JM; Abrunhosa, L.; Martins, JT; Alves, TFR; Tundisi, LL; Ataide, JA; et al. Inkapseling van curcumine in nanostructuren voor kankertherapie: een 10-jaaroverzicht. Int. J. Pharm. 2021, 604, 120534. [CrossRef] [PubMed] 22. Soleti, R.; Andriantsitohaina, R.; Martinez, MC Impact van polyfenolen op extracellulaire vesikelniveaus en -effecten en hun eigenschappen als hulpmiddelen voor medicijnafgifte voor voeding en gezondheid. Boog. Biochem. Biophys. 2018, 644, 57-63. [CrossRef] [PubMed] 23. Zon, D.; Zhuang, X.; Xiang, X.; Liu, Y.; Zhang, S.; Liu, C.; Barnes, S.; Grizzle, W.; Molenaar, D.; Zhang, HG Een nieuw medicijnafgiftesysteem met nanodeeltjes: de ontstekingsremmende activiteit van curcumine wordt versterkt wanneer het wordt ingekapseld in exosomen. mol. Daar. 2010, 18, 1606-1614. [CrossRef] [PubMed] 24. Zhuang, X.; Xiang, X.; Grizzle, W.; zon, D.; Zhang, S.; Axtel, RC; Ju, S.; Mu, J.; Zhang, L.; Steinman, L.; et al. Behandeling van hersenontstekingsziekten door toediening van exosoom-ingekapselde ontstekingsremmende medicijnen van het neusgebied naar de hersenen. mol. Daar. 2011, 19, 1769-1779. [CrossRef] [PubMed] 25. Hij, R.; Jiang, Y.; Shi, Y.; Liang, J.; Zhao, L. Met curcumine beladen exosomen richten zich op ischemisch hersenweefsel en verlichten cerebrale ischemie-reperfusieschade door ROS-gemedieerde mitochondriale apoptose te remmen. zaak. Wetenschap. Eng. C Mater. Biol. Appl. 2020, 117, 111314. [CrossRef] [PubMed] 26. Fathi, M.; Mozafari, MR; Mohebbi, M. Nano-inkapseling van voedselingrediënten met behulp van op lipiden gebaseerde afleveringssystemen. Trends Voedselwetenschap. Technologie 2012, 23, 13-27. [KruisRef] 27. Mohajeri, M.; Sadeghizadeh, M.; Najafifi, F.; Javan, M. Gepolymeriseerde nano-curcumine verzwakt neurologische symptomen in het EAE-model van multiple sclerose door downregulatie van ontstekings- en oxidatieve processen en verbetering van neuroprotectie en myelineherstel. Neurofarmacologie 2015, 99, 156-167. [KruisRef] 28. Zhang, ZY; Jiang, M.; Hoektand, J.; Yang, MF; Zhang, S.; Yin, YX; Li, DW; Mao, LL; Fu, XY; Hou, YJ; et al. Verbeterd therapeutisch potentieel van nano-curcumine tegen door subarachnoïdale bloeding veroorzaakte verstoring van de bloed-hersenbarrière door remming van ontstekingsreactie en oxidatieve stress. mol. Neurobiol. 2017, 54, 1–14. [KruisRef] 29. Abdolahi, M.; Sarraf, P.; Javanbacht, MH; Honarvar, NM; Hatami, M.; Soveyd, N.; Tafakhori, A.; Sedighiyan, M.; Djalali, M.; Jafarieh, A.; et al. Nieuwe combinatie van ω-3-vetzuren en nanocurcumine moduleert interleukine-genexpressie en hooggevoelige C-reactieve proteïne-serumspiegels bij patiënten met migraine: een gerandomiseerde klinische studie. CZS Neurol. wanorde. Drugsdoelstellingen 2018, 17, 430-438. [CrossRef] 30. Sokolik, VV Effect van curcumine liposomale vorm op angiotensine-converterende activiteit, cytokines en cognitieve kenmerken van de ratten met het ziektemodel van Alzheimer. Biotechnologie. Acta 2015, 8, 48-55. [KruisRef] 31. Yang, Z.; Lin, PJ; Levey, A. Monetaire kosten van dementie in de Verenigde Staten. N. Engels. J Med. 2013, 369, 489. [PubMed] 32. Bruin, RC; Lockwood, AH; Sonawane, BR Neurodegeneratieve ziekten: een overzicht van omgevingsrisicofactoren. Omgeving. Gezondheid Perspectief. 2005, 113, 1250-1256. [CrossRef] [PubMed] 33. Chen, M.; Cai, H.; Yu, C.; Wu, P.; Fu, Y.; Xu, X.; ventilator, R.; Xu, C.; Chen, Y.; Wang, L.; et al. Salidroside oefent beschermende effecten uit tegen chronische hypoxie-geïnduceerde pulmonale arteriële hypertensie via 1-AMPK-afhankelijke routes. Ben. J. Vert. Res. 2016, 8, 12–27. [PubMed] 34. Sofroniew, MV; Vinters, HV Astrocyten: Biologie en pathologie. Acta Neuropathol. 2010, 119, 7-35. [CrossRef] 35. Barres, BA Het mysterie en de magie van glia: een perspectief op hun rol in gezondheid en ziekte. Neuron 2008, 60, 430-440. [CrossRef] 36. Lane, CA; Hardy, J.; Schott, de ziekte van JM Alzheimer. EUR. J.Neurol. 2018, 25, 59-70. [KruisRef] 37. Tiwari, S.; Atluri, V.; Kaushik, A.; Yndart, A.; Nair, M. De ziekte van Alzheimer: pathogenese, diagnostiek en therapieën. Int. J. Nanomed. 2019, 14, 5541-5554. [KruisRef]

38. Eftekharzadeh, B.; Daigle, JG; Kapinos, LE; Coyne, A.; Schiantarelli, J.; Carmagno, Y.; Kok, C.; Molenaar, SJ; Dujardin, S.; Amaral, AS; et al. Tau-eiwit verstoort het nucleocytoplasmatisch transport bij de ziekte van Alzheimer. Neuron 2018, 99, 925-940. [KruisRef] 39. De Strooper, B.; Woodgett, J. Ziekte van Alzheimer: verwijdering van mentale plaque. Natuur 2003, 423, 392-393. [CrossRef] [PubMed] 40. Lee, VM; Goedert, M.; Trojanowski, JQ Neurodegeneratieve tauopathieën. Annu. Eerwaarde Neurosci. 2001, 24, 1121-1159. [CrossRef] [PubMed] 41. Klein, SA; Duff, K. Koppeling van Abeta en tau bij de ziekte van Alzheimer met late aanvang: een hypothese met een dubbele route. Neuron 2008, 60, 534-542. [KruisRef] 42. Scheltens, P.; Blennow, K.; Breteler, MM; de Strooper, B.; Frisoni, GB; Salloway, S.; Van der Flier, WM Alzheimer. Lancet 2016, 388, 505-517. [CrossRef] 43. Lalli, G.; Schott, JM; Hardy, J.; De Strooper, B. Aducanumab: een nieuwe fase in de therapeutische ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer? EMBO Mol. Med. 2021, 13, e14781. [KruisRef] 44. Ansari, N.; Khodagholi, F. Natuurlijke producten als veelbelovende kandidaat-geneesmiddelen voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer: aspect van het moleculaire mechanisme. Curr. Neurofarmacol. 2013, 11, 414-429. [CrossRef] [PubMed] 45. Tang, M.; Taghibiglou, C. De werkingsmechanismen van curcumine bij de ziekte van Alzheimer. J. Alzheimer Dis. 2017, 58, 1003-1016. [KruisRef] 46. Yang, F.; Lim, huisarts; Begum, AN; Úbeda, PB; Simmons, M.; Ambegaokar, SS; Chen, PP; Kayed, R.; Glabe, CG; Frautschy, SA; et al. Curcumine remt de vorming van amyloïde beta-oligomeren en fibrillen, bindt plaques en vermindert amyloïde in vivo. J. Biol. Chem. 2005, 280, 5892-5901. [CrossRef] [PubMed] 47. Di Martino, RMC; De Simone, A.; Andrisano, V.; Bisignano, P.; Bisi, A.; Gobbi, S.; Rampa, A.; Fato, R.; Bergamini, C.; Perez, DI; et al. Veelzijdigheid van de curcumine-steiger: ontdekking van krachtige en uitgebalanceerde dubbele BACE-1- en GSK-3-remmers. J Med. Chem. 2016, 59, 531-544. [CrossRef] [PubMed] 48. Zheng, K.; Dai, X.; Xiao, N.; Wu, X.; Wei, Z.; Hoektand, W.; Zhu, Y.; Zhang, J.; Chen, X. Curcumine verbetert de achteruitgang van het geheugen door remming van BACE1-expressie en -amyloïde pathologie bij 5 × FAD transgene muizen. mol. Neurobiol. 2017, 54, 1967-1977. [KruisRef] 49. Xiong, Z.; Hongmei, Z.; Lu, S.; Yu, L. Curcumine bemiddelt preseniline-1-activiteit om -amyloïdeproductie te verminderen in een model van de ziekte van Alzheimer. Pharmacol. Rep. 2011, 63, 1101-1108. [KruisRef] 50. Calabrò, M.; Rinaldi, C.; Santoro, G.; Crisafulli, C. De biologische routes van de ziekte van Alzheimer: een overzicht. DOEL Neurowetenschappen. 2021, 8, 86–132. [CrossRef] [PubMed] 51. Huang, HC; Tang, D.; Xu, K.; Jiang, ZF Curcumine verzwakt door amyloïde- -geïnduceerde tau-hyperfosforylering in SH-SY5Y-cellen van menselijk neuroblastoom waarbij de PTEN/Akt/GSK-3-signaalroute betrokken is. J Recept. Signaaltransmissie. 2014, 34, 26-37. [KruisRef] 52. Hoppe, JB; Coradini, K.; Frozza, RL; Oliveira, CM; Meneghetti, AB; Bernardi, A.; Pires, ES; Beck, RC; Salbego, CG Free en nano-ingekapselde curcumine onderdrukken -amyloïde-geïnduceerde cognitieve stoornissen bij ratten: betrokkenheid van BDNF en Akt/GSK{84}}-signaalroute. Neurobiol. Leren. Mem. 2013, 106, 134-144. [CrossRef] 53. Garcia-Alloza, M.; Borrelli, LA; Rozkalne, A.; Hyman, BT; Bacskai, BJ Curcumin labelt amyloïde pathologie in vivo, verstoort bestaande plaques en herstelt gedeeltelijk vervormde neurieten in een Alzheimer-muismodel: curcumine keert amyloïde pathologie in vivo om. J.Neurochem. 2007, 102, 1095-1104. [KruisRef] 54. Reinke, AA; Gestwicki, JE Structuuractiviteitsrelaties van amyloïde bèta-aggregatieremmers op basis van curcumine: invloed van linkerlengte en flexibiliteit. Chem. Biol. Drug Des. 2007, 70, 206-215. [CrossRef] 55. Thapa, A.; Vernon, BC; De la Peña, K.; Soliz, G.; Moreno, HA; López, huisarts; Chi, EY Membraangemedieerde neurobescherming door curcumine tegen amyloïdepeptide-geïnduceerde toxiciteit. Langmuir 2013, 29, 11713-11723. [CrossRef] 56. Thapa, A.; Jett, SD; Chi, EY Curcumine verzwakt amyloïde-aggregatietoxiciteit en moduleert amyloïde-aggregatieroute. ACS Chem. Neurowetenschappen. 2016, 7, 56-68. [KruisRef] 57. Huang, HC; Chang, P.; Lu, SY; Zheng, BW; Jiang, ZF Bescherming van curcumine tegen door amyloïd- -geïnduceerde celbeschadiging en -dood omvat de preventie van NMDA-receptor-gemedieerde intracellulaire Ca2 plus verhoging. J Recept. Signaaltransmissie. 2015, 35, 450-457. [CrossRef] 58. Patil, SP; Tran, N.; Geekiyanage, H.; Liu, L.; Chan, C. Curcumine-geïnduceerde opregulatie van de anti-tau cochaperone BAG2 in primaire corticale neuronen van ratten. Neurowetenschappen. Lett. 2013, 554, 121-125. [CrossRef] [PubMed] 59. Miyasaka, T.; Xie, C.; Yoshimura, S.; Shinzaki, Y.; Yoshina, S.; Kage-Nakadai, E.; Mitani, S.; Ihara, Y. Curcumine verbetert de door tau geïnduceerde neuronale disfunctie van nematoden. Neurobiol. Veroudering 2016, 39, 69-81. [CrossRef] [PubMed] 60. Solito, E.; Sastre, M. Microglia-functie bij de ziekte van Alzheimer. Voorkant. Pharmacol. 2012, 3, 14. [CrossRef] [PubMed] 61. Cai, Z.; Hussein, MD; Yan, LJ Microglia, neuroinflammatie en beta-amyloïde eiwit bij de ziekte van Alzheimer. Int. J. Neurosci. 2014, 124, 307-321. [CrossRef] [PubMed] 62. Sundaram, JR; Poore, CP; Sulaimee, NHB; Pareek, T.; Cheong, WF; Wenk, MR; Broek, HC; Frautschy, SA; Laag, CM; Kesavapany, S. Curcumin verbetert neuroinflflammatie, neurodegeneratie en geheugentekortkomingen in p25 transgeen muismodel dat kenmerken vertoont van de ziekte van Alzheimer. J. Alzheimer Dis. 2017, 60, 1429-1442. [KruisRef] 63. Shi, X.; Zheng, Z.; Li, J.; Xiao, Z.; Qi, W.; Zhang, A.; Wu, Q.; Fang, Y. Curcumine remt A-geïnduceerde microgliale ontstekingsreacties in vitro: betrokkenheid van ERK1/2- en p38-signaleringsroutes. Neurowetenschappen. Lett. 2015, 594, 105-110. [KruisRef]64. Cianciulli, A.; Calvello, R.; Porro, C.; Trotta, T.; Salvatore, R.; Panaro, MA PI3k/Akt-signaalroute speelt een cruciale rol in de ontstekingsremmende effecten van curcumine in LPS-geactiveerde microglia. Int. Immunopharmacol. 2016, 36, 282-290. [KruisRef] 65. Zhang, L.; Fiala, M.; Cashman, J.; Sayre, J.; Espinosa, A.; Mahanian, M.; Zagi, J.; Badmaev, V.; Graven, MC; Bernard, G.; et al. Curcuminoïden versterken de opname van amyloïde-bèta door macrofagen van patiënten met de ziekte van Alzheimer. J. Alzheimer Dis. 2006, 10, 1–7. [KruisRef] 66. Mu, Y.; Gage, FH volwassen hippocampale neurogenese en zijn rol bij de ziekte van Alzheimer. mol. Neurodegener. 2011, 6, 85. [CrossRef] 67. Begum, AN; Jones, de heer; Lim, huisarts; Morihara, T.; Kim, P.; Heide, DD; Rots, CL; Pruitt, MA; Yang, F.; Hudspeth, B.; et al. Curcumine structuur-functie, biologische beschikbaarheid en werkzaamheid in modellen van neuroinflammatie en de ziekte van Alzheimer. J. Pharmacol. Exp. Daar. 2008, 326, 196-208. [CrossRef] [PubMed] 68. Baum, L.; Lam, CWK; Cheung, SK; Kwok, T.; Lui, V.; Tso, J.; Lam, L.; Leung, V.; Hui, E.; Ng, C.; et al. Zes maanden durende gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde, pilot klinische studie van curcumine bij patiënten met de ziekte van Alzheimer. J Clin. Psychofarmaca. 2008, 28, 110-113. [KruisRef] 69. Ringman, JM; Frautschy, SA; Teng, E.; Begum, AN; Bardens, J.; Beigi, M.; Gylys, KH; Badmaev, V.; Heide, DD; Apostolova, LG; et al. Orale curcumine voor de ziekte van Alzheimer: verdraagbaarheid en werkzaamheid in een 24-weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Alzheimer res. Daar. 2012, 4, 43. [CrossRef] [PubMed] 70. Klein, GW; Siddarth, P.; Li, ZP; Molenaar, KJ; Ercoli, L.; Emerson, ND; Martínez, J.; Wong, KP; Liu, J.; Merrill, D.A.; et al. Geheugen- en hersenamyloïde- en tau-effecten van een biologisch beschikbare vorm van curcumine bij niet-demente volwassenen: een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van 18-maanden. Ben. J. Geriatr. Psychiatrie 2018, 26, 266-277. [CrossRef] [PubMed] 71. Voulgaropoulou, SD; van Amelsvoort, TAMJ; Prickaerts, J.; Vingerhoets, C. Het effect van curcumine op cognitie bij de ziekte van Alzheimer en gezond ouder worden: een systematische review van preklinische en klinische studies. Hersenonderzoek. 2019, 1725, 146476. [CrossRef] 72. European Parkinson's Disease Association. Online beschikbaar: https://www.epda.eu.com/ (geraadpleegd op 3 november 2021). 73. Abdul Latif, R.; Stupans, ik.; Allahham, A.; Adhikari, B.; Thrimawithana, T. Natuurlijke antioxidanten bij de behandeling van de ziekte van Parkinson: beoordeling van bewijsmateriaal van cellijn- en diermodellen. J. Integr. Med. 2021, 19, 300-310. [CrossRef] [PubMed] 74. Lazaro, DF; Pavlou, MAS; Outeiro, TF Cellulaire modellen als hulpmiddelen voor de studie van de rol van alfa-synucleïne bij de ziekte van Parkinson. Exp. Neurol. 2017, 298 deel B, 162–171. [CrossRef] 75. Moors, T.; Paciotti, S.; Chiasserini, D.; Calabresi, P.; Parnetti, L.; Beccari, T.; van de Berg, WDJ Lysosomale disfunctie en -synucleïne-aggregatie bij de ziekte van Parkinson: diagnostische links. Bewegen. wanorde. 2016, 31, 791-801. [KruisRef] 76. MonzioCompagnoni, G.; Di Fonzo, A.; Corti, S.; Comi, huisarts; Bresolin, N.; Masliah, E. De rol van mitochondriën bij neurodegeneratieve ziekten: de les uit de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson. mol. Neurobiol. 2020, 57, 2959-2980. [CrossRef] [PubMed] 77. Van der Merwe, C.; van Dijk, HC; Engelbrecht, L.; van der Westhuizen, FH; Kinnear, C.; Loos, B.; Bardien, S. Curcumin redt een PINK1 knock-down SH-SY5Y cellulair model van de ziekte van Parkinson van mitochondriale disfunctie en celdood. mol. Neurobiol. 2017, 54, 2752-2762. [CrossRef] [PubMed] 78. Abrahams, S.; Molenaar, HC; Lombard, C.; van der Westhuizen, FH; Bardien, S. Voorbehandeling met curcumine kan beschermen tegen mitochondriale schade bij LRRK2-mutante ziekte van Parkinson en fibroblasten in gezonde controle. Biochem. Biophys. Rep. 2021, 27, 101035. [CrossRef] 79. Motawi, TK; Sadik, NAH; Hamed, Massachusetts; Ali, SA; Khalil, WKB; Ahmed, YR Potentiële therapeutische effecten van het antagoniseren van adenosine A2A-receptor, curcumine en niacine in door rotenon geïnduceerd muizenmodel met de ziekte van Parkinson. mol. Cel. Biochem. 2020, 465, 89-102. [KruisRef] 80. Benigni, A.; Cassis, P.; Remuzzi, G. Angiotensine II opnieuw bezocht: nieuwe rollen bij ontstekingen, immunologie en veroudering. EMBO Mol. Med. 2010, 2, 247-257. [KruisRef] 81. Naser, A.; Aziz, WM; Ahmed, YR; Khalil, W.; Hamed, M. Parkinsonisme-achtige ziekte veroorzaakt door rotenon bij ratten: behandelingsrol van curcumine, dopamine-agonist en adenosine A2A-receptorantagonist. Curr. Veroudering Wetenschap. 2021. [CrossRef] 82. Kamelabad, MR; Sardroodi, JJ; Ebrahimzadeh, AR; Ajamgard, M. Invloed van curcumine en rozemarijnzuur op het verstoren van de algemene eigenschappen van alfa-synucleïne-oligomeer: ​​simulatie van moleculaire dynamiek. J Mol. Grafiek. Model. 2021, 107, 107963. [CrossRef] 83. Li, S.; zon, X.; Bi, L.; Tong, Y.; Liu, X. Voortgang van het onderzoek naar de therapeutische effecten van natuurlijke productingrediënten op de ziekte van Parkinson door autofagie te reguleren. Evid.-gebaseerde aanvulling. Wissel af. Med. 2021. [CrossRef] [PubMed] 84. Wu, Y.; Liang, S.; Xu, B.; Zhang, R.; Xu, L. Beschermend effect van curcumine op dopamine-neuronen bij de ziekte van Parkinson en het mechanisme ervan. Zhejiang Da XueXue Bao Yi Xue Ban 2018, 47, 480–486. 85. Zhao, E.; Czaja, MJ Transcriptiefactor EB: een centrale regulator van zowel het autofagosoom als het lysosoom. Hepatologie 2012, 55, 1632-1634. [CrossRef] [PubMed] 86. Napolitano, G.; Ballabio, A. TFEB in één oogopslag. J. Cel Sci. 2016, 129, 2475-2481. [KruisRef] 87. Wang, Z.; Yang, C.; Liu, J.; Chun-Kit Tong, B.; Zhu, Z.; Malampati, S.; Gopalkrishnashetty, S.; Cheung, KH; Iyaswamy, A.; Su, C.; et al. Een curcumine-derivaat activeert TFEB en beschermt in vitro tegen Parkinson-neurotoxiciteit. Int. J Mol. Wetenschap. 2020, 21, 1515. [CrossRef] [PubMed] 88. Wang, X.; Dong, Y.; Zhang, Y.; Li, T.; Xie, Z. Sevoflfluraan induceert cognitieve stoornissen bij jonge muizen via autofagie. PLoS ONE 2019, 14, e0216372. [KruisRef]