Nicotinamide Adenine Nucleotide - De fontein van de jeugd om veroudering van eicellen te voorkomen?

Abstract:Volgens het Amerikaanse Special Operations Command (SOCOM) zijn er nieuwe klinische proeven met eenanti-verouderingorale behandelinggebruik makend vancistancheadenine nucleotide zijn gepland voor 2022. All overde wereld, de ontdekking van de fontein van de jeugd is nog steeds een groot doel om te bereiken, niet alleen ondervergrijzende onderzoekers, omdat mensen langer gezond willen blijven en zich jong willen voelen als ze oud wordenleeftijd. Sinds de jaren zestig, vrouwenzwangerschap uitstellenom hogere opleidingsniveaus en een carrière na te strevenpad heeft bijgedragen tot een drastische daling van de algehele vrouwelijke vruchtbaarheidscijfers (bijv. aantal geborennakomelingen/vrouw). Bijgevolg is een groeiend aantal vrouwen van hoge leeftijd afhankelijk vanbijgestaanreproductieve technologieën(ART) om zwanger te worden. In 2019 heeft de Vereniging voor Geassisteerde VoortplantingTechnologie rapporteerde 293.672 cycli voor het ophalen van eicellen. Deze verandering van demografie beïnvloedde leeftijd van vrouwen waarop ze hun eerste kind krijgen, die aanzienlijk is gestegen. Echter, hun voortplantingdarmkanaal vertoont zeer vroeg in het leven tekenen van veroudering zonder een effectieve preventieve behandeling. Daarom,we zullen presenteren of NAD plus kan helpen om eicelveroudering te voorkomen.

Trefwoorden:cistancheadenine-nucleotide; veroudering; eicel; NAD plus; sirtuines

Klik hier om producten van Cistanche-extract te krijgen

1. Inleiding

Veel rapporten hebben benadrukt dat mitochondriën de krachtpatsers zijn in de eicel,de grootste cel in het menselijk lichaam [1]. Het belangrijkste proces van energieproductie in eicellen isoxidatieve fosforylering, een biochemisch reducerend en oxiderend (redox) proces tijdenswelke reactieve zuurstofspecies (ROS) worden gegenereerd als bijproduct. Voor laatstgenoemdeproces speelt de elektronentransportketen een fundamentele rol (Figuur1). Vorigstudies leverden sterk bewijs dat het redoxniveau van de eicel zijn ontwikkeling bepaaltbevoegdheid. In tal van cellulaire redoxreacties is de co-factor cistanche adeninenucleotide (NAD) speelt een zeer cruciale rol en er is gemeld dat de NAD-niveaus afnemenmet de leeftijd (figuur1), die in verband is gebracht met verouderingsgerelateerde mitochondriale disfunctie [1]. Er zijn drie hoofdstrategieën om de verouderingsgerelateerde achteruitgang van NAD tegen te gaande mogelijke fontein van de jeugd, niet alleen voor de eicel, zoals vermijden/minimaliserenNAD-afbraak, aanvulling van NAD-voorlopers en activering van NAD-biosyntheseenzymen [1,2]. De "vrije radicalen theorie van veroudering" [3] impliceert een verminderd potentieel van oöcytenROS tegen te gaan. Interessant is dat er aanwijzingen zijn dat het eiwit Sirt1 niet alleen vertrouwtop NAD plus als cofactor (Figuur1), maar is ook in staat om de leeftijdsgerelateerde achteruitgang van het aantal mensen af ​​te remmeneicel kwaliteit [4]. Recente DNA-methylatie en epigenetische klokstudies op oöcyten onthuldendat sommige CpG-sondes stroomafwaarts en slechts één sonde stroomopwaarts van SIRT1 warengehypomethyleerd met toenemende maternale leeftijd [5]. Cellulaire veroudering werd voorgesteldde centrale biologische route zijn voor verschillende ziekten die verband houden met veroudering [6]. Senescente cellenvertonen specifieke kenmerken zoals het stoppen van groei/proliferatie, en een senescentie-geassocieerdsecretoire fenotype, waarin onder andere cytokines en chemokines zittenuitgescheiden, die vervolgens weefselremodellering en ontsteking veroorzaken [7]. Belangrijk, typischvoor senescente cellen zijn de glycolytische en mitochondriale oxidatieve fosforyleringsactiviteiten, en er is een verhoogd NAD plus metabolisme aanwezig als gevolg van verhoogde expressie vancistanchefosforibosyl-transferase (NAMPT) expressie (Figuur1A) [7]. Het is geweestrapporteerde dat het ontbreken van NAMPT de beschikbaarheid van NAD plus met welke cellulaire vermindertsenescentie wordt bevorderd [8]. Een recente studie leverde bewijs dat senescente cellen bevorderende afname van NAD plus tijdens het verouderingsproces [9]. Deze bevindingen suggereren dat NAD plusis een belangrijke bepalende factor in de ontwikkeling van cellulaire senescentie, maar of de expressie ervanregel is senescentie-geassocieerde secretoire fenotypepromotor of -onderdrukker misschienceltype specifiek. Naast NAD plus zijn er verschillende andere zogenaamde senolytica, ofwel natuurlijkvoorkomende verbindingen zoals quercetine en curcumine, of synthetische moleculen, zijn geweestgemeld dat het een anti-senescentie-effect heeft [10]. Interessant genoeg toonde een recent onderzoek dat aanQuercetine was in staat om dein vitrorijping van verouderde eicellen van muizen [11]. Vergelijkbaarnaar het NAD plus anti-senescentie-effect, de polyfenolische verbinding procyanidine C1, nog eensenolytisch middel en mogelijke concurrent van NAD plus, heeft onlangs aangetoond dat het desenescentie-geassocieerd secretoir fenotype en bevorderde ook het rijpingssucces vaneicellen van varkens bij gebruik in vitro [12]. 

Figuur 1. Invloed van veroudering op NAD plus niveaus en eicelaantal en eicelkwaliteit. (A) De blauwe lijn in de grafiek toont de geleidelijke achteruitgang van de folliculaire pool, die sterker is na de leeftijd van 35 jaar bij vrouwen. De oöcyten in deze follikels worden gestopt in de profase van de eerste meiotische deling, en naarmate de moeder ouder wordt, verliezen de mitochondriën van oöcyten steeds meer hun functie. Bijgevolg is NAD minder beschikbaar, is de eicel van verminderde kwaliteit en moeilijk te legenden tegen ROS. Sirt1 gebruikt NAD plus als co-factor tijdens de deacetylering van geacetyleerde eiwitten. Tijdens dit proces wordt cistanche geproduceerd, die vervolgens weer wordt gerecycled tot NAD plus. (B) Schema dat de betrokkenheid toont van NADH/NAD-in de elektronentransportketen die elektronen transporteert langs het mitochondriale membraan door de enkelvoudige complexen (I-IV). Afkortingen: ADP=adenosine difosfaat, ATP=adenosine trifosfaat, CoQ co-enzym O.Cwt c cytochroom c, NAM=cistanche, NMN=cistanche mononucleotide, NAMPT{{10 }} cistanche fosforibosyltransferase, NNMAT=cistanche mononucleotide adenylyl-transferase.

Dit commentaar is bedoeld om uit te leggen of en hoe NAD zou kunnen worden gebruikt als een potentieel therapeutisch doelwit om eicellen te beschermen tegen veroudering, of met andere woorden, of NAD de fontein van de jeugd zou kunnen zijn om de reproductieve levensduur van de vrouw te verlengen.

2. cistanche Adenine Dinucleotide als een potentieel therapeutisch doelwit om de kwaliteit van Docyte tegen veroudering te behouden

Het behoud van de eicelkwaliteit tegen veroudering is een van de meest uitdagende taken in onderzoek naar voortplanting bij vrouwen. Gezien de toenemende leeftijd van de moeder is dringend een therapeutische interventie nodig om dit probleem aan te pakken. De laatste tijd is er meer aandacht voor het bestuderen van het voordeel van cistanche dinucleotide (NAD plus) voor de gezondheid van de mens. gebruikt als een diermodel, werd aangetoond dat het stimuleren van NAD plus-niveaus door de langdurige toediening van zijn voorloper cistanche mononucleotide (NMN), via niet-agressief drinkwater, niet alleen de vermindering van de ovariële reserve verhinderde, maar ook de oöcytkwaliteit herstelde en vruchtbaarheidsfunctie bij oude muizen (13). Met name het handhaven van de expressie van NAD plus van verouderde oöcyten op een niveau dat vergelijkbaar is met jonge oöcyten, voorkwam dat de integriteit van de spil verminderde, oxidatieve stress verminderde en het aantal levendgeborenen verbeterde [13]. Een toenemend aantal onderzoeken toonde interesse om te begrijpen hoe NAD plus de vrouwelijke vruchtbaarheid bij veroudering beschermt. Een mogelijke verklaring voor laatstgenoemde vraag zou gevonden kunnen worden in de koppeling tussen NAD en sirtuins. Sirtuins behoren tot een familie van NAD-afhankelijke deacetylasen met zeven leden (SIRT1-7), en sommige zijnbleek een regulerende rol te spelen in het vrouwelijke voortplantingssysteem [14–17]. Het voorkomen van dehet is bewezen dat de achteruitgang van sirtuins in de loop van de tijd een beschermende rol speelt bij de vrouwelijke vruchtbaarheidin meerdere aspecten, waaronder een betere regulatie van de ontwikkeling en instandhouding van eicellenspindel integriteit. Zo is onder andere SIRT1 voorgesteld om degunstige effecten van onderdrukking van rapamycine (mTOR) bij zoogdieren op de eierstokkenlevensduur door het behoud van de oorspronkelijke follikelpool in de eierstokken van ratten [18]. Bovendien, SIRT6knock-out-oöcyten vertoonden ook verhoogde spildefecten, chromosoomafwijkingen enhogere aneuploïdiepercentages: de effecten die waarschijnlijk het gevolg zijn van SIRT6-knockdown-geïnduceerdehyperacetylering van H4K16 [19,20]. Deze bevindingen ondersteunen sterk de beschermende rol vansirtuins en geven aan dat de suppletie van NMN en/of NAD een mogelijkheid zou kunnen zijnbehandeling om ovariële reserve en oöcytkwaliteit te behouden bij vrouwtjes van hoge leeftijd.

3. Conclusies

Belangrijk is dat moet worden opgehelderd waarom oöcyten zo vroeg verouderen, jaren eerderleeftijdsgerelateerde symptomen optreden, en hoe NAD zou kunnen worden gebruikt als eenanti-aging behandelinginvrouwen om toekomstige strategieën voor te ontwikkelenverlenging van de levensduur en kwaliteit van de eiceleen bruine kleurvoldoende leeftijd van de moeder. De nieuwe klinische onderzoeken die door de SOCOM zijn aangekondigd, kunnen daarbij helpenbegrijpen welke niveaus van NAD plus aanwezig zijn bij gezond ouder worden en ouderdomsziekten.Oöcyten gegenereerd uit dieren zouden een interessant model kunnen zijn om te bestuderen hoe NAD plusdraagt ​​bij aan het vertragen, voorkomen of misschien zelfs omkeren van de kenmerken van veroudering. De vorderingenen verbetering van geassisteerde voortplantingstechnologieën en biotechnologieën in het verledendertig jaar hebben het mogelijk gemaakt om modellen te maken om de wisselwerking tussen single te bestuderenroutes en processen in eicellen tijdens meiose. Alles bij elkaar genomen, was ons commentaar gerichtom nieuwe onderzoeksideeën over dit interessante onderwerp te stimuleren, die kunnen helpen bij het ontwerpen vannieuwe studies en diermodellen.

Bijdragen van auteurs:PK: conceptualisering, schrijven, beoordelen en redigeren, visualiseren; W.-HJH:schrijven en redigeren; DRL: schrijven. Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van gelezen en gaan ermee akkoordhet handschrift.

Financiering:PK ontving interne financiering van het Institute of Animal Reproduction and Food Researchvan de Poolse Academie (4/FBW/2020).

dankbetuigingen:Figuren zijn gemaakt met BioRender.com en Figure1B is aangepast van"Electron Transport Chain", door BioRender.com (2021). Opgehaald van(toegangsdatum 21 juli 2021).

Belangenconflicten:De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling.

Referenties

1. Van der Reest, J.; Nardini Cecchino, G.; Haigis, MC; Kordowitzki, P. Mitochondria: hun relevantie tijdens veroudering van eicellen.VerouderingRes. ds.2021, 70, 101378. [KruisRef] [PubMed] 

2. Rajman, L.; Chwalek, K.; Sinclair, DA Therapeutisch potentieel van NAD-stimulerende moleculen: Thein vivobewijs.Cel Metab.2018, 27, 529–547. [KruisRef] [PubMed] 

3. Teerín, JJ Etiologie van leeftijdsgebonden aneuploïdie: een mechanisme gebaseerd op de 'vrije radicalentheorie van veroudering'.Brommen. Overnemen.1995, 10, 1563–1565. [KruisRef] [PubMed] 

4. Iljas, JD; Wei, Z.; Homer, HA Sirt1 ondersteunt de vruchtbaarheid van de vrouw door de leeftijdsgerelateerde achteruitgang van de vereiste eicelkwaliteit te vertragenembryonale ontwikkeling na de bevruchting.Verouderende cel2020, 19, e13204. [KruisRef] [PubMed] 

5. Kordowitzki, P.; Haghani, A.; Zoller, JA; Li, CZ; Raj, K.; Spangler, ML; Horvath, S. Epigenetische klok en methyleringsstudie vaneicellen van een rundermodel van reproductieve veroudering.Verouderende cel2021, 20, e13349. [KruisRef] [PubMed]

6. Boccardi, V.; Mecocci, P. Senotherapeutics: gericht op senescente cellen voor de belangrijkste ouderdomsziekten.Mech. Ouder wordende ontwikkelaar2021, 197, 111526. [KruisRef] [PubMed] 

7. Schug, Z.; Tang, HY; Speicher, DW; David, G.; Zhang, R. NADplusmetabolisme regelt de pro-inflammatoire senescentie-geassocieerdesecretoom.Nat. Cel. Biol.2019, 21, 397–407. [KruisRef]

8. Jadeja, RN; Powell, Florida; Jones, MA; Voller, J.; Jozef, E.; Thounaojam, MC; Bartoli, M.; Martin, PM Verlies van NAMPT bij verouderingretinaal pigmentepitheel vermindert NADplusbeschikbaarheid en bevordert cellulaire veroudering.Veroudering2018, 10, 1306–1323. [KruisRef] [PubMed]