NINDS Stroke Research Strategies voor occlusie van grote bloedvaten en neuroprotectie

De zorg voor patiënten met een acute ischemische beroerte met arteriële occlusies van grote bloedvaten is getransformeerd door het succes van mechanische trombectomie-onderzoeken in de hyperacute en verlengde tijdvensters voor geselecteerde patiënten. Als resultaat van deze successen kan een nieuwe reeks vragen worden gesteld over de soorten beroertes en patiëntkenmerken die bepalen wie wel of niet baat heeft bij trombectomie buiten de inclusiecriteria voor deze onderzoeken.

Klik hier voor macawortel ginseng cistanche zeepaardje voor neuroprotectie

Bovendien verhogen de hoge reperfusiepercentages die in deze onderzoeken worden waargenomen de mogelijkheid dat neuroprotectieve strategieën succesvol kunnen zijn. Beroerte-onderzoekers en clinici hebben vele mislukte proeven met neuroprotectieve middelen meegemaakt in het tijdperk vóór effectieve trombectomie-apparaten, en het is algemeen erkend dat de middelen zelf hun doelen mogelijk niet hebben bereikt. Succesvolle reperfusie betekent dat sommige van deze vermeende interventies opnieuw kunnen worden geëvalueerd, nieuwe middelen kunnen worden getest en dat de inspanningen om de ontwikkeling van neuroprotectieve strategieën voort te zetten, worden hernieuwd.

Het National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) heeft een 2-voortdurende aanpak die gericht is op het beter definiëren van de soorten beroertepatiënten die baat hebben bij de behandeling van grote arteriële occlusies en het identificeren (of opnieuw bekijken) van neuroprotectieve strategieën in het tijdperk van reperfusie. De eerste benadering omvat het programma voor klinische proeven.

Traditioneel beantwoordt elk gerandomiseerd onderzoek een afzonderlijke vraag, en op een bepaald gebied, zoals occlusie van grote slagaders, vaak opeenvolgend, duurt het vele jaren om antwoorden te krijgen en behandelingen naar patiënten te brengen. Werkzaamheidsproeven zijn ook vaak duur om uit te voeren, vooral wanneer een start-up vereist dat er voor elke proef coördinatiecentra en -locaties worden opgericht. Om de efficiëntie te verbeteren, de infrastructuurkosten te verlagen en gebruik te maken van gedeelde bronnen die worden gebruikt om dergelijke onderzoeken uit te voeren, heeft de NINDS in 2013 het StrokeNet-netwerk voor klinische onderzoeken opgericht.

The network was designed as a hub and spoke system and has grown to include >700 ziekenhuizen in de Verenigde Staten, met een geografische spreiding die de meeste Amerikanen binnen 65 mijl van een actieve locatie plaatst (CB Sozener et al, niet-gepubliceerde gegevens, 2016). De centrale DEFUSE{3}}-studie (endovasculaire therapie na beeldvormingsevaluatie voor ischemische beroerte 3) die aantoonde dat mechanische trombectomie gunstig is in een tijdsbestek van 6- tot 16- uur, werd uitgevoerd in StrokeNet, maar beantwoordde de volgende vragen het meest efficiënt en snel zullen innovatieve klinische proefmethoden vereisen.

Een masterprotocol om platformonderzoeken uit te voeren is een aantrekkelijke en innovatieve benadering om vragen sneller en met minder redundantie te beantwoorden dan traditionele gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Bijvoorbeeld benaderingen zoals het gebruik van meerdere armen om verschillende therapieën te testen, het vermogen om armen die niet succesvol zijn te sluiten en armen die werkzaam zijn te combineren, en het gebruik van een gedeelde controlegroep die blijft groeien, zelfs als Groter dan of gelijk aan 1 therapeutisch arm is gesloten kan de voortgang bij het beantwoorden van deze vragen versnellen.

Ten slotte maakt responsadaptieve randomisatie tussentijdse analyses mogelijk om de vroege successen en mislukkingen van individuele armen te bepalen. Een collaboratieve multidisciplinaire aanpak waarbij interventionalisten, vasculaire neurologen en mensen met translationele expertise betrokken zijn, zal van cruciaal belang zijn. De NINDS heeft onlangs een Notice of Special Interest in masterprotocollen gepubliceerd om platformproeven uit te voeren in de occlusieruimte van de grote arterie (NOT-NS-20-095).

De tweede en aanvullende benadering is ontworpen om veelbelovende neuroprotectieve interventies te testen en te valideren in preklinische modellen om de kans op succesvolle humane studies te maximaliseren. De NINDS organiseerde in november 2016 een workshop met de titel "Translational Stroke Research: Vision and Opportunities", waar de belangrijkste belanghebbenden een brede blik wierpen op de geschiedenis van de ontwikkeling van beroertetherapie en verschillende aanbevelingen deden voor de beste manier om het veld vooruit te helpen.

Enkele van de belangrijkste aanbevelingen waren om de strengheid van preklinische studies te verbeteren door methoden in laboratoria op verschillende manieren te harmoniseren en best practices te ontwikkelen, om preklinische uitkomstmaten af ​​te stemmen op relevante menselijke uitkomsten, om teamwetenschap te stimuleren, om bevindingen in onafhankelijke laboratoria te valideren, en om verbeteren van gegevensuitwisseling en documentatie van negatieve bevindingen.

Om veel van deze doelen te verwezenlijken, financierde de NINDS het Stroke Preclinical Assessment Network (SPAN) dat zes laboratoria en een coördinatiecentrum ondersteunt. Het doel van SPAN is om te testen of neuroprotectie een plausibele hypothese is die extra voordeel kan bieden aan alleen reperfusie (ofwel als een verbeterd functioneel resultaat of als een uitbreiding van het therapeutische venster van interventie) in een experimenteel gecontroleerde setting.

De SPAN-sites zullen parallel zes vermoedelijke neuroprotectieve therapieën testen. Het coördinatiecentrum zal verantwoordelijk zijn voor de distributie van geneesmiddelen naar de sites, op een gerandomiseerde en geblindeerde manier, statistische en gegevensanalyse, en algemeen toezicht op de experimenten. De belangrijkste en innovatieve kenmerken van het SPAN-programma zijn onder meer ingebouwde replicatie, een robuuste en rigoureuze aanpak, tijd- en kosteneffectiviteit, klinisch relevante methodologieën en uitkomstmaten, en opname van experimenten bij oude dieren, evenals in de aanwezigheid van comorbiditeiten zoals hypertensie en diabetes.

Directe vergelijking van de werkzaamheid van deze interventies in meerdere laboratoria, met een adaptief ontwerp, zorgt voor onbevooroordeelde en robuuste resultaten met voldoende steekproefomvang en versnelt de gereedheid voor klinische proeven. Het is ook de bedoeling dat SPAN nieuwe therapieën kan integreren naarmate de pijplijn vordert.

Door nauwe samenwerking met ons klinische programma, hopen we dat therapieën die afstuderen aan het SPAN-programma worden opgepikt door NINDS klinische netwerken (bijv. StrokeNet) of andere sponsors en op deze manier geslaagd zijn voor meer succes in proeven bij mensen. Een succesvolle neuroprotectieve therapie die afstudeert van SPAN zou ook als een arm aan het platform kunnen worden toegevoegd.

Ten slotte kunnen de lessen die we uit SPAN hebben geleerd ons verder helpen de translationele kloof te overbruggen en andere nieuwe therapieën voor de behandeling van een beroerte te helpen bevorderen. De NINDS ondersteunt deze preklinische en masterprotocolbenaderingen en werkt aan het onderhouden van een open systeem dat onderzoekers op het gebied van beroerte-onderzoek in staat stelt teamwetenschap uit te voeren en alle beschikbare middelen te benutten. Zowel preklinische als klinische proefprogramma's zullen mentorschap en training bieden voor de volgende generatie onderzoekers en cross-talk en samenwerking tussen basiswetenschappers en clinici aanmoedigen.

De NINDS-investering in deze strategieën hangt ook af van de actieve deelname en inspanningen van de gemeenschap van beroerteonderzoekers in de gedeelde inzet om veilige en effectieve behandelingen te bieden aan patiënten met een beroerte.

Hoe beschermt Cistanche neuronen?

Van Cistanche is aangetoond dat het neuroprotectieve effecten heeft door verschillende cellulaire mechanismen te reguleren, zoals het verminderen van oxidatieve stress, het reguleren van het immuunsysteem, het verhogen van neurotrofe factoren zoals van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) en het verbeteren van de mitochondriale functie. Deze mechanismen werken samen om neuronale schade te verminderen en neuronale overleving te bevorderen. Bovendien is gevonden dat Cistanche ontstekingsremmende effecten heeft, die door ontsteking veroorzaakte neuronale schade kunnen verminderen. Over het algemeen dragen deze eigenschappen bij aan de neuroprotectieve effecten van Cistanche.

Clinton B. Wright, MD, MS; Francesca Bosetti, PhD; L. Scott Janis, PhD; James I. Koenig, PhD; Claudia S.Moy, PhD