Nieuw doel om de AKI-CKD-overgang te verbeteren
Jul 12, 2023
Acuut nierletsel (AKI) is een veel voorkomende complicatie bij veel gehospitaliseerde patiënten en gaat gepaard met hoge morbiditeit en mortaliteit. Overlevenden van acuut nierletsel ontwikkelen vaak chronische nierziekte (CKD) als gevolg van het onomkeerbare verlies van tubulaire cellen tijdens de acute fase van AKI en hun aanhoudende verlies daarna. Verhoogd adaptief metabolisme van resterende tubulaire cellen beïnvloedt stressresponsroutes, bevordert tubulo-interstitiële ontsteking en fibrose en bevordert uiteindelijk tubulaire celdood, dwz CKD-progressie. Tubulo-interstitiële hypoxie is een kenmerk van de AKI-CKD-overgang in de context van een verhoogd metabolisme van resterende tubulaire cellen, aangezien deze cellen in aantal afnemen, letsel en nierremodellering leiden tot microvasculaire disfunctie en vermindering.
Klik om herba te gebruiken voor nierziekte
High mobility group box 1 (HMGB1) is een nucleair eiwit. Wanneer geacetyleerd, kan HMGB1 worden verplaatst naar het cytoplasma om cellulaire activiteiten te reguleren. Tijdens necrose of het vrijkomen van neutrofielen extracellulaire vallen, kan HMGB1 de extracellulaire ruimte bereiken en pro-inflammatoire effecten induceren via CXCR4 als een chemokine of als een schade-geassocieerd moleculair patroon (DAMP). Meerdere onderzoeken hebben de rol van HMGB1 als een DAMP in modellen van acuut weefselletsel, waaronder de nier, gedocumenteerd. De verschillende intracellulaire en extracellulaire rollen van HMGB1 blijven echter onduidelijk. Om te onderzoeken hoe HMGB1 deelneemt aan AKI in niertubulaire epitheelcellen, publiceerde het team van Hans-Joachim Anders van de Universiteit van München in Duitsland in maart 2023 een paper met de titel "Tubular Epithelial Cell HMGB1 Promotes AKI-CKD Transition by Sensitizing Cycling Tubular Cells". to Oxidative Stress: A Rationale for Targeting HMGB1 during AKI Recovery" artikel, met behulp van renale tubulaire epitheelcellen om specifiek Hmgb1-muizen en een verscheidenheid aan HMGB1-antagonisten uit te schakelen, ontdekte dat intracellulair HMGB1 het herstel van tubulaire cellen vermindert als reactie op langdurig ischemisch stimulatievermogen , wat aangeeft dat intracellulair HMGB1 een potentieel doelwit is om nierremodellering te bevorderen en de langetermijnprognose bij AKI te verbeteren.
Ten eerste, om de expressie van HMGB1 in de normale nier te bepalen, analyseerden de auteurs de dataset van RNA-sequencing met één kern en ontdekten dat HMGB1 in de normale nier van muizen en mensen op grote schaal tot expressie werd gebracht in tubulaire epitheelcellen, mesenchymcellen en podocyten. Het komt ook tot expressie in macrofagen en in mindere mate in endotheelcellen. Bij muizen met ischemie-reperfusieletsel (IRI) werd HMGB1 vroeg (4 uur en 12 uur) neerwaarts gereguleerd en 48 uur na het letsel teruggebracht tot bijna basale niveaus. Analyse van eencellige RNA-sequencinggegevens van cellen in de urine van ernstig zieke patiënten met AKI onthulde alomtegenwoordige expressie van HMGB1. HMGB1 wordt dus tot expressie gebracht in meerdere celtypen vóór en tijdens het begin van AKI (Fig. 1).
Figuur 1 Expressie van HMGB1 in muis en menselijke nier
Eerdere onderzoeken waarbij HMGB1-neutraliserende antilichamen of HMGB1-remmers werden gebruikt, hebben aangetoond dat extracellulair HMGB1 een pro-inflammatoire rol speelt in de acute en subacute fasen na AKI. Neutraliserende antilichamen richten zich alleen op extracellulair HMGB1, terwijl antagonisten van kleine moleculen zoals glycyrrhizinezuur (Gly) en ethylpyruvaat (EP) zich ook richten op intracellulair HMGB1. Na AKI piekten de plasma-HMGB1-niveaus vroeg en daalden vervolgens. De HMGB1-plasmaspiegels bleven echter hoger dan normaal op dag 30, consistent met aanhoudende celdood in de nier. Gly verminderde de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) en herstelde de nierfunctie op dag 4, maar verlaagde de HMGB1-waarden in het bloed niet significant. Op dag 30 na reperfusie resulteerde de behandeling met Gly in een beter herstel van de proximale tubuli en significant lagere scores voor nierbeschadiging. EP-voorbehandeling herstelde ook de GFR op dag 4 en hield aan tot dag 30, terwijl de HMGB1-waarden in het bloed aanzienlijk werden verlaagd. Bovendien resulteerde EP ook in een beter herstel van proximale en distale tubuli en verminderde scores voor nierschade. Geen van beide behandelingen had echter invloed op de initiële GFR-waarden. Alles bij elkaar genomen, volgen de renoprotectieve effecten van Gly en EP het vroege letselstadium (fig. 2).
Figuur 2 HMGB1-remmers Gly en EP kunnen de AKI-CKD-overgang remmen
Om de rol van HMGB1 in tubulaire epitheelcellen te onderzoeken, construeerden de auteurs Pax8-Cre; Hmgb1fl/fl-muizen, die tubulaire celspecifieke knock-out van Hmbg1 kunnen induceren na voltooiing van de ontwikkeling en groei van de muizennier. Vergeleken met Hmgb1fl/fl-controlemuizen vonden de auteurs geen duidelijke afwijkingen in nierfunctie en histologie na Hmbg{6}}specifieke knock-out. Verder onderzoek naar het effect van Hmgb1-specifieke knock-out op AKI-CKD-overgang, ontdekten de auteurs dat Pax8-Cre; Hmgb1fl/fl-muizen hadden geen significant verschil in het vroege letselniveau 7 dagen na AKI in vergelijking met Hmgb1fl/fl-muizen, maar bij GFR begonnen ze na 7 dagen te herstellen. Op dag 30 na reperfusie, Pax8-Cre; Hmgb1fl/fl-muizen hadden geen significant verschil in het gewicht van beide zijden van de nier, de proximale tubulus herstelde beter, de afzetting van de interstitiële matrix was significant verminderd en de expressie van Ngal was verminderd. Deze resultaten suggereren dat tubulair HMGB1 de AKI-CKD-overgang bevordert bij aanhoudende nierhypoxie (Fig. 3).
Figuur 3 Knock-out van HMGB1 in renale tubulaire epitheelcellen remt AKI-CKD-overgang
Om het effect van intracellulair HMGB1 op de overleving van primaire tubulaire cellen onder ischemische stress te onderzoeken, simuleerden de auteurs acuut letsel door tubulaire cellen te isoleren, stelden de cellen 24 uur bloot aan H2O2 om de continue oxidatieve stress na letsel te simuleren, en ontdekten dat in de vroeg stadium van letsel Deletie van HMGB1 had geen significant effect op de veerkracht van cellen tegen stress, maar Hmgb1-knock-outcellen vertoonden een sterkere veerkracht tegen langdurige oxidatieve stress. Bovendien ontdekten de auteurs ook dat het verlies of de remming van de intracellulaire functie van HMGB1 een nierbeschermend effect heeft door Hmgb1-knock-out of Gly/EP gecombineerd met HMGB1-neutraliserend antilichaam 2G7. Deze resultaten suggereren dat HMGB1 tubulaire epitheelcellen kwetsbaarder maakt voor oxidatieve stress door andere mechanismen dan de DAMP-functie van extracellulair HMGB1 tijdens de vroege necro-inflammatoire fase van AKI. HMGB1 bevordert de AKI-CKD-overgang die optreedt in de late/subacute fase van AKI, wanneer een klein deel van de tubulaire epitheelcellen prolifereert en beschadigde tubulaire cellen herstelt. Naast voorbehandeling verbeterde postoperatieve toediening van HGMB1-remmers ook de AKI-CKD-overgang (Fig. 4).
Figuur 4 HMGB1 beïnvloedt de gevoeligheid van tubulaire cellen voor langdurige oxidatieve stress
In dit werk onderzochten de auteurs de rol van HMGB1 in AKI-CKD met behulp van het Hmgb1 tubulair-specifieke knock-out muismodel en primaire clls van muizen, en ontdekten dat HMGB1 de gevoeligheid van tubulaire epitheelcellen voor continue oxidatieve stress verhoogt, om de transformatie van AKI-CKD, wat suggereert dat HMGB1 kan worden gebruikt als een doelwit voor de behandeling van AKI-CKD-transformatie, en verifieerde het verbeteringseffect van HMGB1-remmers op AKI-CKD-transformatie. Het specifieke mechanisme waarmee HMGB1 deze rol speelt, is echter nog onduidelijk en verder onderzoek is nodig om de therapie beter te richten.
Hoe behandelt Cistanche nierziekte?
Cistanche is een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel dat al eeuwenlang wordt gebruikt voor de behandeling van verschillende gezondheidsproblemen, waaronder nieraandoeningen. Het is afgeleid van de gedroogde stengels van Cistanche deserticola, een plant afkomstig uit de woestijnen van China en Mongolië. De belangrijkste actieve componenten van cistanche zijn fenylethanoïde glycosiden, echinacoside en acteoside, waarvan is vastgesteld dat ze gunstige effecten hebben op de gezondheid van de nieren.
Nierziekte, ook wel nierziekte genoemd, verwijst naar een aandoening waarbij de nieren niet goed functioneren. Dit kan resulteren in een opeenhoping van afvalproducten en gifstoffen in het lichaam, wat leidt tot verschillende symptomen en complicaties. Cistanche kan via verschillende mechanismen helpen bij de behandeling van nieraandoeningen.
Ten eerste is gebleken dat cistanche diuretische eigenschappen heeft, wat betekent dat het de urineproductie kan verhogen en afvalproducten uit het lichaam kan helpen verwijderen. Dit kan de nieren ontlasten en de opeenhoping van gifstoffen voorkomen. Door diurese te bevorderen, kan cistanche ook helpen hoge bloeddruk te verlagen, een veel voorkomende complicatie van nieraandoeningen.
Bovendien is aangetoond dat cistanche antioxiderende effecten heeft. Oxidatieve stress, veroorzaakt door een onbalans tussen de productie van vrije radicalen en de antioxidantafweer van het lichaam, speelt een sleutelrol in de progressie van nieraandoeningen. Ze helpen vrije radicalen te neutraliseren en oxidatieve stress te verminderen, waardoor de nieren worden beschermd tegen schade. De fenylethanoïde glycosiden die in cistanche worden aangetroffen, zijn bijzonder effectief geweest bij het wegvangen van vrije radicalen en het remmen van lipideperoxidatie.
Bovendien is gebleken dat cistanche ontstekingsremmende effecten heeft. Ontsteking is een andere sleutelfactor in de ontwikkeling en progressie van nierziekte. De ontstekingsremmende eigenschappen van Cistanche helpen de productie van pro-inflammatoire cytokines te verminderen en remmen de activering van verplichte ontstekingsroutes, waardoor ontstekingen in de nieren worden verlicht.
Bovendien is aangetoond dat cistanche immunomodulerende effecten heeft. Bij nieraandoeningen kan het immuunsysteem ontregeld zijn, wat leidt tot overmatige ontsteking en weefselbeschadiging. Cistanche helpt de immuunrespons te reguleren door de productie en activiteit van immuuncellen, zoals T-cellen en macrofagen, te moduleren. Deze immuunregulatie helpt ontstekingen te verminderen en verdere schade aan de nieren te voorkomen.
Bovendien is gevonden dat cistanche de nierfunctie verbetert door de regeneratie van nierbuizen met cellen te bevorderen. Renale tubulaire epitheelcellen spelen een cruciale rol bij de filtratie en reabsorptie van afvalproducten en elektrolyten. Bij nieraandoeningen kunnen deze cellen beschadigd raken, wat leidt tot een beschadigde nierfunctie. Het vermogen van Cistanche om de regeneratie van deze cellen te bevorderen, helpt de nierfunctie te herstellen en de algehele gezondheid van de nieren te verbeteren.
Naast deze directe effecten op de nieren, is gebleken dat cistanche gunstige effecten heeft op andere organen en systemen in het lichaam. Deze holistische benadering van gezondheid is vooral belangrijk bij nieraandoeningen, omdat de aandoening vaak meerdere organen en systemen aantast. Er is aangetoond dat che beschermende effecten heeft op de lever, het hart en de bloedvaten, die vaak worden aangetast door een nieraandoening. Door de gezondheid van deze organen te bevorderen, helpt cistanche de algehele nierfunctie te verbeteren en verdere complicaties te voorkomen.
Concluderend, cistanche is een traditioneel Chinees kruidengeneesmiddel dat al eeuwenlang wordt gebruikt om nieraandoeningen te behandelen. De actieve componenten hebben diuretische, antioxiderende, ontstekingsremmende, immunomodulerende en regeneratieve effecten, die de nierfunctie helpen verbeteren en de nieren beschermen tegen verdere schade. , cistanche heeft gunstige effecten op andere organen en systemen, waardoor het een holistische benadering is voor de behandeling van nieraandoeningen.
