Oncolytische immunovirotherapie voor hoogwaardige gliomen: een nieuwe en zich ontwikkelende therapeutische optie

Glioblastoma is een van de meest uitdagende tumortypen om te behandelen, met hoge morbiditeit en mortaliteit met beschikbare therapieën (chirurgie, radiotherapie en chemotherapie). Immunotherapeutische middelen zoals oncolytische virussen (OV's), Immune Checkpoint Inhibitors (ICI's), chimere antigeenreceptor (CAR) T-cellen en Natural Killer (NK) celtherapieën worden nu op grote schaal gebruikt als experimentele therapieën bij de behandeling van glioblastoom.

Glioblastoom is een veelvoorkomende hersentumor die het leven van patiënten vaak ongemak bezorgt, vooral wanneer het toeslaat en een reeks neurologische symptomen veroorzaakt. Daarom moeten we voor de behandeling van glioblastoom rekening houden met verschillende factoren, waaronder immuniteit.

Immuniteit verwijst naar het afweermechanisme van het lichaam, dat de invasie van pathologische factoren zoals virussen, bacteriën en tumoren kan weerstaan. Voor patiënten met glioblastoom geldt dat als de immuniteit van het lichaam zwak is, dit het behandelingseffect en de herstelsnelheid kan beïnvloeden. Daarom moeten we de immuniteit van patiënten op verschillende manieren verbeteren, zodat ze de ziekte beter kunnen overwinnen.

Allereerst zijn een redelijk dieet en uitgebalanceerde voeding erg belangrijk voor het verbeteren van de immuniteit. Patiënten moeten voedingsmiddelen met een hoger eiwitgehalte kiezen, zoals vis, vlees, zuivelproducten enz., en meer fruit en groenten eten om ervoor te zorgen dat het lichaam voldoende vitamines en mineralen binnenkrijgt.

Ten tweede kunnen voldoende rust en goede lichamelijke activiteit ook helpen de immuniteit te versterken. Patiënten kunnen deelnemen aan wat lichte oefeningen, zoals wandelen, yoga, Tai Chi, enz., om lichamelijke vermoeidheid te verlichten en hun immuniteit te verbeteren.

Tot slot speelt een goed humeur ook een belangrijke rol bij het verbeteren van de immuniteit. Patiënten moeten proberen angst en spanning te verminderen, een gelukkige stemming te behouden en op natuurlijke wijze te ontspannen, om fysieke stress te verminderen en de immuniteit te verbeteren.

Kortom, glioblastoom is een alomtegenwoordige ziekte en patiënten moeten hun immuniteit op verschillende manieren verbeteren om de ziekte effectiever te bestrijden. We moeten positief zijn en patiënten vanuit alle aspecten helpen en ondersteunen, zodat ze kunnen schijnen met het levenslicht. Het is duidelijk dat we onze immuniteit moeten verbeteren. Cistanche kan de immuniteit aanzienlijk verbeteren, omdat vlees rijk is aan een verscheidenheid aan antioxidanten, zoals vitamine C, carotenoïden, enz. Deze ingrediënten kunnen vrije radicalen wegvangen en oxidatieve stress verminderen, waardoor de weerstand van het immuunsysteem wordt verbeterd.

Klik op cistanche deserticola-supplement

Oncolytische virotherapie is een opkomende vorm van antikankertherapie, waarbij natuurlijke middelen worden gebruikt om glioomcellen aan te pakken en te vernietigen. Verschillende oncolytische virussen hebben het vermogen aangetoond om glioomcellen te infecteren en te lyseren door apoptose te induceren of een anti-tumor immuunrespons op gang te brengen. In deze mini-review bespreken we de rol van OV-therapie (OVT) bij kwaadaardige gliomen, met de nadruk op lopende en voltooide klinische onderzoeken en de daaruit voortvloeiende uitdagingen en perspectieven daarvan in de volgende secties.

SLEUTELWOORDEN:

Immunovirotherapie, oncolytisch virus, hoogwaardig, gliomen, antitumorimmuniteit.

Invoering

Glioblastoom (GBM) is de meest voorkomende primaire hersentumor bij volwassenen die wordt gekenmerkt door agressief gedrag, alomtegenwoordige progressie en fatale afloop bij de meeste patiënten, ondanks agressieve behandelingsstrategieën met chirurgie, radiotherapie en chemotherapie (1).

In de afgelopen jaren zijn geavanceerde, gepersonaliseerde en gerichte immunotherapeutische benaderingen naar voren gekomen als nieuwe therapieën in het arsenaal tegen glioblastoom. Dit is te wijten aan de geleidelijke erosie van de canonieke aanname van de hersenen als een immuungeprivilegieerd orgaan (2). Veel gebruikte immunotherapiebehandelingen omvatten monoklonale antilichamen, checkpoint-blokkaderemmers, kankervaccins, adoptieve celoverdracht, dendritische celvaccins en CAR-T-cellen. Gliomen vertonen echter doorgaans immunologisch koude handtekeningen met beperkte beschikbare immuuncellen die nodig zijn voor een immuunaanval op de tumor (3). Bijgevolg hebben de aanvankelijk bemoedigende gegevens zich niet vertaald in overlevingsvoordelen in gerandomiseerde onderzoeken (4) en hebben ze het aanvankelijke optimisme aanzienlijk getemperd. Deze tegenslagen stimuleren de ontwikkeling van nieuwere immunotherapeutische benaderingen die de juiste balans vinden tussen werkzaamheid en toxiciteit. Oncolytische virotherapie (OVT) is zo'n opwindende nieuwe benadering aan de horizon in gepersonaliseerde glioomtherapie.

Oncolytische virussen

Oncolytische virussen zijn in het laboratorium gekweekte verzwakte virussen die het vermogen vertonen om tumorcellen te targeten en uit te roeien terwijl ze natuurlijke groeiprocessen nabootsen. Een kunstmatig verzwakt replicatie-competent virus werd mogelijk gemaakt door de samenvloeiing van moderne strategieën, waaronder moleculaire, cellulaire en kloneringstechnieken, te implementeren met een beter begrip van de genetische samenstelling van virussen (5).

Met voortdurende verbeteringen in werkzaamheid en veiligheidsprofielen kunnen virussen worden gebruikt om kanker te behandelen. Deze speciaal vervaardigde virussen zijn ontworpen om niet-pathogeen te zijn en kunnen de gastheeromgeving binnendringen via receptoren en zich specifiek richten op kankercellen. Na de binnenkomst worden de immuunresponsen tegen kanker en de tumorlysis geactiveerd (Figuur 1). Deze virussen kunnen waarschuwingssignalen uitzenden die het immuunsysteem van het lichaam ertoe aanzetten om antitumorreacties te lanceren. De ex-vivo aard van immunomodulatie, in combinatie met de beschikbaarheid van geschikte vectoren met neurotropisme, maken gliomen een aantrekkelijke optie voor OVT. Bovendien heeft OVT extra voordelen ten opzichte van huidige glioomtherapieën, waaronder het vermogen tot directe neurale celinvasie, apoptose-onafhankelijke cellysis, activering en rekrutering van immuuncellen voor de hersenen. In de volgende paragrafen wordt kort ingegaan op enkele aspecten van OVT en de huidige en toekomstige perspectieven ter zake.

Oncolytische virussen voor gerichte antiglioomtherapie

Replicatie-competente virussen worden momenteel gebruikt in anti-glioomtherapie. Replicatie-competente virussen oefenen hun therapeutisch effect uit door directe actie door lysis van tumorcellen of door indirecte actie via modulatie van glioom-gerelateerde apoptotische routes (6). Bovendien zijn replicatie-competente virussen genetisch gemanipuleerd om voorwaardelijk alleen in de tumorcel te repliceren en te versterken zonder productieve infectie van normale cellen (Figuur 1A). Bovendien hebben de replicatie-competente OV's een hoge transductie-efficiëntie (7).

Opvallende kenmerken van oncolytisch virus maken ze tot een aantrekkelijke kandidaat voor immunotherapie tegen glioom

Oncolytische virussen (OV's) hebben bepaalde inherente kenmerken waardoor ze aantrekkelijke opties zijn als de-novo immunotherapie bij GBM. Deze kenmerken omvatten:

1. Niet-pathogene aard met een gunstig veiligheidsprofiel als genetische modificatievector.

2. Uitgebreide besmettelijkheid van tumorcellen.

3. Goede patiënttolerantie met hoog vermogen tot intratumorale replicatie.

4. Brede toepasbaarheid voor meerdere tumortypes.

5. Synergetische en cumulatieve effecten met conventionele en andere immunotherapeutische benaderingen.

5. Gemakkelijk aan te passen voor therapeutische verbetering.

6. Gunstige modificatie van Tumor Microenvironment (TME).

7. Gelijktijdig richten op meerdere tumorhaarden als zowel lokale als systemische therapie.

Synthese en augmentatie van OV's

Van nature voorkomende virussen hebben DNA of RNA als erfelijk materiaal met enkele of dubbele strengen. De grootte van het genomische materiaal varieert van 2 tot 300 kbps met positieve of negatieve sense strengen. Hierdoor kan het de transgenen van andere soorten zoals micro-organismen, mensen of muizen, enz. vasthouden of integreren. Het transgen varieert grotendeels in grootte van 100 basenparen tot enkele kilobasenparen om extra aantrekkelijke eigenschappen te verlenen om hun toepasbaarheid op het gebied van oncologie te verbeteren.

In hoofdzaak zijn oncolytische virussen genetisch gemanipuleerd, gemodificeerd en opnieuw geprogrammeerd om het tumorspecifieke tropisme te verbeteren en immuunontduiking en antitumoreffectiviteit te verbeteren met als doel de geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde tumorcellen te richten zonder enige schade aan de normale omstanderscelpopulatie te veroorzaken (8 ).

Antikankermechanisme van OV's

Het antikankermechanisme van de OV omvat zowel directe oncolyse als indirecte oncolyse (figuren 1B, C). Door directe oncolyse repliceren oncolytische virussen zich selectief in kankercellen en veroorzaken ze de ontsteking en zelfs de dood van kankercellen, wat verder leidt tot immuunresponsen van de gastheer vanwege blootstelling aan kanker-geassocieerde antigeen (9) (10). Het indirecte antineoplastische mechanisme kan worden geïnduceerd door de omstandereffecten die leiden tot de vernietiging van bloedvaten of door immuunmodulatie in de tumor (figuur 2) (11).

Directe actie door lysis van glioomcellen

Een geschikte omgeving of bepaalde omstandigheden zijn vereist voor de virusreplicatie in neoplastische cellen. Zodra de virussen in de glioomcel zijn geïntegreerd, verhongeren ze de tumorcel van hun groeivoedingsstoffen door de eiwitfabriek van de tumorcel vast te leggen. Daarna worden de normale fysiologische processen van de tumorcel vernietigd. Geïnfecteerde neoplastische cellen worden gekenmerkt door disfunctionele type I IFN-signaalelementen en lage niveaus van proteïnekinasen R (PKR). Onder deze omstandigheden repliceert het virus het meest efficiënt in tumorcellen. Tijdens de lysis van tumorcellen komen verschillende moleculen vrij, waaronder oplosbare tumorantigenen en met gevaar geassocieerde moleculaire factoren. Deze factoren versterken de tumorspecifieke immuniteit verder door immuuncellen te primen (12).

Indirecte actie: modulerende door OV gemedieerde immuunresponsen van de gastheer

Oncolytische virussen hebben het potentieel om immunologisch stille of koude tumoren om te vormen tot hete tumoren, waardoor de gevoeligheid van behandelingsstrategieën wordt vergroot (13). Dit kan worden bereikt door functioneel de lytische cyclus van het oncolytische virus te activeren, wat de desintegratie van de extracellulaire matrix, verstoring van de micro-omgeving van de tumor en het vrijkomen van tumor-geassocieerde antigenen (TAA's) met zich meebrengt, gevolgd door de activering van het aangeboren immuunsysteem en adaptieve immuunresponsen (Figuur 2). De activering van pathogeen-geassocieerde moleculaire patroonsensoren en tolachtige receptoren roept aangeboren immuuncellen op, waaronder natural killer (NK)-cellen, granulocyten, neutrofielen en antigeenpresenterende cellen (APC's), als een primaire reactie. Het adaptieve immuunsysteem wordt ook geactiveerd door dendritische cellen die zijn geprimed met TAA's. Bovendien wordt de infiltratie van T-cellen in de tumor ook vergemakkelijkt door het vrijkomen van de tumorspecifieke antigenen (14, 15). De door OV's geïnduceerde necrose kan ook leiden tot het vrijkomen van schade-geassocieerde moleculaire patronen (DAMP's), die dendritische cellen en verworven immuunresponsen stimuleren (16).

Oncolytische virussen manipuleren de immunosuppressieve micro-omgeving van de tumor, veroorzaken de vernietiging van tumorcellen, helpen bij tumor-geassocieerde antigeenpresentatie aan dendritische cellen, en het transporteren en overleven van effector T-cellen op de tumorplaats, waardoor de de-novo antitumorrespons van T-cellen en herstimuleren het aangeboren en adaptieve immuunsysteem (17). De OV gebruikt verschillende strategieën om de immuunonderdrukkende omgeving te vernietigen door zich te wapenen met immuunmodulerende genen, waaronder genen die coderen voor remmers van immuuncontrolepunten, tumorantigenen en doelen voor chimere antigeenreceptor-T-cellen, om de algehele immuunresponsen verder te verbeteren, vooral voor immunologisch " koude" tumoren. OV's kunnen worden ontworpen om modulerende moleculen tot expressie te brengen die zich richten op de structuur van de micro-omgeving van de tumor om tumorcellen te vernietigen en de ondersteuning voor de groei van de tumor te verminderen.

Augmentatie door transgene expressie

1. Expressie van immunomodulerende transgenen zoals IL-2, verbetert de antitumoreffectiviteit en overleving (18). Bovendien heeft IL-12 ook antikankeractiviteit en remt het tumorangiogenese. Oncolytische virus-coderende cytokines zijn ontworpen voor hun lokale productie, maar deze cytokines die virussen tot expressie brengen, zijn niet effectief als monotherapie. Bovendien, in muismodellen, een dubbele combinatie van OHSV G47D die murine IL-12 (G47D-mIL12) tot expressie brengt samen met de antilichamen tegen immuuncontrolepunten (CTLA-4, PD-1, PD-L1 ), toonde overlevingsvoordelen bij muizen. De drievoudige combinatie van G47D-mIL12 anti-CTLA-4 en anti-PD-1 genas echter de meeste muizen in twee glioommodellen. Daarom is een combinatorische benadering vereist, waarbij gebruik wordt gemaakt van OV's die coderen voor cytokines en immunotherapie, waaronder immuuncontrolepuntremmers, om de antitumoreffectiviteit te verbeteren (19-21).

2. Expressie van cytolytische en immunomodulerende transgenen. IL{1}}-introductie wordt uitgevoerd om tumorcellysis te mediëren, de tumorgrootte verder te verkleinen en aangeboren en adaptieve effector-immuunresponsen te induceren (22).

3. Expressie van immuunstimulerende middelen OX40 en granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor (GM-CSF) worden gebruikt om de immuunrespons tegen de tumor te accentueren (23-25).

Indirecte actie: gericht op het tumorvasculatuur bij glioblastomen

OV's kunnen ook tumorbloedvaten vernietigen, waardoor de bloedtoevoer naar de tumor wordt verminderd of zelfs verstoord, wat leidt tot tumorhypoxie en gebrek aan voedingsstoffen (26, 27). Directe interactie van OV met tumorbloedvaten, voornamelijk neovasculatuur, resulteert in massale celdood. De resulterende doding in de tumor wordt gekenmerkt door onherstelbare schade aan het vaatstelsel van de tumor veroorzaakt door het initiëren van fibrine-accumulatie en microtrombi in bloedvaten veroorzaakt door neutrofielen. De uitgebreide celdood veroorzaakt door stolselvorming is beperkt tot de tumorbedden. Een studie toonde de rol aan van intravasculaire stolselvorming bij het initiëren van robuuste antitumoreffectiviteit door de apoptose van tumorcellen en met een verminderde celproliferatiesnelheid (28).

OV's zetten chemokines aan die worden geïnduceerd door interferon, die op hun beurt endotheelcellen activeren en immuuncellen in staat stellen de bloed-hersenbarrière binnen te dringen (29). Het synergisme van meerdere antitumorroutes suggereert dat OV's effectief anti-glioma-activiteit kunnen uitoefenen en een onderdeel kunnen vormen van intensieve combinatorische anti-glioma-strategieën.

Oncolytische virussen bemiddelden klinische onderzoeken voor de behandeling van hoogwaardige gliomen

Oncolytische virussen zijn gebruikt om solide tumoren, voornamelijk glioblastoom, te behandelen met aanvankelijk bemoedigende resultaten. De belangrijkste virusklassen die worden gebruikt voor de behandeling van GBM omvatten adenovirus, herpes simplex-virus (HSV) en poliovirus. Talrijke voltooide en lopende onderzoeken naar oncolytische virustherapie worden genoemd voor adenovirus, HSV en poliovirus (tabel 1). OV wordt zowel als monotherapie geïmplementeerd als ook gebruikt als een combinatorische benadering met andere therapieën, om de werkzaamheid en antitumoractiviteit verder te verbeteren. Hier bespreken we kort enkele van de interessante kenmerken, klinische status en resultaten van sommige OV's voor glioblastomen (Tabel 2).

Eerste bemoedigende resultaten van oncolytische virotherapie

DNX-2401

De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft de ontwikkeling versneld van een adenovirus dat bekend staat als DNX-2401 (D-24-RGD of tasadenoturev) voor patiënten met kwaadaardig glioom vanwege het gebrek aan levensvatbare behandelingsopties bij recidiverend of progressief ziekte. Het virus heeft een deletie van 24 basenparen in een cruciaal gen E1A en een insertie van het Arg-Gly-Asp (RGD)-motief in een viraal capside-eiwit, waardoor de specificiteit van het richten op tumorcellen en met verbeterde affiniteit voor aV-integrine wordt verbeterd. DNX-2401 demonstreerde een virusgemedieerd mechanisme van tumorcelnecrose (48).

A phase I, dose-escalation clinical trial was the first to demonstrate the direct oncolysis by adenovirus in brain tumors. Post-treatment, 20% of patients survived more than 3 years and three had a dramatic response with >95 procent reductie in tumorgrootte met overleving op lange termijn na behandeling met DNX2401 (49). Ook in combinatie met ICI's zijn bemoedigende vroege resultaten verkregen (50). Bemoedigende resultaten zijn ook verkregen in combinatie met radiotherapie (RT) bij pediatrisch diffuus intrinsiek ponsglioom (DIPG) met een mediane overleving van 17,8 maanden, zij het met een opmerkelijke toxiciteitslast die matiging vereist.

De meest voorkomende waargenomen bijwerkingen waren onder meer neurologische achteruitgang, hoofdpijn en braken bij elk 9 patiënten, vermoeidheid bij 8 patiënten en koorts bij 6 patiënten. De meerderheid van de waargenomen voorvallen was van ernstgraad -1 (14/19 voorvallen), 4/19 voorvallen waren van ernstgraad -2 terwijl bijwerkingen van graad-3 slechts bij 1 patiënt werden waargenomen . Er werden geen graad-4 en 5 bijwerkingen waargenomen in het onderzoek (51). Meerdere lopende klinische onderzoeken onderzoeken de effectiviteit ervan in combinatietherapieën, en onderzoekers delen in dit opzicht veel optimisme.

PVSRIPO

Onderzoekers van Duke University onderzochten de therapeutische waarde van PVSRIPO, een levend chimeer verzwakt poliovirus type 1 (Sabin) vaccin. PVSRIPO werd toegediend aan 61 patiënten met recidiverend supratentoriaal maligne glioom graad IV en een veilige dosis van 5,{3}} x 107 TCID50 werd bepaald uit het fase II-onderzoek. Graad -4 intracraniale bloeding is waargenomen als een dosisbeperkende bijwerking op een dosisniveau (1010 TCID50). Om de optimale dosis in fase II te bereiken, werd de dosis gedeëscaleerd om de locoregionale ontsteking van de tumor te verminderen. Een PVSRIPO-gerelateerde bijwerking van graad 3 of hoger werd ervaren door 19 procent van de patiënten tijdens de dosisuitbreidingsperiode. Bij een follow-up van 24 maanden bereikten patiënten die PVSRIPO kregen een totale overleving (OS) van 21 procent (95 procent BI-11-33), die tot 36 maanden aanhield. Toen PVSRIPO intratumoraal werd toegediend, waren er geen meldingen van virale verspreiding of neuropathogene veranderingen (52).

G207

G207, een genetisch gemanipuleerd Herpes Simplex Virus (HSV) type 1 in combinatie met lage doses RT vertoonde bemoedigende reacties, verhoogde immuuncelinfiltratie en gunstige toxiciteit bij recidiverend of progressief pediatrisch hooggradig glioom (PHGG). Een fase I-onderzoek met G207 rekruteerde twaalf patiënten in de pediatrische en adolescente leeftijdsgroep (7 tot 18 jaar) met een door biopsie bewezen terugkerende en progressieve supratentoriale hersentumor. Deze fase-I-studie had vier dosiscohorten. G207 (107 of 108 plaquevormende eenheden) werd intracraniaal toegediend via gecontroleerde infusie gedurende 6 uur. Binnen 24 uur na toediening van G207 kregen cohorten 3 en 4 radiotherapie (5 Gy) tot het bruto tumorvolume. De resultaten van de studie toonden de afwezigheid aan van enige dosisbeperkende toxiciteit of significante bijwerkingen gerelateerd aan G207. Twintig ongunstige{20}}incidenten toegeschreven aan G207 werden gedocumenteerd. Er werden geen tekenen van virale verspreiding waargenomen. Elf patiënten vertoonden radiografische, neuropathologische en klinische reacties. De mediane OS was 12,2 maanden (95 procent BI-8-16.4 maanden) en 4 van de 11 patiënten leefden meer dan 18 maanden na G207-therapie (53).

DELYTACT

DELYTACT (G47D; teserpaturev), een drievoudige mutant en een oncolytisch virus van de derde generatie, met de deleties van het a47-gen en de overlappende US11-promoter van ouderlijk G207, een oncolytisch HSV van de tweede generatie-1 met deleties in beide kopieën van de g34.5-gen en inactivering van het ICP6-gen (54). Het werd het eerste oncolytische virus ter wereld dat werd goedgekeurd voor patiënten met residueel of recidiverend glioblastoom. Preklinisch bewijs toonde aan dat G47D werkzaam is via twee verschillende mechanismen: een direct oncolytisch effect, een onmiddellijk effect veroorzaakt door virusvermenigvuldiging en een vertraagd effect dat antitumorimmuniteit aantoont. Bemoedigende preklinische resultaten brachten onderzoekers ertoe om een ​​eerste studie bij mensen uit te voeren met G47D meervoudige intratumorale infusies (tweemaal binnen twee weken) bij patiënten met de diagnose recidiverend glioblastoom. Het veiligheidsprofiel werd geanalyseerd en G47D OV werd als veilig beschouwd. Daarna werd dit oncolytische HSV-1 in een aparte fase-2 studie toegediend aan 19 volwassen patiënten met residueel of recidiverend supratentoriaal glioblastoom. Delytact werd gedurende maximaal zes cycli intratumoraal toegediend, na bestraling en behandeling met temozolomide. De resultaten van het fase-2-onderzoek toonden een uitstekende respons met een totale overleving van 1- jaar bij 84 procent van de patiënten en een mediane totale overleving van 20,2 maanden na aanvang van de OVT (16,8–23,6) (55). De behandeling ging ook gepaard met een gunstig veiligheidsprofiel (56).

Andere veelbelovende agenten

ParvOryx

ParvOryx kan zich in de tumor verspreiden door de bloed-hersenbarrière te passeren. Bovendien activeert het de vorming van antilichamen op een dosisafhankelijke manier, wat resulteert in T-celresponsen. Oncolytisch H-1 parvovirus (ParvOryx) werd onderzocht bij 18 patiënten met recidiverende GBM in een fase I/IIa-studie met dosisverhoging. In arm 1 inclusief groep 1 en 3 werd ParvOryx intratumoraal geïnjecteerd als de eerste dosis voor de behandeling. In arm 2 met groep 2 kregen patiënten vijf intraveneuze doses van het virus gedurende 1 tot 5 dagen infusie. Patiënten uit alle groepen ondergingen tumorresectie op dag 10 gevolgd door virusinfusie rond de resectieholte. Farmacokinetische analyse toonde de aanwezigheid van virale genomen (Vg) en infectieuze deeltjes in bloed aan in meetbare concentraties. Tijdens elke post-intraveneuze infusie werd een continue stijging van de Vg-waarden in het bloed waargenomen. Na 22 uur na de infusie daalden de Vg-spiegels met twee ordes van grootte. ParvOryx-transcripten werden gedetecteerd in de weggesneden tumoren bij 4 van de 6 patiënten die ParvOryx intraveneus kregen, wat suggereert dat het virus de bloed-hersen-/tumorbarrière kan passeren. Een mediane OS van 15,5 maanden werd waargenomen, ongeacht de toedieningsroute. Bovendien infiltreerden CD8 plus en CD4 plus T-cellen met succes tumoren, zoals bestudeerd in biopsiemonsters van 6 patiënten (57).

Toka 511

Vocimagene amiretrorepvec, een muizenleukemievirus brengt een gistgen tot expressie dat codeert voor cytosinedeaminase en zet een antischimmelmedicijn, 5-fluorocytosine (5-FC) om in 5-fluorouracil, een antimetabolietmedicijn. Patiënten met HGG die terugkeerden na het ontvangen van standaardtherapie hadden chirurgische resectie in deze fase I-studie met oplopende dosis van Toca 511 (NCT01470794). Toca 511 werd in de wand van de resectieholte geïnjecteerd en vervolgens werden Toca FC-cycli oraal ingenomen. Duurzame respons werd gezien bij 21 procent van de patiënten en duurzame responders vertoonden een robuuste overleving van 33,9 tot 52,2 maanden na Toca 511-infusie (58). Voor multicentrische fase II/III-onderzoeken die in 58 centra werden uitgevoerd, werden 403 patiënten ingeschreven om de werkzaamheid te bestuderen, en 400 patiënten werden ingeschreven voor veiligheidsonderzoeken. Toca 511 werd intraoperatief in de resectieholtewand van de patiënt geïnjecteerd, gevolgd door een orale dosis Toca FC gedurende zes weken na de operatie. Het primaire eindpunt van verbeterde OS van de studie kon niet worden bereikt. Het besturingssysteem was 11,1 maanden. De veiligheidsstudies toonden echter het veiligheidsprofiel aan. Het bood geen extra overlevingsvoordelen ten opzichte van standaardzorg of -behandeling (59).

Mazelenvirus humaan carcino-embryonaal antigeen

De Edmonston-stam van Mazelen is ontwikkeld om een ​​reportertransgen tot expressie te brengen dat codeert voor het menselijke carcino-embryonale antigeen. In een fase, I studie bij 23 patiënten, gaf MV CEA toegediend via intratumorale route a priori vóór resectie van een bloktumor of in de resectieholte een mediane OS van respectievelijk 11,4 en 11,8 maanden (60).

Belemmeringen bij de klinische implementatie van oncolytische virustherapie bij hooggradige gliomen

Oncolytische virustherapie voor gliomen evolueert, zowel preklinische als fase II klinische studies laten een significante werkzaamheid en gunstige veiligheidsprofielen zien. Ondanks verschillende klinische onderzoeken naar het gebruik van OV's bij gliomen, zijn er nog steeds specifieke fundamentele uitdagingen bij het vertalen van de veelbelovende resultaten in vroege klinische onderzoeken. Deze uitdagingen omvatten;

1. Modulerende door OV's gemedieerde immuunrespons van de gastheer en langdurige antitumorrespons.

2. Afwezigheid van onderscheidende kenmerken van radiografische respons op OV-therapie-geïnduceerde pseudo-progressie van daadwerkelijke ziekteprogressie.

3. Het vinden van geschikte markers voor therapeutische werkzaamheid.

4. Het overwinnen van bestaande obstakels bij de bevalling van OV's met minimaal invasieve toediening.

5. Fysieke barrières in en rond de micro-omgeving van de tumor belemmeren ineffectieve replicatie van het virus in de tumor, resulterend in inefficiënte tumorceldoding. transporteiwitten en immunostimulerende factoren kunnen immuunresponsen genereren (69).

Goed opgezette klinische onderzoeken, waaronder een synergetische combinatie van OVT en immunotherapie, zullen de weg vrijmaken voor effectieve en specifieke OV-glioombehandelingen.

Conclusie

Virussen hebben zich gemanifesteerd om veelzijdige tumordodende mechanismen te verwerven. Ze komen nu naar voren als veelbelovende middelen om de immuunrespons in de tumor te moduleren door de strategieën te implementeren om virussen te gebruiken die de bloed-hersenbarrière kunnen passeren en/of door directe tumorinjectie om de veiligheid, tumorspecifieke replicatie en boost het immuunsysteem door gebruik te maken van verschillende strategieën voor het bewerken van genen. Aanpassingen zijn ook nodig, niet alleen om de bijwerkingen en aan de behandeling gerelateerde toxiciteit te verminderen, maar ook om de remissiepercentages bij glioompatiënten te verbeteren.

Er zijn verschillende preklinische en klinische onderzoeken opgezet met oncolytische virustherapieën als monotherapie of als combinatiebenadering, waaronder immuuncontrolepuntremmers of adoptieve celtherapie, of cytokines. Deze combinatorische strategieën worden onderzocht in verschillende klinische onderzoeken om de overlevingsresultaten bij hooggradige gliomen te verbeteren. De mogelijke toepassing van OV's, hetzij als monotherapie of combinatorische therapie, moet grondig worden onderzocht in klinische onderzoeken op hun klinische werkzaamheid en veiligheidsprofiel bij hoogwaardige gliomen om dit nieuwe behandelingsplatform te vertalen naar de dagelijkse klinische praktijk.

Auteur bijdragen

SA en AC - bedachten, schreven het artikel en beoordeelden het artikel. JG - heeft substantiële bijdragen geleverd aan de conceptualisering, het schrijven en bewerken van het artikel. SY en GC hebben bijdragen geleverd aan tabellen en figuren. RP begeleidde, bedacht en redigeerde het artikel. Alle auteurs hebben bijgedragen aan het artikel en hebben de ingediende versie goedgekeurd.

Belangenverstrengeling

De auteurs verklaren dat het onderzoek is uitgevoerd zonder commerciële of financiële relaties die kunnen worden opgevat als een mogelijk belangenconflict.

Noot van de uitgever

Alle beweringen in dit artikel zijn uitsluitend die van de auteurs en vertegenwoordigen niet noodzakelijkerwijs die van hun aangesloten organisaties, of die van de uitgever, de redacteuren en de recensenten. Elk product dat in dit artikel kan worden beoordeeld, of elke claim die door de fabrikant kan worden gemaakt, wordt niet gegarandeerd of onderschreven door de uitgever.

For more information:1950477648nn@gmail.com