Overexpressie van hypoxie-induceerbare factor-1 bij hidradenitis suppurativa: het verband tussen afwijkende immuniteit en metabolisme

Abstract

Hypoxie-induceerbare factor-1 (HIF-1 ) is de belangrijkste transcriptiefactor van glycolyse, Th17-celdifferentiatie en onderdrukking van regulerende T-cellen. In de huid en het serum van patiënten met psoriasis vulgaris is een verhoogde expressie van HIF-1 gemeld, terwijl de expressie van HIF-1 in de huid en het serum van patiënten met hidradenitis suppurative (HS) nog niet is onderzocht . Het doel van de studie is om aan te tonen of er een rol is weggelegd voor HIF-1 in de pathogenese van hidradenitis suppurativa, en de relatie met de ernst van HS. Twintig patiënten met hidradenitis suppurativa werden in de studie opgenomen. Er werden ponsbiopten genomen van de laesiehuid voor de bepaling van HIF-1-expressie door immunohistochemische kleuring, en HIF{8}}-genexpressie door kwantitatieve reverse transcriptie real-time PCR. Kwantificering van de HIF{10}}-eiwitconcentratie werd gedaan door middel van een enzymgekoppelde immunosorbenttest. Twintig sociaal-demografische gekruiste gezonde vrijwilligers dienden als controles.

We hebben verhoogde serumwaarden van HIF gevonden-1 . Uit de literatuur afgeleid bewijs geeft aan dat de belangrijkste klinische uitlokkende factoren van HS, obesitas en roken verband houden met hypoxie en verbeterde HIF-1-expressie. Pro-inflammatoire cytokines zoals tumornecrosefactor-a via opwaartse regulatie van nucleaire factor 휅B versterken HIF-1-expressie. HIF-1 speelt een belangrijke rol bij de proliferatie van keratinocyten, vooral voor keratinocyten van de anagene haarfollikel, die overvloedige glycolyse vereist om voldoende voorlopermoleculen voor biosynthetische routes te leveren. Metformine via remming van mTORC1 en adalimumab verzwakken HIF-1-expressie, de belangrijkste bemiddelaar tussen Th17-gestuurde afwijkende immuniteit en hyperproliferatie van keratinocyten. Onze studie identificeert HS als een door HIF{10}}inflammatoire huidziekte bij psoriasis en biedt een nieuwe reden voor de preventie en behandeling van HS door HIF-1overexpressie aan te pakken.

Verhoogde serumspiegels betekenen meestal dat het lichaam een ​​specifieke immuunrespons opbouwt. Het immuunsysteem produceert antilichamen om ziekteverwekkers, zoals virussen en bacteriën, aan te vallen die het lichaam binnendringen. Wanneer het lichaam wordt blootgesteld aan ziekteverwekkers, herkent en produceert het immuunsysteem antilichamen die vrijkomen in het bloed en de ziekteverwekkers aanvallen, waardoor wordt voorkomen dat ze het lichaam verder infecteren.

Verhoogde serumspiegels kunnen er daarom op wijzen dat het immuunsysteem functioneert om zich te verdedigen tegen binnendringende ziekteverwekkers. Te hoge serumspiegels kunnen echter ook leiden tot problemen zoals auto-immuunziekten. Daarom moeten bij het bestuderen van de relatie tussen serumspiegels en immuniteit meerdere factoren in overweging worden genomen en moet een uitgebreide beoordeling worden gemaakt. Daarom moeten we aandacht besteden aan de verbetering van de immuniteit. Cistanche kan de immuniteit aanzienlijk verbeteren. Cistanche is rijk aan een verscheidenheid aan antioxidanten, zoals vitamine C, carotenoïden, enz. Deze ingrediënten kunnen vrije radicalen wegvangen, oxidatieve stress verminderen en de immuniteit verbeteren. systeem weerstand.

Klik op gezondheidsvoordelen van cistanche

Trefwoorden

Glycolyse · Hidradenitis suppurativa · Hypoxie-induceerbare factor 1 · Keratinocytproliferatie · Th17-cellen.

Invoering

Hidradenitis suppurative (HS) is een chronische invaliderende inflammatoire huidziekte die wordt gekenmerkt door pijnlijke, diepgewortelde knobbeltjes, abcessen, sinussen en littekens met een nog onzekere etiopathogenese [1, 2]. De meerderheid van de HS-patiënten zijn sporadische gevallen, terwijl familiale HS respectievelijk 3,2-35,8 procent van de HS-patiënten vertegenwoordigde [3, 4]. Klinische ervaring geeft aan dat HS wordt veroorzaakt door milieubeledigingen bij individuen met een genetische aanleg. Obesitas en het roken van sigaretten behoren tot de belangrijkste uitlokkende factoren [5]. Verhoogde activiteit van het mechanistische doelwit van rapamycinecomplex 1 (mTORC1) is waargenomen in de huid van HS [6], psoriatische epidermis [7, 8], obesitas en diabetes mellitus [9, 10], en wordt beschouwd als een mogelijke verband tussen afwijkingen van metabolisme en immuniteit bij HS [11-13].

Met name hypoxie-induceerbare factor-1a (HIF-1a) is een stroomafwaartse effector van mTORC1 [14]. Overactivering van mTORC1 stimuleert Th17-cel-geïnduceerde expressie van interleukine 17 (IL-17) [15, 16]. De IL-17-route speelt een sleutelrol in de pathogenese van HS en psoriasis [17-21]. HS wordt gekenmerkt door ontregeling van Th17 en regulerende T (Treg) cellen [21], ook waargenomen bij andere auto-immuuncomorbiditeiten van HS [19]. Met name bevordert HIF-1 rechtstreeks de ontwikkeling van Th17 door transcriptionele activering van retinoïnezuur-gerelateerde weesreceptor t (ROR t), een belangrijke transcriptiefactor die de differentiatie van Th17-cellen aandrijft [22, 23]. Daarentegen beperkt HIF-1 de differentiatie en functie van Treg-cellen door binding aan FoxP3, gericht op degradatie [22, 23]. HIF-1 speelt een cruciale rol bij de metabole herprogrammering bij ontstekingen [24] en reguleert de activering van macrofagen, neutrofielen en dendritische cellen, waardoor een pro-inflammatoire micro-omgeving ontstaat binnen auto-inflammatoire laesies [25].

HIF-1 is de belangrijkste transcriptiefactor van hypoxie en glycolyse [26, 27]. Glycolyse is de voorkeursbron van energie en de beschikbaarheid van biosynthetische voorlopers voor sterk prolifererende cellen, waaronder Th17-cellen [28], psoriatische keratinocyten [29, 30] en anagene haarzakjescellen [31-33]. Perilesionale huid van HS vertoont milde psoriasiforme hyperplasie [34]. Overmatige proliferatie van keratinocyten in de buitenste wortelschede is waargenomen bij HS [35, 36].

Opwaarts gereguleerde expressie van HIF-1 is gedetecteerd in de huid en het serum van patiënten met psoriasis [37, 38] en andere Th17-gemedieerde ontstekingsziekten [25]. Bij HS zijn zwaarlijvigheid en roken verzwarende factoren die psoriasis bevorderen [39, 40]. Daarom vroegen we ons af of HIF-1 ook tot overexpressie komt in de huid en het serum van patiënten met HS en of HIF-1 obesitas en roken in verband kan brengen met door Th17-cellen aangestuurde ontregelingen van de immuniteit en hyperproliferatie van infundibulaire keratinocyten.

materialen en methodes

Patiënten

Deze studie omvatte 20 patiënten die leden aan hidradenitis suppurativa en 20 sociaal-demografische gekruiste gezonde controles. Alle deelnemers werden gerekruteerd uit de polikliniek Dermatologie van het Alexandria Main University Hospital. Goedkeuring door een ethische commissie en schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van alle patiënten en controles. Alle procedures waren volgens de ethische normen van de institutionele en/of nationale onderzoekscommissie en de Verklaring van Helsinki uit 1964 en geregistreerd bij IRB nr.: 00012098, FWA nr.: 00018699. Patiënten met andere bijkomende laesies in het zieke gebied, patiënten die behandeld voor HS gedurende de laatste 6 maanden, en zwangere en zogende vrouwen werden uitgesloten. Patiënten werden onderworpen aan een volledige anamnese en algemeen medisch en dermatologisch onderzoek. De ernst van HS werd beoordeeld door het Hurley-systeem: stadium I: eenzame of meervoudige, geïsoleerde abcesvorming zonder littekens of sinussen; stadium II: terugkerende abcessen, enkelvoudige of meervoudige ver uit elkaar liggende laesies, met vorming van sinuskanalen; stadium III: diffuse of brede betrokkenheid, met meerdere onderling verbonden sinuskanalen en abcessen [41].

Biopsie van de huid

De procedure werd aan alle patiënten uitgelegd. Een ponsbiopsie van 5 mm (voor de immunohistochemische studie) en twee ponsbiopten van 2,5 mm (voor ELISA en PCR) werden genomen van de laesiehuid van de patiënten. Er werden drie ponsbiopten van 5 mm van de normale huid genomen van controlepersonen die chirurgische ingrepen in de liesstreek ondergingen, gerekruteerd van de afdeling plastische chirurgie.

Histopathologie en immunohistochemie

Alle monsters werden geprepareerd voor immunohistochemische kleuring met behulp van muizen-anti-menselijke monoklonale HIF{1}}-antilichamen [42]. De immunohistochemische kleuring werd uitgevoerd met behulp van de gelabelde streptavidine-biotine-complexmethode. Primair antilichaam: HIF-1 -antilichaam (Affinity biosciences cat # AF1009), streptavidine-HRP-conjugaat (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB-Cat# TL-060-QHD) werd bereid volgens volgens de instructies van de fabrikant werd DAB-werkoplossing bereid uit de ingediende DAB-voorraadoplossing (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) in een concentratie van 1 mg/ml. Er werd rekening gehouden met HIF-1-positiviteit toen zowel nucleaire als cytoplasmatische kleuring werd geïdentificeerd. Berekende beeldanalyse met behulp van Leica Application Suite 4.12.0 (Leica Microsystems CMS, GmbH) voor semi-kwantificering van het aantal positief gekleurde ontstekingscellen in de gehele weefselbiopsie over het totale aantal ontstekingscellen werd berekend en uitgedrukt als een percentage.

De algehele kleuringsintensiteiten met HIF{0}} monoklonale antilichamen werden gescoord met behulp van digitale beeldanalyse met een computerondersteunde lichtmicroscoop. Het beeld van elke dia werd vastgelegd met een 400 × objectieflens. Beelden werden bekeken en opgenomen met behulp van een Olympus-microscoop (Olympus, Center Valley, PA, VS) uitgerust met een digitale spotcamera (Spot Imaging Solutions, Sterling Heights, MI, VS) en MATLAB-software (MathWorks, Natick, MA, VS). De gemiddelde waarden van elke reactie waren gebaseerd op het gemiddelde aantal pixels. De integriteit van de kleurintensiteit was gebaseerd op de overgangskansen van grijswaarden in gedigitaliseerde afbeeldingen van donker naar licht. De algehele kleuringsintensiteit van objectglaasjes gekleurd met HIF{4}} monoklonaal antilichaam werd gescoord op basis van nucleaire of cytoplasmatische expressie tot 0 als de kleuringsintensiteit was<10%,+1 if staining intensity was 10%≤30%,+2 if 31%≤50% and+3 if>50 procent kleuringsintensiteit [37].

Enzym-gekoppelde immunosorbenttest

Voor serumbereiding werd het volbloed verzameld en men liet het stollen door het ongemoeid te laten bij kamertemperatuur. Dit duurde 10-20 minuten. Het stolsel werd verwijderd door gedurende 20 minuten te centrifugeren bij 2000–3000 rpm. Huidbiopten werden bewaard bij -80 graden. Na de bepaling van het monstergewicht en de toevoeging van PBS, pH 7,4, werden de monsters met de hand of slijpmachines gehomogeniseerd en tenslotte gedurende 3 minuten gecentrifugeerd met een snelheid van 10.000 rpm om het supernatant te verwijderen. De ELISA-kit (Abcam, ab171571) was bedoeld voor de bepaling van HIF{12}}-eiwitconcentraties in serum en weefsel. Antilichamen gelabeld met enzym werden toegevoegd gedurende een incubatietijd van 60 min bij 37 graden. Na het wassen van de platen en de toevoeging van chromogeenoplossingen A en B, werden optische dichtheidswaarden (OD) gemeten voor de berekening van HIF{15}} eiwitconcentraties van de monsters [37].

Kwantitatieve reverse transcriptie real-time PCR

Totaal RNA werd geëxtraheerd uit 10 mg huidweefsel na lysis en homogenisatie, met behulp van de silicaatgeltechniek van de RNeasy Mini Kit (Qiagen) [43]. De concentratie en zuiverheid van RNA werden gemeten bij 260, 280 en 230 nm met behulp van NanoDrop 2000c spectrofotometer (Thermo Scientific, VS). Een verhouding van A260/A280=1.8–2.1 en A260/A230=1.8–2.1 duidt op zeer zuiver RNA. Totaal RNA werd reverse getranscribeerd in cDNA met behulp van een reverse transcriptase-kit met hoge capaciteit (Applied Biosystems™, VS, catalogus nr. 4368814). Om HIF{18}}-genexpressie in weefselmonsters te detecteren, waren primers gekoppeld aan de mRNA-sequenties van de doelgenen (NCBI Blast-software). GADPH werd gebruikt als huishoudgen [44]. De PCR-amplificatie werd uitgevoerd in een reactievolume van 25 µl inclusief SYBR green PCR Master Mix (Applied Biosystems) met behulp van ABI 7900 sequentiedetector (Applied Biosystems). De reactie werd uitgevoerd binnen 10 minuten na de beginfase om de DNA-polymerase te activeren, gevolgd door 40 cycli bij 95 graden gedurende 15 seconden en 60 graden gedurende 1 minuut. De vorming van een enkel product werd bevestigd door middel van smeltpuntanalyse en de vergelijkende CT-methode werd gebruikt om de relatieve genexpressie te berekenen met GADPH als een endogene controle. Voor statistische analyse van de CT-waarden werd de 2−ΔΔCT-methode toegepast voor elke specifieke primer en real-time PCR [45].

Resultaten

Patiënt gegevens

De groep HS-patiënten omvatte 15 mannen en 5 vrouwen. Hun gemiddelde leeftijd was 26,10±6,10 jaar, terwijl de controlegroep 14 mannen en 6 vrouwen omvatte. Hun gemiddelde leeftijd was 25,65 ± 4,59 jaar. Wat betreft geslacht en leeftijd was er geen significant verschil. De gemiddelde duur van de ziekte was 12,0 ± 9,86 maanden. Patiënten hadden een significant hogere BMI in vergelijking met controles. De gemiddelde BMI in de HS-groep was 29,49 ± 4,56 kg/m2, terwijl de BMI in de controlegroep 26,74 ± 3,10 kg/m2 was (tabel 1). Rond het Hurley-stadium bevond 25 procent (5 patiënten) zich in stadium I, 45 procent (9 patiënten) in stadium II en 30 procent (6 patiënten) in stadium III. HS klinische stadiëring bleek een significante relatie te hebben met de duur van HS en BMI van de patiënten, maar geen significante relatie met geslacht, leeftijd of roken (Tabel 2).

Immunohistochemische detectie van HIF-1 in laesie HS-huid

De vlekintensiteit in de HS-groep (35 procent score plus 1, 35 procent score plus 2, 30 procent score plus 3) was significant hoger in vergelijking met de controlegroep (20 procent score 0; 80 procent score plus 1) (Tafel 1). Figuur 1 en tabel 2 tonen de representatieve immunohistochemische expressie van HIF-1 over Hurley-stadiëring (Fig. 1a-e). Een verhoogde HIF{15}} immuunkleuring van het inflammatoire infiltraat kon worden waargenomen rond het Hurley-stadium, terwijl Fig. 1f een immunohistochemische expressie van HIF-1 in controles weergeeft.

HIF‑1-eiwitconcentratie in laesie HS-huid

Het cutane HIF-1-eiwit in de beschadigde huid van HS-patiënten (3205,4 ± 473,2 pg/ml) was significant verhoogd in vergelijking met gezonde controles (1727,3 ± 482,4 pg/ml) (p<0.001) (Table 1). There was a statistically significant correlation between grading of the staining intensity (Table 3) and Hurley staging of HS (Table 4) and HIF-1α serum level (p<0.001) (Fig. 2c).

Serumconcentraties van HIF‑1

De gemiddelde serum-HIF-1-waarden bij HS-patiënten (5149,1 ± 587,6 pg/ml) waren significant verhoogd in vergelijking met de controlegroep (2580,4 ± 562,8 pg/ml) (p< 0.001) (Table 1). There was also a positive correlation between HIF-1α serum levels with Hurley staging of HS (Table 4) as well as HIF-1α protein expression (Fig. 2c) and immunohistochemical expression in skin biopsies (Table 3).

Discussie

Ons onderzoek is het eerste onderzoek dat een verhoogde expressie van HIF-1a in de beschadigde huid van HS-patiënten aantoont. In de normale menselijke huid is HIF-1een eiwitexpressie laag en geconcentreerd in de opperhuid, in tegenstelling tot haarzakjes, talgklieren en zweetklieren, waar HIF-1 overvloedig tot expressie wordt gebracht [37]. Opwaarts gereguleerde expressies van HIF-1 zijn gedetecteerd bij psoriasis vulgaris [37, 38, 46-48] en andere auto-inflammatoire ziekten die verband houden met Th17-gemedieerde ontsteking [25, 49-51]. HIF-1 speelt een cruciale rol in Th17-celdifferentiatie [22, 23]. HS vertoont hyperproliferatie van ORS-keratinocyten [35, 36] en is geassocieerd met Th17-gemedieerde auto-immuniteit [17–19, 52, 53].

HIF-1a is de belangrijkste transcriptiefactor van glycolyse [54, 55], die nodig is voor versnelde celproliferatie [26]. HIF-1 -geïnduceerde glycolyse is in verband gebracht met proliferatie van keratinocyten bij psoriasis vulgaris [29, 30, 47]. Het menselijke haarzakje is met name intensief bezig met aerobe glycolyse [32, 33] en vertoont een hoge expressie van HIF-1a [37]. De pathogene rol van HIF-1a in HS wordt ondersteund door onze observatie van verhoogde expressie van HIF-1a in laesiehuid van HS geassocieerd met een positieve correlatie met Hurley-stadiëring (Tabel 2). In analogie met psoriasis [38] vonden we ook significant verhoogde serumspiegels van HIF-1a bij onze HS-patiënten in vergelijking met gezonde controles. Bij psoriasis vertoonden hoge serumspiegels van HIF-1 een correlatie met overexpressie van IL-6 [38]. IL-6 via STAT3-signalering verbetert HIF-1een uitdrukking [22].

Bij psoriasis vertonen menselijke dermale microvasculaire endotheelcellen verhoogde angiogenese en migratie [56]. In de dermis van laesie-HS-gebieden met chronische ontsteking is ook verhoogde neovascularisatie waargenomen [57, 58]. Verbeterde expressie van vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) is gemeld bij psoriasis en HS [59]. HIF-1 is een hoofdregulator van angiogenese en neemt deel aan de vorming van bloedvaten door synergetische correlaties met andere proangiogene factoren, waaronder VEGF [60].

Translationeel bewijs geeft aan dat overexpressie van HIF{{0}}-signalering verband houdt met obesitas en roken, de belangrijkste klinische uitlokkende factoren van HS. Er is aangetoond dat een verhoogd zuurstofverbruik van adipocyten bij obesitas de HIF-1-expressie verbetert [61]. In tegenstelling tot verhoogde HIF{3}}-eiwitniveaus bij patiënten met HS, hebben we verlaagde HIF{4}}-mRNA-niveaus waargenomen, een onverwachte bevinding die echter goed past bij waarnemingen in menselijke endotheelcellen die zijn blootgesteld aan chronische hypoxie die progressief verlaagt HIF-1 mRNA terwijl HIF-1 eiwitniveaus snel pieken na uren en dan langzaam afnemen [62, 63]. Opmerkelijk is dat microRNA-21 (miR21) wordt opgereguleerd in het vetweefsel van mensen met obesitas en diabetes [64-66]. Significante overexpressie van miR-21, miR-155, miR-223, miR-31, miR-125b en miR-146a is waargenomen in beschadigde HS-huid in vergelijking met gezonde controles [67]. Het is intrigerend dat miR-21 zich richt op en dus de expressie van VHL-mRNA verzwakt [68-71]. MiR-146a wordt opgereguleerd door NFκB en richt zich op 3´UTR's van signaaleiwitten van aangeboren immuunresponsen [72] en op HIF-1 mRNA [73]. MiR-148a is een andere opgereguleerde miR gerelateerd aan obesitas en diabetes [74-78]. Met name HIF1AN, het gen dat codeert voor FIH-1, is een direct doelwit van miR-148a, miR-31 en miR-125 die allemaal HIF remmen-1 een transactivering (TargetScanHuman, release 8.0).

Chronische blootstelling aan sigarettenrook (CS) veroorzaakt systemische hypoxie [79] CS-extract verhoogde ook de expressie van miR-21 en HIF-1a in humane bronchiale epitheelcellen (HBE) [80]. HBE-cellen geven met miR-21-verrijkte exosomen vrij na CS-blootstelling die de HIF-1-signalering verbetert via gerichte pVHL [81, 82]. Verder bewijs bevestigt dat CS HIF-1a [83, 84] activeert. Nicotine verhoogde HIF-1a-expressie in niet-kleincellige longkankercellen [85]. Benzo(a)pyreen, een bestanddeel van CS-extract [86], verbetert het bindingsvermogen van HIF-1 aan HIF-1-eiwit [87]. CS en hypoxie verhogen beide de oxidatieve stress en produceren reactieve zuurstofspecies, die autoreactieve pro-inflammatoire T-cellen induceren en Treg-celactiviteit verminderen [88].

Interessant is dat vitamine D-tekort herhaaldelijk is bevestigd bij HS-patiënten en in verband is gebracht met de ernst van de ziekte [89-93]. Vitamine D heeft remmende effecten op mTORC1 [94, 95], wat de synthese van HIF-1a [14] bevordert. Vitamine D-suppletie verminderde de mTORC1-activiteit en verlaagde HIF{8}}a-mRNA-niveaus in CD4 plus T-cel subsets van door vetrijke voeding geïnduceerde zwaarlijvige muizen [96]. Merk op dat vitamine D / VDR-signalering de transcriptie van VHL verbetert [97].

Pro-inflammatoire cytokines, zoals IL-17A, tumornecrosefactor-a (TNF-a) en voornamelijk IL-1 zijn duidelijk verhoogd in de huid met HS-laesies [98]. IL-1 reguleert HIF-1a en HIF-1a-afhankelijke genexpressie [99, 100]. Remming van IL-1 door anakinra vertoonde therapeutische effecten bij ernstige HS [101]. In HepG2-cellen had IL-1 geen invloed op de expressie van het reportergen bij normoxie, terwijl tijdens hypoxie IL-1 de activiteit van het HIF{17}}-reportergen met 25 procent versterkte in vergelijking met alleen hypoxie [102]. HIF-1a is geïdentificeerd als een doelgen van NF-KB dat hypoxie, ontsteking en oxidatieve stress met elkaar verbindt [103–106]. NF-kB opgereguleerd via TNFa verbetert rechtstreeks de expressie van HIF-1 mRNA en eiwit op een evolutionair geconserveerde manier [107]. Onlangs is bij experimentele auto-immune encefalomyelitis (EAE) aangetoond dat IL-17A IL-1 -afscheidende myeloïde cellen rekruteert die pathogene δT17- en Th17-cellen stimuleren [108], terwijl muizen met HIF-1 - deficiënte T-cellen zijn resistent tegen inductie van Th17-afhankelijke EAE [23]. Deze gegevens onderstrepen een nauwe wisselwerking tussen pro-inflammatoire cytokines en HIF{36}}-signalering, die ook een invloed kan hebben op de pathogenese van HS.

Eencellige RNA-sequencing onthult cellulaire en transcriptionele veranderingen geassocieerd met M1-macrofaagpolarisatie in HS gerelateerd aan verhoogde expressie van HIF-1a [109]. HIF-1a speelt een sleutelrol bij de inductie van macrofaagglycolyse en activering van pro-inflammatoire M1-polarisatie [110]. In M1 gepolariseerde macrofagen is HIF-1a verantwoordelijk voor de aanhoudende productie van IL-1 [111].

Recent bewijs geeft aan dat glycolyse wordt gecoördineerd door zowel Notch- als HIF{0}}a-signalering [112]. Notch intracellulair domein (ICD) verbetert de rekrutering van HIF-1a naar zijn doelpromotors [113]. HIF-1 stabiliseert Notch-signalering [114–116]. Overexpressie van Notch/PI3K/AKT [3] en mTORC1-signalering in HS [6] kan dus de HIF-1-gemedieerde genregulatie in HS verder verbeteren.

Infundibulaire hyperkeratose met daaropvolgende folliculaire verstopping in intertrigineuze huidgebieden kan leiden tot ductale hypoxie, een HIF{0}}a-geïnduceerd comedogeen mechanisme dat eerder werd gesuggereerd bij de pathogenese van acne [117, 118]. Hyperbare zuurstofbehandeling (HBOT) verbetert HS en verbetert de werkzaamheid van adalimumab en ustekinumab [119-121]. In geselecteerde experimentele modellen verminderde HBOT de expressie van HIF-1a [122–124].

Er is recente belangstelling voor het antidiabeticum metformine voor de behandeling van HS [125-130]. Metformine verzwakt niet alleen de activiteit van mTORC1 [131], maar reguleert ook de expressie van HIF-1a [132–137]. Remming van mTORC1 door rapamycine (sirolimus) verbeterde ook het klinische beloop van HS [138].

Alles bij elkaar genomen levert ons onderzoek bewijs voor een verhoogde laesie HIF-1een eiwitexpressie bij patiënten met HS die correleert met het Hurley-stadium (tabellen 2, 4). Door de auto-immuunpathogenese van psoriasis [37], zagen we verhoogde HIF-1a-eiwitexpressie in HS, die beide verbeterde HIF-1a- en IL-17-signalering gemeen hebben (Fig. 3). Er is overtuigend bewijs dat HIF-1a een ontregelde hoofdtranscriptiefactor is van HS-pathogenese, wat verklaart (1) verbeterde HIF-1a-gestuurde glycolyse met hyperproliferatie van keratinocyten, (2) verhoogde HIF-1 a/ROR t-gemedieerde Th17-celdifferentiatie met verhoogde IL-17-productie, (3) verminderde Treg-celdifferentiatie door HIF-1a-gemedieerde afbraak van FoxP3, (4) HS-verergering door obesitas en roken, belangrijkste triggerfactoren van HS die HIF-signalering verhogen. Letselonevenwichtigheden in HIF{22}}-signalering vormen de kern van verstoorde proliferatie van infundibulaire keratinocyten en Th17-cellen in de pathogenese van HS. Farmacologische targeting van HIF-1a kan een veelbelovende benadering zijn om HS te behandelen, zoals al is gesuggereerd voor psoriasis en andere auto-immuunziekten [48, 50, 139, 140].

Auteur bijdragen

BM ontwierp de studie en behandelde de onderzoeksvraag. BM en NA schreven het manuscript. OS, RG, DM, SA, NE en NA droegen in gelijke mate bij aan monsterverwerking, immunofluorescentielabeling en statistische analyse van de gegevens. Alle auteurs keurden de definitieve versie van het manuscript goed.

Financiering

Open access-financiering wordt verstrekt door The Science, Technology & Innovation Funding Authority (STDF) in samenwerking met The Egyptian Knowledge Bank (EKB). Geen.

Beschikbaarheid van data

Alle gegevens die in dit onderzoek zijn geanalyseerd, zijn opgenomen in het gepubliceerde artikel als Dataset S1 en Dataset S2.

Referenties

1. Kozera EK, Frew JW (2022) De pathogenese van hidradenitis suppurativa: evoluerende paradigma's bij complexe ziekten. Dermatol Opb 3:39-49

2. Wolk K, Join-Lambert O, Sabat R (2020) Etiologie en pathogenese van hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 183:999-1010

3. Hessam S, Gambichler T, Skrygan M et al (2021) Verhoogd expressieprofiel van NCSTN, Notch en PI3K/AKT3 bij hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol 35:203–210

4. Vural S, Baumgartner M, Lichtner P et al (2021) Onderzoek naar gamma-secretase-gencomplexmutaties in de Duitse bevolking met Hidradenitis suppurativa wijzen op een complexe polygene erfenis. J Eur Acad Dermatol Venereol 35(6):1386–1392

5. Garg A, Zema C, Kim K et al (2022) Ontwikkeling en initiële validatie van de HS-IGA: een nieuwe hidradenitis suppurativa-specifieke globale beoordeling door onderzoekers voor gebruik in interventionele onderzoeken. Br J Dermatol. https://doi.org/10.1111/bjd.21236

6. Lembo S, Fabbrocini G (2016) Zoogdierdoelwit van rapamycine, insulineresistentie en hidradenitis suppurativa: een mogelijke metabolische lus. J Eur Acad Dermatol Venereol 30:1631-1633

7. Balato A, Lembo S, Ayala F et al (2017) Mechanistisch doelwit van rapamycinecomplex 1 is betrokken bij psoriasis en wordt gereguleerd door anti-TNF-behandeling. Exp Dermatol 26:325-327

8. Buerger C (2018) Epidermale mTORC1-signalering draagt ​​bij aan de pathogenese van psoriasis en zou als een therapeutisch doelwit kunnen dienen. Front Immunol 9:2786

9. Ali M, Bukhari SA, Ali M et al (2017) Stroomopwaartse signalering van mTORC1 en de hyperactivering ervan bij diabetes type 2 (T2D). BMB Rep 50:601–609 (Erratum in: BMB Rep 51:45-53)

10. Cota D (2009) Zoogdierdoelwit van rapamycinecomplex 1 (mTORC1) signalering in energiebalans en obesitas. Fysiek gedrag 97: 520-524

11. De Vita V, Melnik BC (2018) Geactiveerde mTORC1-signalering: de gemeenschappelijke drijvende kracht achter diabetes type 2 en hidradenitis suppurativa. J Am Acad Dermatol 78:e121

12. De Vita V, Melnik BC (2019) mTORC1 op het kruispunt van metabolisme en immuniteit bij hidradenitis suppurativa. J Eur Acad Dermatol Venereol 33: e107

13. Linke M, Fritsch SD, Sukhbaatar N et al (2017) mTORC1 en mTORC2 als regulatoren van celmetabolisme in immuniteit. FEBS Lett 591: 3089-3103

14. Laplante M, Sabatini DM (2013) Regulatie van mTORC1 en de impact ervan op genexpressie in één oogopslag. JCell Sci 126:1713-1719

15. Nagai S, Kurebayashi Y, Koyasu S (2013) Rol van PI3K / Akt- en mTOR-complexen in Th17-celdifferentiatie. Ann NY Acad Sci 1280: 30-34

16. Ren W, Yin J, Duan J, et al (2016) mTORC1-signalering en IL-17-expressie: definitie van routes en mogelijke therapeutische doelen. Eur J Immunol 46:291-299

17. Fletcher JM, Moran B, Petrasca A et al (2020) IL-17 bij inflammatoire huidziekten psoriasis en hidradenitis suppurativa. Clinexp Immunol 201:121-134

18. Frew JW (2022) Auto-antilichaam-gemedieerde macrofaagresponsen vormen de ontbrekende schakel tussen aangeboren en adaptieve immuundisfunctie bij hidradenitis suppurativa. J Invest Dermatol 142:747-749

19. Melnik BC, John SM, Chen W et al (2018) Helper 17 cel/regulerende T-cel-onbalans bij hidradenitis suppurativa/acne inversa: de link naar dissectie van haarzakjes, obesitas, roken en auto-immuuncomorbiditeiten. Br J Dermatol 179: 260–272

20. Monfrecola G, Balato A, Caiazzo G, et al (2020) IL-17 bij inflammatoire huidziekten psoriasis en hidradenitis suppurativa. Clinexp Immunol 201:121-134

21. Moran B, Sweeney CM, Hughes R et al (2017) Hidradenitis suppurativa wordt gekenmerkt door ontregeling van de Th17: Treg-celas, die wordt gecorrigeerd door anti-TNF-therapie. J Invest Dermatol 137:2389–2395

22. Dang EV, Barbi J, Yang HY et al (2011) Controle van T(H)17/T(reg)-balans door hypoxie-induceerbare factor 1. Cel 146:772-784

23. Shi LZ, Wang R, Huang G et al (2011) HIF1alpha-afhankelijke glycolytische route orkestreert een metabolisch controlepunt voor de differentiatie van TH17- en Treg-cellen. J Exp Med 208: 1367-1376

24. Corcoran SE, O'Neill LA (2016) HIF1 en metabole herprogrammering bij ontstekingen. J Clin Invest 126: 3699-3707

For more information:1950477648nn@gmail.com