De rol van paraoxonase bij menselijke neurodegeneratieve ziekten Deel 3

Het cluster van PON-genen is zeer polymorf en kan een grote variabiliteit en verschillende frequenties vertonen tussen etniciteiten, maar ook bij verschillende ziekten. Het Q192R-polymorfisme was een onderscheidende factor tussen AD en VD; er was echter geen verschil in genotypische verdelingen tussen groepen [199].

De relatie tussen het PON-genencluster en het geheugen is de focus van wetenschappelijk onderzoek geweest. Uit onderzoek blijkt dat er een onlosmakelijk verband bestaat tussen het PON-genencluster en het geheugen. Het PON-genencluster is een groep genen met vergelijkbare biochemische functies die de fysiologische en biochemische processen van het menselijk lichaam kunnen beïnvloeden, waaronder metabolisme, antioxidanten, immuniteit en neuroprotectie.

Uit een recent onderzoek is gebleken dat één lid van het PON-genencluster, het PON1-gen, nauw verbonden is met het geheugen. Deze studie bewijst dat PON1-eiwitdefecten veroorzaakt door PON1-genmutaties het zuurstofgebruik van de hersenen aanzienlijk zullen verminderen, wat zal leiden tot een afname van de cognitieve functie. Andere onderzoeken hebben ook aangetoond dat het PON2-gen verband houdt met het cognitieve vermogen en het intelligentieniveau van de hersenen.

De bevindingen uit deze onderzoeken geven ons een dieper inzicht dat we ons niet alleen moeten concentreren op de gezondheid van ons lichaam, maar ook op de gezondheid van onze hersenen. Het behouden van een gezonde PON-genenclusterfunctie is een van de belangrijke factoren bij het behouden van de gezondheid van ons lichaam en onze hersenen. Door een gezonde levensstijl te handhaven, zoals goed eten, regelmatig sporten, voldoende slapen en stress verminderen, kunnen we ons PON-genencluster helpen de normale functie te behouden, waardoor het geheugen en de cognitieve functie worden verbeterd. Bovendien kunnen we onze hersenen oefenen en het geheugen en de cognitieve vaardigheden verbeteren door middel van activiteiten zoals cognitieve training, het leren van nieuwe vaardigheden en lezen.

Alles bij elkaar genomen onthult de link tussen het PON-genencluster en het geheugen de nauwe relatie tussen de gezondheid van lichaam en hersenen. Door een gezonde levensstijl te handhaven en onze hersenen actief te oefenen, kunnen we ons geheugen en cognitieve vaardigheden verbeteren, wat leidt tot een gezonder en vervullender leven. Het is duidelijk dat we het geheugen moeten verbeteren, en Cistanche deserticola kan het geheugen aanzienlijk verbeteren, omdat Cistanche deserticola ook de balans van neurotransmitters kan reguleren, zoals het verhogen van de niveaus van acetylcholine en groeifactoren. Deze stoffen zijn erg belangrijk voor het geheugen en het leren. Bovendien kan Cistanche deserticola ook de bloedstroom verbeteren en de zuurstoftoevoer bevorderen, wat ervoor kan zorgen dat de hersenen voldoende voedingsstoffen en energie ontvangen, waardoor de vitaliteit en het uithoudingsvermogen van de hersenen worden verbeterd.

Klik op Know om het kortetermijngeheugen te verbeteren

Aan de andere kant is het verband tussen Q192R, de ziekte van Alzheimer en coronaire hartziekte (CAD) controversieel. Scacchi et al. [200] hebben een lage frequentie van het R-allel waargenomen bij personen met AD; de aanpassing voor leeftijd, geslacht en polymorfisme van Apo-Eε4 benadrukte dat het genotype PON1 RR een beschermende factor was voor AD, terwijl dit genotype voor jonge individuen met CAD geassocieerd was met een risicofactor [200].

Soortgelijke resultaten voor het R-allel zijn gerapporteerd bij de Chinese bevolking. De aanwezigheid van het R-allel duidde op een beschermende factor tegen de ontwikkeling van AD [201]. Bij oudere Singaporese Chinese patiënten werd het R-allel echter geassocieerd met een slechtere functionele toestand, de aanwezigheid van neuropsychiatrische symptomen en ernstige gevorderde dementie bij patiënten met gemengde dementie [202].

Controversieel leek het R-allel in een Franse populatie een risico voor dementie te zijn, samen met het T-allel (C-107T), onafhankelijk van het Apo-Eε4-allel [203]. SNP Q192R van de PON1 gen is niet in verband gebracht met het risico op AD in Italiaanse en Poolse populaties [204,205]. PON1 is een exogene acetylcholinesteraseremmer (ChEI) [206].

De invloed van SNP Q192R als reactie op behandeling met ChEI's is geëvalueerd in een klein cohort van patiënten met AD [207]. Individuen met AD en het R-allel reageerden beter op de therapie vergeleken met homozygote QQ-individuen [207]. De auteurs wezen erop dat het allel geassocieerd was met een groter vermogen tot hydrolyse van het enzym; om deze reden kan er sprake zijn van een synergisme in het metabolisme van geneesmiddelen zoals donepezil, galantamine en rivastigmine, wat hun effectiviteit zou kunnen verbeteren [207].

Aan de andere kant liet een ander onderzoek met drie PON1-SNP's (Q192R, L55M en A−162G) geen verandering zien in de respons op behandeling met acetylcholinesteraseremmers bij patiënten met AD [208]. Verschillende factoren kunnen de therapeutische respons op acetylcholinesteraseremmers veranderen. Associatiestudies van PON1-enzymatische activiteit en polymorfismen met blootstelling aan het milieu, eetgewoonten, genetische factoren van gevoeligheid voor AD en met geneesmiddelmetabolisme geassocieerd polymorfisme ontbreken echter [209-211].

Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer werd het homozygote TT-genotype (PON1 C-107T) geassocieerd met een verandering in de verdeling van lipoproteïne-cholesterol met een hogere prevalentie van een kleiner en dichter LDL [212]. Het is ook in verband gebracht met een stijging van de plasma-geoxideerde LDL-waarden [212]. Oxidatieve stress bij de ziekte van Alzheimer draagt ​​bij aan de oxidatie van lipoproteïnen, verhoogde neuro-ontsteking, neuronaal verlies en endotheliale schade [213,214].

Dit zijn echter multifactoriële mechanismen die niet kunnen worden toegeschreven aan de aanwezigheid van één enkel polymorfisme. Bovendien werd er in een Italiaans patiëntcontroleonderzoek geen associatie waargenomen tussen het T-allel (C-107T) en de ontwikkeling van AD. Er werd inderdaad geen Apo-Eε4-genotype-associatie gevonden [215]. Een ander polymorfisme in het gen PON-1 van het promotorgebied, de SNP C-108T, is in verband gebracht met de ontwikkeling van AD.

Het T-allel kwam vaker voor bij patiënten met AD, en het homozygote genotype (TT) was geassocieerd met lage arylesterase-activiteit van PON1 [216,217]. De relatie tussen AD en de SNP PON1 C-107T en C-108T moet echter nog steeds worden opgehelderd.Erlich et al. [58] genotypeerde 29 SNP's in het PON-gengebied in een groot cohort bestaande uit Afro-afstammelingen en blanke mensen met AD.

Er werd waargenomen dat de locatie van positieve associaties voor de ontwikkeling van AD werd gevonden in verschillende regio's in het PON-gen in beide etniciteiten. Haplotype-analyses met een glijdend venster toonden aan dat SNP C-161T geassocieerd was met AD; SNP C-161T was echter niet geassocieerd met AD in de Franse AD-populatie [218].

Bovendien stelden de auteurs een associatiepatroon vast waarin de aanwezigheid van het T-allel een schadelijk effect had, onafhankelijk of in combinatie met andere genotypen [58]. Bovendien werd in dit onderzoek aangetoond dat deze SNP's, A-107G,Q192R, L55M in PON1 en C311S in PON2, die voorheen geassocieerd waren met het AD-risico, mogelijk niet onafhankelijk werken, maar eerder in koppelingsonevenwicht met andere polymorfismen die daarmee geassocieerd zijn. met de pathofysiologie van AD.

Deze resultaten kunnen gedeeltelijk de inconsistenties verklaren tussen de onderzoeken die PON1 Q192R- en L55M-polymorfismen onderzoeken die verband houden met de ontwikkeling van de ziekte van Alzheimer. In het hersenweefsel van AD-patiënten werd een hoge frequentie van het homozygote genotype MM PON1 L55M waargenomen [219]. Bovendien hadden patiënten met homozygote MM een 2,5-voudige toename in de verhouding van A 42/A 40 in de frontale cortex vergeleken met controlepatiënten en individuen met AD die het LL-genotype droegen [219]. Bovendien hadden AD-patiënten met R-allel (Q192R) een significant lagere A 42 / A 40-ratio vergeleken met Q192Q homozygote AD-patiënten [219].

Bovendien vertoonden individuen met M-allel (L55M PON1) een afname van de totale hoeveelheid nicotinereceptor- en choline-acetyltransferase (CHAT)-activiteit in de temporale cortex [219]. Een groot cohort klinische gevallen bevestigde dit onderzoek door AD-autopsie (n=1.066) [220]. Het M-allel van de L55M SNP werd geassocieerd met een risico op het ontwikkelen van AD bij mannen. Mannen en vrouwen met het MM-QQ-genotype hebben een hoger overlevingspercentage (ongeveer 2,5 jaar) en een hogere leeftijd waarop de ziekte begint (ongeveer 1,5 jaar).

Bovendien hadden AD-individuen met Rallele een afname in zowel de A 42-niveaus als de A 42/A 40-verhoudingen. In de hippocampus en de frontale cortex vertoonden patiënten met het MM-genotype een afname in hun A40-concentratie en een toename in de A42/A40-verhoudingen vergeleken met zowel het LM- als het LL-genotype. Bij mannen met het MM-genotype zijn meer neuritische seniele plaques waargenomen dan bij mannen met het LL-genotype in de spoelvormige gyrus en de frontale cortex [220].

Aan de andere kant waren in thema-analyse individuen met de PON1-polymorfismen Q192R en L55M niet gevoelig voor AD [221]. De PON1-activiteit is laag bij verschillende vormen van dementie [40,199,222-226]. De verminderde activiteit van PON1 ging gepaard met een toename van het atherosclerotische proces bij patiënten met AD [227]. Een afname van paraoxonase-activiteit bij patiënten met AD werd geassocieerd met Apo-Eε4-isovormen en zowel totaal cholesterol als verhoogd LDL-cholesterol [228].

De verhouding tussen PON1 en de activiteit van bloedplaatjesactiverende factor acetylhydrolase (PAF-AH) was inderdaad gecorreleerd met de toename van geoxideerd LDL [229]. Bovendien is 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG), een geoxideerd product afgeleid van deoxyguanosine, gevormd na het oxidatieproces in DNA, negatief gecorreleerd met PON1-activiteit bij AD-patiënten [230 ].

De verhouding tussen arylesterase PON1-activiteit en ApoAI vertoonde echter een omgekeerde relatie met de concentratie van zowel totale als gefosforyleerde tau-eiwitten bij patiënten met AD in hersenvocht [231].

3.4. Ziekte van Parkinson

De ziekte van Parkinson (PD) wordt gekenmerkt door een sterke afname van de productie van dopamine in de substantia nigra, als gevolg van de degeneratie van dopaminerge neuronen. Dit proces verloopt langzaam; aanvankelijk is er sprake van een verslechtering van het motorsysteem, en in meer gevorderde gevallen worden niet-motorische symptomen waargenomen. Momenteel ontwikkelt ongeveer 1% van de mensen in de wereld ouder dan 60 jaar de ziekte van Parkinson.

Klinisch vertonen patiënten veranderingen in het motorsysteem, zoals bradykinesie, rusttremor en stijfheid, symptomen die bekend staan ​​als parkinsonisme [232]. Kritisch zieke patiënten vertonen echter niet-motorische veranderingen, waaronder anosmie, constipatie, pijn, angst, depressie en psychose. Cognitieve stoornissen zijn aanvankelijk mild, evolueren naar matig en ontwikkelen zich vervolgens naar dementie [233].

De pathofysiologische kenmerken van Parkinson omvatten een langzame en progressieve degeneratie van dopaminerge neuronen, uitputting van dopamine in het striatum, het verdwijnen van neuromelanine en het verschijnen van intracellulaire Lewy bodies, afgeleid van de onjuiste vouwing van -synucleïne-eiwit [234,235]. Tijdens de progressie van de ziekte van Parkinson is er een toename van de lipide (hydro)peroxidatie en een veranderde mitochondriale functie, als gevolg van elektronenlekkage, en de daaruit voortvloeiende vorming van het hydroxylradicaal en waterstofperoxide, geassocieerd met de uitputting van het redoxsysteem.

Deze factoren samen dragen bij aan een verhoogde dopamine-oxidatie in de synaptische spleet en neuronale dood leidt tot de ontwikkeling van dementie [236-238]. De associatie tussen de ziekte van Parkinson en het PON1-enzym komt doordat toxische metabolieten zoals dopaminerge neurotoxine, 1-methyl -4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) zijn in verband gebracht met de ontwikkeling van Parkinson.

MPTP heeft een chemische structuur die lijkt op die van sommige organofosfaten [239,240]. Bovendien worden organofosfaten gebioactiveerd in cholinesteraseremmers na metabolisatie door cytochroomP 450-systemen, en wordt de oxon (giftige) vorm gehydrolyseerd door PON1. Bovendien is de Ballele van de SNP Q192R PON1 in verband gebracht met de ontwikkeling van Parkinson onder de Japanse bevolking [241].

De associatie tussen SNP Q192R was echter niet geassocieerd met de ontwikkeling van Parkinson in andere populaties, zoals de Kaukasische en Chinese bevolking [242-244]. SNP L55M werd beschouwd als een onafhankelijke risicofactor voor de ontwikkeling van Parkinson in verschillende populaties. De frequentie van het M-allel was hoger bij Parkinsonpatiënten, en het geschatte relatieve risico was ongeveer twee keer hoger in vergelijking met homozygote individuen voor het L-allel [245,246].

Bovendien is omgevingsblootstelling aan diazinon, chloorpyrifos en parathion bij personen met de homozygote genotypen QQ en MM (respectievelijk SNP's Q192 en L55M) tot drie keer in verband gebracht met de ontwikkeling van Parkinson [247].

Het frequente gebruik van organofosfaatchemicaliën werd met een kans van wel 71% in verband gebracht met de ziekte van Parkinson. Individuen met zowel de homozygote genotypen MM als QQ hadden een ongeveer zesvoudige kans om Parkinson te ontwikkelen [248]. De aanwezigheid van deze polymorfismen karakteriseert een "langzame metabolisatie" van organofosfaten. In andere onderzoeken is de associatie tussen PON1 en PD-polymorfisme echter niet waargenomen [205,249-251].

Polymorfisme in de PON1 G-832Een promotorregio werd geassocieerd met PD. Het Aallel kwam vaker voor bij controlepatiënten dan bij Parkinson-patiënten en kan een beschermend effect hebben [252]. Bovendien was SNP G-832A in onbalans met het PON1 C-909G-polymorfisme. [252]. Het polymorfisme dat aanwezig is in het PON1--bevorderende gebied, C-909G, is in verband gebracht met verhoogde expressie van het PON1-gen [253].

Bij patiënten met de ziekte van Parkinson die in een landelijk gebied woonden en werden blootgesteld aan pesticiden, waren de serumactiviteiten van acetylcholinesterase (AChE) en PON1 verminderd. Er werd een koppelingsonevenwicht waargenomen tussen de PON1- en de AChE-locus. Het polymorfisme van het PON1 C108T-promotorgebied en de AChE-deletie (∆ACh werd ongeveer twee keer geassocieerd met de ontwikkeling van Parkinson [254]. De auteurs suggereerden dat erfelijke interactie op de AChE- en PON1-locus het optreden van door insecticiden geïnduceerde ziekte van Parkinson zou kunnen verhogen [254]. Serumverlaging van totaal cholesterol, LDL, PON1 en uraat werd geassocieerd met progressie van de ziekte van Parkinson.

Bovendien was de serumferritineconcentratie omgekeerd gecorreleerd met PON1-activiteit [255]. De associatie tussen ferritine en PON1 kan een verband zijn tussen ontsteking en het enzymatische antioxidantsysteem [43]. Verminderde serumparaoxonase-activiteit bij Parkinson-patiënten is in verband gebracht met verhoogde oxidatieve stress, lipidenperoxidatie en veranderingen in markers van het ijzermetabolisme [256-258].

4. Conclusies

PON1-activiteit en polymorfismen zijn in verband gebracht met neurodegeneratieve ziekten. Echter, rekening houdend met het feit dat PON1 plasma-activiteiten kan hebben die de enzymactiviteit in het centrale zenuwstelsel niet weerspiegelen, is er tot nu toe relatief weinig bekend over de werkelijke rol van PON's in het centrale zenuwstelsel of hun werkingsmechanisme.

Gegevens hebben gesuggereerd dat de intronische polymorfismen Q192R en L55M risicofactoren zijn voor de ontwikkeling van neurodegeneratieve ziekten. Verschillende andere onderzoeken beschrijven echter tegenstrijdige resultaten. Hoewel de rol van PON's wordt beschreven als hydrolase-enzymen bij verschillende ziekten, ontbreken er nog steeds robuuste onderzoeken om de associatie tussen polymorfismen van de PON-genencluster, inclusief PON2 en PON3, en enzymatische activiteiten in het neurodegeneratieproces te verduidelijken. .

Studies op cellulair niveau zijn nodig om de fysiologische functies van PON's in macro- en microgliacellen en neuronen te begrijpen. Verschillen in de verdeling en specificiteit van PON's in het menselijk lichaam geven aan dat er voor elk enzym specifieke weefselactiviteit kan zijn.

Niettemin lijkt paraoxonase, alle onderzoeken samengenomen, een rol te spelen bij het verminderen en/of voorkomen van het neurodegeneratieproces dat gepaard gaat met de onbalans van het redoxsysteem. Verder onderzoek in deze richting zou voldoende informatie kunnen opleveren die tot nieuwe klinisch-farmacologische interventies zou kunnen leiden.

Bijdragen van auteurs: Schrijven-originele conceptvoorbereiding, COR, DL en SPB; schrijven-recensie en redactie, COR, DL en SPB; financiering acquisitie, SPB Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en ermee ingestemd.

Financiering: Dit werk werd ondersteund door subsidies van Conselho Nacional de Desenvolvimento Científicoe Tecnológico (CNPq); Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES);Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia–Fluidos Complexos (INCT-FCx); Instituto Nacional deCiência e Tecnologia em Medicina Regenerative (INCT-Regenera), allemaal uit Brazilië.

Dankbetuiging: De cijfers in deze publicatie zijn gemaakt in BioRender.com

Belangenverstrengeling: De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling.

Referenties

1. Wereldgezondheidsorganisatie. Risicoreductie van cognitieve achteruitgang en dementie: WHO-richtlijnen; WIE: Genève, Zwitserland, 2019; ISBN 9789241550543.

2. WIE. Mondiaal actieplan voor de volksgezondheidsreactie op dementie 2017-2025; WIE: Genève, Zwitserland, 2017; ISBN-nummer 978-92-4-151348-7.

3. Mathieu, C.; Pappu, RV; Paul Taylor, J. Beyond aggregatie: pathologische faseovergangen bij neurodegeneratieve ziekten. Wetenschap2020, 370, 56–60. [Kruisref]

4. Reichert, Colorado; de Freitas, FA; Sampaio-Silva, J.; Rokita-Rosa, L.; de Barros, PL; Levy, D.; Bydlowski, SP Ferroptosis-mechanismen die betrokken zijn bij neurodegeneratieve ziekten. Int. J. Mol. Wetenschap 21, 8765 2020. [Kruisref]

5. Singh, A.; Kukreti, R.; Saso, L.; Kukreti, S. Oxidatieve stress: een belangrijke modulator bij neurodegeneratieve ziekten. Moleculen 2019,24, 1583.

6. Lin, MT; Beal, MF Mitochondriale disfunctie en oxidatieve stress bij neurodegeneratieve ziekten. Natuur 2006, 443, 787-795. [PubMed]

7. Liguori, I.; Russo, G.; Curcio, F.; Bulli, G.; Aran, L.; Della-Morte, D.; Gargiulo, G.; Testa, G.; Cacciatore, F.; Bonaduce, D.; et al.Oxidatieve stress, veroudering en ziekten. Klin. Tussentijds Veroudering 2018, 13, 757. [PubMed]

8. Levy, D.; Reichert, CO; Bydlowski, SP Paraoxonases-activiteiten en polymorfismen bij ouderen en ouderdomsziekten: een overzicht. Antioxidanten 2019, 8, 118. [CrossRef]9. Rosa-Fernandes, L.; Maselli, LMF; Maeda, NY; Palmisano, G.; Bydlowski, SP Outside-in, inside-out: Proteomische analyse van endotheliale stress gemedieerd door 7-ketocholesterol. Chem. Fys. Lipiden 2017, 207, 231–238. [Kruisref] [PubMed]

10. Rosa Fernandes, L.; Stern, ACB; Cavaglieri, RDC; Nogueira, FCS; Domont, G.; Palmisano, G.; Bydlowski, SP 7-Ketocholesterol overwint medicijnresistentie in cellijnen voor chronische myeloïde leukemie, verder dan het MDR1-mechanisme. J. Proteomics 2017,151, 12–23. [Kruisref]

For more information:1950477648nn@gmail.com