Deel 1: Het Starmen-onderzoek geeft aan dat afwisselende behandeling met corticosteroïden en cyclofosfamide superieur is aan sequentiële behandeling met tacrolimus en rituximab bij primaire membraannefropathie
Mar 11, 2022
Deel 1: De STARMEN-studie geeft aan dat afwisselende behandeling met corticosteroïden en cyclofosfamide superieur is aan opeenvolgende behandeling met tacrolimus en rituximab bij primaire membraneuze nefropathie
Contact:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Gema Ferna´ndez-Jua´rez, en ect.
Een cyclische corticosteroïd-cyclofosfamideregime wordt aanbevolen voor patiënten met:primaire membraneuze nefropathiemet een hoog risico op progressie. We veronderstelden dat sequentiële therapie met tacrolimus enrituximabis superieur aan cyclische afwisselende behandeling metcorticosteroïdenencyclofosfamidebij het induceren van aanhoudende remissie bij deze patiënten. Dit werd getest in een gerandomiseerde, open-label gecontroleerde studie van 86 patiënten metprimaire membraneuze nefropathieen aanhoudend nefrotisch syndroom na zes maanden observatie en toegewezen 43 elk om zes maanden cyclische behandeling met corticosteroïden encyclofosfamideof sequentiële behandeling mettacrolimus(volledige dosis gedurende zes maanden en afbouwen gedurende nog eens drie maanden) enrituximab(één gram in maand zes). De primaire uitkomstmaat was volledige of gedeeltelijke remissie van het nefrotisch syndroom na 24 maanden. Deze samengestelde uitkomst trad op bij 36 patiënten (83,7 procent) in de corticosteroïd-cyclofosfamidegroep en 25 patiënten (58,1 procent) in detacrolimus-rituximabgroep (relatief risico 1,44; 95 procent betrouwbaarheidsinterval 1,08 tot 1,92). Volledige remissie na 24 maanden trad op bij 26 patiënten (60 procent) in de corticosteroïde-cyclofosfamidegroep en bij 11 patiënten (26 procent) in detacrolimus-rituximabgroep (2,36; 1,34 tot 4,16). Anti-PLA2R-titers vertoonden een significante afname in beide groepen, maar het aandeel anti-PLA2R-positieve patiënten die een immunologische respons bereikten (depletie van anti-PLA2R-antilichamen) was significant hoger na drie en zes maanden in de corticosteroïd-cyclofosfamidegroep (respectievelijk 77 procent en 92 procent), in vergelijking met detacrolimus-rituximabgroep (respectievelijk 45 procent en 70 procent). Recidieven traden op bij één patiënt in de corticosteroïd-cyclofosfamidegroep, en drie patiënten in detacrolimus-rituximabgroep. Ernstige bijwerkingen waren vergelijkbaar in beide groepen. Dus behandeling met corticosteroïd-cyclofosfamide-geïnduceerde remissie bij een significant groter aantal patiënten metprimaire membraneuze nefropathiedantacrolimus-rituximab.
Nier Internationaal (2021) 99, 986-998;
j.kint.2020.10.014
cistanchekan behandelennierziekteverbeterennierfunctie
SLEUTELWOORDEN:nierfunctie, nierziekte, nierziekte in het eindstadium, acuut nierletsel, chronische nierziekte, primaire membraneuze nefropathie, rituximab, corticosteroïden, cyclofosfamide
Copyright ª 2020, Internationale Vereniging voor Nefrologie. Gepubliceerd door Elsevier Inc. Dit is een open-access artikel onder de CC BY-NC-ND licentie
Primaire membraneuze nefropathie(PMN) is een van de meest voorkomende oorzaken van nefrotisch syndroom bij volwassenen.1In 70 procent -80 procent van de gevallen wordt de ziekte gemedieerd door auto-antilichamen die zich richten op de fosfolipase A2-receptor (PLA2R) die tot expressie wordt gebracht in podocyten en 3 procent -5 procent door auto-antilichamen tegen trombospondine type 1-domein-bevattend 7A (THSD7A).2–4 Spontane remissie treedt op bij een derde van de patiënten,5en daarom wordt een observatieperiode van ten minste 6 maanden aanbevolen.6–8Omgekeerd ontwikkelt ongeveer 50 procent van de gevallen met aanhoudend nefrotisch syndroom zich uiteindelijk tot:nierziekte in het eindstadiumen immunosuppressieve therapie wordt aanbevolen voor deze patiënten.
Er blijft controverse bestaan over het meest effectieve type immunosuppressieve behandeling. de 2012Nierziekte: richtlijnen voor verbetering van de globale resultaten (KDIGO) voor glomerulonefritis aanbevolen een 6-maand cyclisch regime van afwisselende alkylerende middelen (gebruikelijk cyclofosfamide) pluscorticosteroïdenvoor patiënten met een hoog risico op progressie, aangezien dit het enige regime was waarvan is aangetoond dat het effectief is bij het voorkomen vannierziekte in het eindstadium. 8–12Gezien het grote aantal ernstige bijwerkingen die gepaard gaan met cumulatieve doses alkylerende stoffen, werden echter alternatieve behandelingen geïntroduceerd. Calcineurineremmers (zowel cyclosporine alstacrolimus) hebben bij ongeveer 70 procent van de patiënten werkzaamheid aangetoond bij het induceren van remissie van nefrotisch syndroom.13,14De belangrijkste beperking van deze geneesmiddelen is echter de hoge mate van terugval na stopzetting. Een observationele studie vond een vermindering van terugvalpercentages wanneer:rituximabwerd toegediend op het moment van afbouwen van ciclosporine oftacrolimus, 15 en een pilotstudie rapporteerde bemoedigende resultaten van gecombineerde therapie met ciclosporine plusrituximabbij hoogrisico PMN-patiënten.16
Immunosuppressieve therapie wordt aanbevolen voor:nierziekte in het eindstadiumenprimaire membraneuze nefropathie.
Meer recentelijk is de werkzaamheid vanrituximabmonotherapie heeft veel aandacht gekregen.17 Een enkele dosisrituximabwerd gesuggereerd dat het effectief was voor inductie van remissie in een observationeel cohort,18 hoewel in recente klinische onderzoeken hogere doses nodig waren voor een optimale werkzaamheid.19–21Inderdaad, de superieure werkzaamheid vanrituximabversus ciclosporine in de recente MENTOR (Membraannefropathieproef vanRituximab) studie werd bereikt met een totale dosis van 4 grituximab.20
De noodzaak van rechtstreekse onderzoeken waarin de 6-maandelijkse cyclische alternerende behandeling wordt vergeleken met:corticosteroïdenencyclofosfamidemet de nieuwere therapeutische alternatieven (calcineurineremmers,rituximab) werd benadrukt tijdens een recente KDIGO-conferentie.22 We ontwierpen de STARMEN (Sequentiële Behandeling metTacrolimusenRituximabversus afwisselendCorticosteroïdenenCyclofosfamidein PMN) studie om de cyclische alternerende behandeling vancorticosteroïdenencyclofosfamidemet een sequentiële behandeling vantacrolimusenrituximabbij de inductie en handhaving van remissie van nefrotisch syndroom gedurende maximaal 24 maanden. Daarnaast bestudeerden we het optreden van recidieven na remissie en de rol van anti-PLA2R auto-antilichamen voor de behandeling.
RESULTATEN
Patiënten
Van juni 2014 tot en met juni 2017 werden 130 patiënten beoordeeld op geschiktheid, van wie 44 (33 procent) werden uitgesloten van het onderzoek. De belangrijkste redenen voor het mislukken van de screening waren het niet voldoen aan de geschiktheidscriteria (21 patiënten), onwil om deel te nemen aan het onderzoek (14 patiënten) en de diagnose van een secundaire oorzaak vanmembraneuze nefropathie(9 patiënten). De overige 86 patiënten die aan de geschiktheidscriteria voldeden, werden willekeurig toegewezen aan decorticosteroïde-cyclofosfamidegroep (43 patiënten) of detacrolimus-rituximabgroep (43 patiënten) (Figuur 1). Zoals weergegeven in tabel 1, werden er bij baseline geen significante verschillen tussen groepen waargenomen. Op baseline opgeslagen serummonsters waren beschikbaar bij 69 patiënten en anti-PLA2R was positief bij 53 (77 procent). Gevoeligheidsanalyses toonden bij baseline geen verschillen tussen anti-PLA2R-positieve en anti-PLA2R-negatieve patiënten, noch tussen patiënten met of zonder anti-PLA2R-bepalingen bij baseline (aanvullende tabellen S1 en S2). Eén patiënt was anti-THSD7A-positief. Nierbiopten werden 8 (bereik, 6-18) maanden vóór randomisatie uitgevoerd. Drieënzeventig patiënten (85 procent) hadden de novo PMN en 13 (15 procent) recidiverende PMN (tabel 1).
Alle patiënten kregen ten minste 1 maand van de toegewezen therapeutische interventie. Twee patiënten in decorticosteroïde-cyclofosfamidegroep (4,6 procent) en 6 (13,9 procent) in detacrolimus-rituximabgroep stopte met de interventie (Figuur 1). De overige 41 in decorticosteroïde-cyclofosfamidegroep en 37 in detacrolimus-rituximabgroep) kreeg de volledige interventie. Patiënten toegewezen aan decorticosteroïde-cyclofosfamidegroep kreeg een mediane dosis orale methylprednisolon van {{0}},49 ± 0,05 mg/kg/dag in maand 1, 3 en 5, met een totale cumulatieve dosis van 3,4±0,9 gram. De totale cumulatieve dosis intraveneus methylprednisolon was 8,2 ± 1,4 g. De totale cumulatieve dosis vancyclofosfamidebedroeg 10 ± 3,5 g. Doses en bloedspiegels vantacrolimusin detacrolimus-rituximabgroep worden gepresenteerd in aanvullende tabel S3. Drie patiënten in deze groep kregen een tweede dosis vanrituximab(0,5 g bij 2 patiënten, 1 g bij 1 patiënt) in respectievelijk maand 12, 12 en 18, en 2 anderen kregen extra doses vantacrolimusna maand 9.
Tijdens de follow-upperiode na het einde van de toegewezen interventie, werden 5 patiënten in elke groep overgeschakeld naar een niet-studie-interventie vanwege een gebrek aan werkzaamheid van de toegewezen behandeling. In decorticosteroïde-cyclofosfamidegroep werden 2 patiënten behandeld metrituximabin maand 14 kregen 2 patiëntentacrolimusvanaf maand 18, en 1 patiënt ciclosporine vanaf maand16. In detacrolimus-rituximabgroep kregen de 5 patiënten een 6-maanden cyclische behandeling met corticosteroïden encyclofosfamideop maand 12 (2 patiënten), maand 14 (2 patiënten) of maand 21 (1 patiënt). Alle patiënten die waren overgeschakeld naar een niet-studie-interventie werden beschouwd als non-responders (Figuur 1). De follow-up was voltooid bij alle 86 ingeschreven patiënten.
Primaire uitkomst Zesendertig patiënten (83,7 procent) in decorticosteroïde-cyclofosfamidegroep en 25 patiënten (58,1 procent) in detacrolimus-rituximabgroep had een primaire uitkomst van volledige/gedeeltelijke remissie na 24 maanden (relatief risico [RR] 1,44, 95 procent betrouwbaarheidsinterval [BI] 1,08 tot 1,92) (tabel 2; figuur 2a). De analyse per protocol bevestigde significante verschillen in de primaire uitkomst tussen groepen: 35 van de 41 (85 procent) in decorticosteroïde-cyclofosfamidegroep en 22 van 37 (59 procent) in detacrolimus-rituximabgroep (RR 1,44, 95 procent CI 1,07 tot 1,93) (Tabel 2). Het verschil in het aantal patiënten met volledige of gedeeltelijke remissie in beide groepen was al significant in maand 3 en bleef gedurende het hele onderzoek behouden (tabel 2; figuur 2a).
Zoals weergegeven in tabel 3 en figuur 2b, 26 patiënten (60 procent) in decorticosteroïde-cyclofosfamidegroep bereikte een volledige remissie na 24 maanden. In detacrolimus-rituximabgroep, 11 patiënten (26 procent) bereikten een volledige remissie na 24 maanden (RR 2,36, 95 procent CI 1,34 tot 4,16).
Een tendens naar een grotere werkzaamheid van decorticosteroïde-cyclofosfamidebehandeling werd gevonden in verschillende niet-vooraf gespecificeerde subgroepen gedefinieerd door baselinewaarden van proteïnurie, serumalbumine, serumcreatinine, anti-PLA2R-spiegels. en leeftijd, hoewel er geen verschillen werden gevonden bij vrouwelijke patiënten (aanvullende figuur S1). Toen baselinekenmerken van patiënten werden vergeleken tussen degenen die volledige / gedeeltelijke remissie bereikten en degenen zonder respons, werd een significant hoger percentage mannen (80 procent versus 57 procent) en significant hogere proteïnurie waargenomen bij niet-responders (aanvullende tabel S4).
Secundaire uitkomsten
Proteïnurie nam af van een mediaan van 7,4 g/24 uur (interkwartielbereik 4,8-11,3) bij aanvang tot 0,35 g/24 uur (0,2-9) bij 24 maanden in decorticosteroïde-cyclofosfamidegroep en van 7,4 g/24 uur (6,7-11,6) bij aanvang tot 1 g/24 uur (0,3-3,3) na 24 maanden in detacrolimus-rituximabgroep (verschil tussen groepen P ¼ 0.005) (Figuur 3a; aanvullende tabel S5). Serumalbumine nam toe van gemiddeld 2,6 ± 0,1 g/dl bij baseline tot 4 ± 0,1 g/dl na 24 maanden in decyclofosfamidegroep en van 2,6 ± 0,1 g/dl bij baseline tot 3,9±0,1 g/dl na 24 maanden in detacrolimus-rituximabgroep (verschil tussen groepen P ¼ 0.2) (Figuur 3b; aanvullende tabel S5). Er was een niet-significante trend voor hogere waarden van geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) in decorticosteroïdecyclofosfamidegroep dan in detacrolimus-rituximabgroep gedurende de follow-up (Figuur 3c; aanvullende tabel S6). Na 24 maanden was het aantal patiënten met een toename van meer dan of gelijk aan 50 procent van het baseline serumcreatinine 1 (2 procent) in decorticosteroïde-cyclofosfamidegroep en 5 (12 procent) in detacrolimus-rituximabgroep (P ¼ 0.2). Het aantal patiënten met geconserveerdenierfunctie(eGFR groter dan of gelijk aan 45 ml/min per 1,73 m2) na 24 maanden waren 40 (93 procent) in decorticosteroïde-cyclofosfamidegroep en 37 (86 procent ) in detacrolimus-rituximabgroep (P ¼ 0.48). De enige patiënt die zich ontwikkeldenierziekte in het eindstadiumwas een 73-jarige man die was toegewezen aan decorticosteroïde-cyclofosfamidegroep. Drie maanden na voltooiing van de behandeling werd hij uitgesloten van het onderzoek vanwege aanhoudende massale proteïnurie en afnemendenierfunctieen schakelde over naarrituximab(2 doses van 1 g, met een tussenpoos van 15 dagen). Er werd geen respons waargenomen en chronische dialyse werd 16 maanden na randomisatie gestart.
Anti-PLA2R-niveaus vertoonden een significante afname in beide groepen (tabel 4; figuur 3a). De proporties anti-PLA2R-positieve patiënten die een immunologische respons bereikten na 3 en 6 maanden waren significant hoger in decorticosteroïdecyclofosfamidegroep (respectievelijk 77 procent en 92 procent) dan in detacrolimus-rituximabgroep (respectievelijk 45 procent en 70 procent) (Tabel 4). De meeste patiënten (80 procent) die tijdens het onderzoek een immunologische respons bereikten, vertoonden remissie van het nefrotisch syndroom na 24 maanden. Immunologische respons na 3 maanden (P 0,036) en 6 maanden (P 0,005) was geassocieerd met remissie na 24 maanden. Niet-reagerende patiënten vertoonden een langzamere afname van anti-PLA2R-spiegels en een significant lager aandeel immunologische responsen, vergeleken met patiënten die volledige of gedeeltelijke remissie van nefrotisch syndroom bereikten (aanvullende tabel S7).
Een op de 36 patiënten (2,7 procent) in decorticosteroïdecyclofosfamidegroep, en 3 van de 25 patiënten (12 procent) in detacrolimus-rituximabgroep die gedeeltelijke remissie had bereikt, presenteerde een terugval (aanvullende tabel S8). De 3 terugvallen in detacrolimus-rituximabgroep vond plaats in maand 12, 3 maanden ernatacrolimusstopzetting. Twee daarvan kwamen voor bij anti-PLA2R-positieve patiënten die in maand 6 een immunologische respons hadden bereikt en die niet gepaard gingen met het opnieuw verschijnen van anti-PLA2R-antilichamen. De resterende terugval trad op bij een patiënt bij wie anti-PLA2R-antilichamen bij aanvang niet waren gemeten.Tacrolimuswerd opnieuw gestart bij 2 patiënten en de andere werd behandeld metrituximab. De terugval in decorticosteroïde-cyclofosfamidegroep trad op in maand 9 bij een anti-PLA2R-een positieve patiënt die in maand 3 een immunologische respons had bereikt. In dit geval ging de terugval gepaard met het opnieuw verschijnen van anti-PLA2R-antilichamen en werd de patiënt behandeld mettacrolimus.
Bijwerkingen Alle patiënten behalve 6 (1 van decorticosteroïde-cyclofosfamidegroep en 5 van detacrolimus-rituximabgroep) had ten minste 1 bijwerking (tabel 5). De meeste bijwerkingen waren van lage (345, 84 procent) of gemiddelde (56, 13 procent) ernst, maar17 (4 procent) waren serieus. Er waren meer bijwerkingen en meer bijwerkingen per patiënt in decorticosteroïde-cyclofosfamidegroep dan in detacrolimus-rituximabgroep (P ¼ 0.04). Meer patiënten in de corticosteroïdecyclofosfamidegroep had leukopenie en het syndroom van Cushing, terwijlacuut nierletsel, hyperkaliëmie, diarree en distale tremor kwamen vaker voor bij detacrolimus-rituximabgroep. Er was een statistisch significant verband tussen de aanwezigheid van leukopenie en de ontwikkeling van infecties, zowel in het totale onderzoekscohort als in elke behandelingsgroep (P < 0.0001="" voor="" de="" totale="" groep="" en="">cyclofosfamidegroep, P ¼ 0.041 voor de tacrolimus/rituximabgroep). De meeste bijwerkingen traden op binnen de eerste 9 maanden van het onderzoek (304 van 409, 74 procent), maar slechts 5 van de 17 ernstige bijwerkingen traden binnen deze periode op.
Er waren geen statistisch significante verschillen in de frequentie van ernstige bijwerkingen tussen groepen. Het enige geval van ernstigeacuut nierletselvond plaats in detacrolimus-rituximabgroep, terwijl 4 van de 5 ernstige infecties optraden in decorticosteroïde-cyclofosfamidegroep. Er werden drie gevallen van kanker gemeld, hoewel geen van hen verband hield met de ontvangen behandeling. Twee kankers kwamen voor in decorticosteroïdecyclofosfamidegroep (maagadenocarcinoom en borstcarcinoom, gedetecteerd op respectievelijk 12 en 11 maanden) en 1 in detacrolimus-rituximabgroep (rectaal carcinoom, gedetecteerd na 1 maand). Anti-PLA2R was bij aanvang positief bij de 3 patiënten met kanker. Op het moment van tumordetectie waren de 2 patiënten in decorticosteroïde-cyclofosfamidegroep waren in klinische remissie.
Cistanchekan profiterenprimaire membraneuze nefropathie.
KlikHIERvoor deel 2
