Deel 2: Karakterisering en implicaties van de aanvankelijk geschatte 'dip' van de glomerulaire filtratiesnelheid bij remming van natriumglucose-cotransporter-2 met empagliflozine in het EMPA-REG OUTCOME-onderzoek
Mar 15, 2022
Contactpersoon: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
Gebaseerd op een afkapwaarde van P < {{0}}.1="" voor="" behandelingsinteractie,="" werden="" uacr-categorieën="" en="" gebruik="" van="" angiotensineconverterende="" enzymremmer="" (acei)/angiotensinereceptorblokker="" (arb)="" bij="" baseline="" opgenomen="" in="" de="" daaropvolgende="" multivariate="" analyses="" (figuur="" 2a).="" andere="" basislijnfactoren,="" zoals="" leeftijd,="" hba1c,="" hematocriet="" en="" bloeddruk="" (bp),="" waren="" niet="" geassocieerd="" met="" hogere="" of="" lagere="" kansen="" op="" een="" initiële="" 'egfr-dip'="" met="" empagliflozine="" versus="" placebo="" (interactie="" p=""> 0,1) (aanvullende figuur S3).
In multivariate logistische regressie met achterwaartse selectie (gebruik makend van P < 0.05="" voor="" behoud="" van="" de="" interactie="" in="" het="" model),="" werden="" alleen="" diureticabehandeling="" en="" kdigo-risicocategorie="" bij="" baseline="" geïdentificeerd="" als="" onafhankelijke="" voorspellers="" van="" een="" initiële="" 'egfr-dip'="" met="" empagliflozin.="" figuur="" 2b="" geeft="" ok's="" weer="" voor="" initiële="" 'egfr-dip'="" met="" empagliflozin="" in="" het="" algemeen="" (links)="" en="" over="" de="" 8="" subgroepen="" voor="" combinaties="" van="" diureticagebruik="" en="" kdigo-risico="" bij="" baseline="" (rechts).="" bij="" deelnemers="" met="" een="" laag="" kdigo-risico="" en="" die="" geen="" diuretische="" behandeling="" kregen="" (n="1993)," was="" empagliflozin="" geassocieerd="" met="" een="" relatief="" lage="" or="" van="" 1,6="" (95="" procent="" bi,="" 1,2-2,1)="" voor="" een="" initiële="" 'egfr-dip';="" or="" nam="" echter="" toe="" tot="" 2,7="" (95="" procent="" bi,="" 1,9-3,7)="" bij="" laag="">
categorie deelnemers die diuretische therapie kregen bij baseline (n 1182). De steeds ernstiger wordende KDIGO-risicocategorie was verder geassocieerd met een verhoogd risico op een initiële 'eGFR-dip' (Figuur 2b, rechts). AE-profiel in subgroepen door voorspellende basislijnfactoren voor een empagliflozin-geïnduceerde 'eGFR-dip'
Cistanche kan helpen bij nierziekte
Om te beoordelen of het verhoogde risico van een empagliflozin-geïnduceerde 'eGFR-dip' geassocieerd was met een verhoogd risico op AE's, onderzochten we algemene AE's en nier-AE's in subgroepen van deelnemers op basis van voorspellende basislijnfactoren. Deze AE-analyses waren gebaseerd op rapportage door onderzoeksonderzoekers. Bijwerkingen van de nieren verwijzen naar de rapportage van de smalle gestandaardiseerde MedDRA Query ARF, die AKI omvat. Zoals te zien is in figuur 3, hadden deelnemers die bij beide behandelingen diuretica kregen bij aanvang hogere percentages ernstige (figuur 3a) en nier (figuur 3b) AE's in vergelijking met deelnemers die niet met diuretica werden behandeld. Deze percentages werden verder verhoogd in hogere KDIGO-risicocategorieën, vooral in hoge en zeer hoge KDIGO-risico's. Ongeacht de behandeling met diuretica en de KDIGO-risicocategorie, waren AE's over het algemeen lager of vergelijkbaar met empagliflozin versus placebo (Figuur 3 en aanvullende tabel S2).
Van baseline tot week 4 waren de algehele en ernstige AE-percentages in geen enkele subgroep verhoogd met empagliflozin (aanvullende tabel S3). Nier-AE's waren licht verhoogd bij met empagliflozin behandelde deelnemers (48 van 4635 [0,1 procent – 4,9 procent] met empagliflozin vs. 16 van 2317 [0,5 procent –3,5 procent] met placebo KDIGO-risico- en diuretica-gebruiksgroepen) (aanvullende tabel S3). Bovendien werden nier-AE's die leidden tot stopzetting van de behandeling vaker gemeld met empagliflozine, vooral bij de deelnemers die bij aanvang niet met diuretica werden behandeld (aanvullende tabel S3). Dit betrof echter slechts 9 patiënten met nieraandoeningen van de in totaal 84 bijwerkingen die leidden tot stopzetting van de behandeling met empagliflozine, die allemaal de voorkeursterm 'nierfunctiestoornis' rapporteerden.
Figuur 2| Odds ratio's (OR's) voor een 'geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) dip' met empagliflozine versus placebo: factoren opgenomen in de multivariate voorspellingsanalyse (a) en multivariate analyse die 8 subgroepen van combinaties van diureticagebruik en nierziekte oplevert: verbetering van globale resultaten (KDIGO) risico (b). (a) Deelnemers die werden behandeld met ten minste 1 dosis onderzoeksgeneesmiddel en die eGFR-waarden (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) beschikbaar hadden voor baseline en week 4. OF (95 procent betrouwbaarheidsinterval [BI]) voor een 'eGFR dip' voor empagliflozin versus placebo. Logistische regressie met basislijnfactor, behandeling en interactie van basislijnfactor met behandeling die basislijnfactoren laat zien met P < 0.1="" voor="" interactie.="" (b)="" deelnemers="" die="" werden="" behandeld="" met="" ten="" minste="" 1="" dosis="" onderzoeksgeneesmiddel="" en="" die="" egfr-waarden="" beschikbaar="" hadden="" voor="" baseline="" en="" week="" 4.="" of="" (95="" procent="" bi)="" voor="" een="" 'egfr-dip'="" voor="" empagliflozin="" versus="" placebo.="" (links)="" logistische="" regressie="" inclusief="" behandeling,="" geslacht,="" baseline="" body="" mass="" index="" categorie,="" baseline="" geglyceerde="" hemoglobine="" categorie,="" baseline="" egfr="" categorie,="" geografische="" regio="" en="" leeftijd.="" (rechts)="" aantal="" patiënten="" per="" subgroep="" (risicocategorie="" diureticum/kdigo):="" nee/laag,="" 1993;="" nee/matig,="" 1063;="" nee/hoog,="" 511;="" nee/zeer="" hoog,="" 215;="" ja/laag,="" 1182;="" ja/matig,="" 855;="" ja/hoog,="" 490;="" ja/zeer="" hoog,="" 295.="" na="" een="" achterwaartse="" selectieprocedure="" omvatte="" het="" multivariate="" logistische="" regressiemodel="" factoren="" voor="" het="" gebruik="" van="" diuretica="" en="" kdigo-risicocategorie="" bij="" baseline="" (p="" ¼="" 0.1542),="" behandeling="" (p="" ¼="" {{28}="" }.0006),="" gebruik="" van="" angiotensine-converterende="" enzymremmers/angiotensine="" ii-receptorblokkers="" bij="" baseline="" (p="">< 0,0001),="" en="" behandeling="" door="" middel="" van="" diuretica="" en="" kdigo-risicocategorie="" bij="" interactie="" bij="" baseline="" (p="" ¼="" 0,0006)="" als="" categorische="" variabelen.="" *prognose="" van="" chronische="" nierziekte="" (ckd)="" volgens="" de="" kdigo-richtlijnen="" van="" 2012.="" acei,="" angiotensine-converterende="" enzymremmer;="" arb,="" angiotensinereceptorblokker;="" uacr,="">
Risico op CV- en nieruitkomsten met empagliflozin in subgroepen door voorspellende basislijnfactoren
Voor verdere analyses van CV- en nieruitkomsten werden de 8 subgroepen van voorspellende basislijnfactoren samengevoegd in 2 groepen op basis van hun OR boven versus onder of gelijk aan de algehele OR voor een empagliflozin-geïnduceerde 'eGFR-dip'. Daardoor zijn deelnemers zonder gebruik van diuretica en enig KDIGO-risico en die met diureticagebruik en lage KDIGO
Figuur 3| Bijwerkingen (AE's) door een subgroep van voorspellende factoren op baseline voor een initiële 'geschatte daling van de glomerulaire filtratiesnelheid': ernstige (a) en nier (b) AE's. Analyse op basis van deelnemers die werden behandeld met ten minste 1 dosis onderzoeksgeneesmiddel met gebruikmaking van gebeurtenissen die werden verkregen bij een behandeling van þ 7 dagen. Nier AE: smal gestandaardiseerd medisch woordenboek voor regelgevende activiteiten Onderzoek naar acuut nierfalen gerapporteerd door onderzoeksonderzoekers, waaronder de voorkeursterm acuut nierletsel. KDIGO, nierziekte: verbetering van wereldwijde resultaten.
het risico bij baseline werd samengevoegd in de categorie 'OR # 2,7', terwijl deelnemers met diureticagebruik bij baseline en matig tot hoog KDIGO-risico werden samengevoegd in de categorie 'OR > 2,7'.
CV death, HHF, and incident or worsening nephropathy (Figure 4a), as well as additional CV and kidney outcomes (Supplementary Figure S4) were consistently reduced by empagliflozin versus placebo in these 2 pooled subgroups (all P values for interaction >0.1) (Figuur 4a en aanvullende figuur S4). Consistente resultaten werden verkregen toen alle 8 subgroepen afzonderlijk werden onderzocht (gegevens niet getoond).
Gebeurtenispercentages voor alle uitkomsten na week 4 waren hoger bij deelnemers met een verhoogde OR voor een 'eGFR-dip' vergeleken met een OR lager dan of gelijk aan de algehele OR (Figuur 4a en Aanvullende Figuren4) in beide behandelingsgroepen. Daarom analyseerden we de associatie van een 'eGFRdip' zonder gevolgen en vonden een tendens naar een licht verhoogd risico op CV-gerelateerd overlijden (HR, 1,24; 95 procent BI, 0,95- 1,62) en HHF (HR, 1,18 95 procent BI, 0.86– 1,63) en een significant verhoogd risico op incidenten of verergering van nefropathie (HR 1,22; 95 procent BI, 1.05– 1,44) bij deelnemers met een 'eGFRdip', consistent met behandeling met empagliozin en placebo (alle P-waarden voor behandeling-door-'eGFRdip'-interactie rond 0 0,5-0,8).
Impact van de 'eGFR-dip' op het behandeleffect van empagliflozin op CV- en nieruitkomsten: een mediatieanalyse
Vervolgens hebben we beoordeeld of het behandeleffect van empagliflozin op deze uitkomsten werd beïnvloed door de 'eGFR-dip'. Figuur 4b toont de HR's voor CV sterfte, HHF en incidentele of verergerende nefropathie na week 4 van de primaire analyse, samen met HR's na aanvullende correctie voor de 'eGFR-dip', samen met het resulterende percentage mediatie van het behandelingseffect dat kan worden toegeschreven aan de 'eGFR-dip'. De 95 procent CI's van het behandeleffect van de primaire analyse en de aangepaste analyse overlapten elkaar, en de 'eGFR-dip' resulteerde in – 14,7 procent, – 11,7 procent en – 10,2 procent van het empagliozin-behandelingseffect dat werd gemedieerd voor CV sterfte , HHF en respectievelijk incidentele of verergerende nefropathie.
Effecten van cistanche: nierfunctie verbeteren
DISCUSSIE
An initial eGFR decline of approximately –3 to –5 ml/min per 1.73 m2 on treatment has been reported across SGLT2i out- comes trials,2,4,6,8 but its categorization and potential impli- cations for safety and efficacy have not yet been explored. In EMPA-REG OUTCOME, the proportion of participants with an initial 'eGFR dip' >10% was doubled with empagliflozin versus placebo, but a more pronounced eGFR decline >30% was rare in both arms. Nevertheless, the wide variability of the initial eGFR changes after treatment initiation was present in both arms, reflecting the biological variability of eGFR previously reported in healthy and diseased cohorts, including diabetic patients.25-27 In the participants randomized to empagliflozin, the mean eGFR over time remained stable after week 12 in all dipping categories, even in participants with more pronounced initial eGFR decline (>30 procent). Stabilisatie van eGFR ongeacht de mate van acute veranderingen na het starten van een andere SGLT2i, luseogliflozin is onlangs gemeld bij Japanse patiënten met T2D.28
Figure 4| Cardiovascular (CV) and kidney outcomes by baseline predictive factors for an initial 'estimated glomerular filtration rate (eGFR) dip' and proportion of the risk reduction in outcomes following week 4 mediated by an 'eGFR dip.' (a) Participants treated with $1 dose of study drug who had eGFR (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) values available at baseline and at week 4. Risk reduction overall (all patients) and by baseline diuretic use/Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) category subgroups categorized according to their risk below or equal to and above the overall effect for an initial 'eGFR dip' with empagliflozin versus placebo: odds ratio (OR) #2.7 versus >2.7. OR for an 'eGFR dip' in empagliflozin versus placebo in the overall population: 2.7 (95% confidence interval, 2.3–3.0). Overall dipping OR lower (#2.7): participants with no diuretic use at baseline and any KDIGO risk or diuretic use at baseline and low KDIGO risk. Increased dipping OR (>2.7): deelnemers met baseline diureticagebruik en KDIGO lopen een matig tot hoog risico. De resultaten zijn gebaseerd op Cox-regressie met factoren voor behandeling, leeftijd, geslacht, baseline body mass index (BMI), baseline geglyceerde hemoglobine (HbA1c), regio, subgroep en interactie per behandeling per subgroep. (b) Percentage empagliflozin-behandelingseffect gemedieerd door een 'eGFR-dip' als gevolg van een vergelijking van het behandeleffect van het primaire model met het behandeleffect van het model dat ook is gecorrigeerd voor 'eGFR-dip' op basis van historische analyses na week 4. A Het Cox proportionele risicomodel werd gebruikt, met correctie voor de behandelingsgroep, leeftijd, geslacht, baseline BMI, baseline HbA1c, baseline eGFR en regio bij deelnemers die werden behandeld met een dosis van $ 1 studiegeneesmiddel en die eGFR-waarden beschikbaar hadden bij zowel baseline als week 4. HHF, ziekenhuisopname voor hartfalen; HR, risicoverhouding.
An initial decline in eGFR after treatment initiation followed by stabilization of kidney function during the chronic maintenance therapy is highly reminiscent of the eGFR responses observed with RAAS inhibitors in several trials.14,16,29-33 In such trials, initial 'eGFR dipping' versus 'eGFR non-dipping,' mostly within the first 3–6 months, was inversely related to the course of eGFR over the subsequent 3– 4 years. Patients with an initial eGFR increase were generally reported to have steeper eGFR slopes during chronic maintenance therapy compared with those with an initial eGFR decrease irrespective of the use of an ARB,16,32 ACEi, or other BP-lowering agents, such as direct renin inhibitors or beta-blockers.29,33 A meta-analysis of trials in patients with preexisting kidney impairment suggested that a beneficial relationship holds especially for serum creatinine increases of #30% and for patients with a starting creatinine value >1,4 mg/dl,14 maar dit werd niet in alle onderzoeken bevestigd.32
In EMPA-REG OUTCOME, the majority of participants received randomized treatment in addition to preexisting RAAS inhibition. With empagliflozin, stabilization of long-term mean eGFR occurred in all dipping categories with differing baseline kidney function, including the subset with a >30 procent eGFR-daling. Met RAAS-remmers wordt gedacht dat de mate van initiële eGFR-afname een indicatie is van de behandelingsrespons,14,29 maar in onze analyse vonden we een vergelijkbare stabilisatie van de langetermijngemiddelde eGFR in alle 'eGFR-dipping'-categorieën bij behandeling met empagliflozin. Recent gerapporteerde gegevens over behandeling met canagliflozin of dapagliflozin om aan te tonen dat diabetespatiënten met chronische nierziekte stadium 3b-4.34,35 Toekomstige studies van empagliflozin bij patiënten met een verminderde nierfunctie, zoals EMPEROR (NCT03057977, NCT03057951)36,37 en EMPA-KIDNEY (NCT03594110),38 kan uitwijzen of dit ook met empagliflozin kan worden bevestigd.
kruidencistanche
In de huidige analyse nam de eGFR toe na stopzetting van de behandeling met empagliflozin in alle 'eGFR-dipping'-categorieën. Deze langdurige behandeling.39 Interessant is dat in onze studie de mediane eGFR-waarden 1 maand na het stoppen met empagliflozine zelfs in de 'eGFR non-dipper'-groep in dezelfde mate stegen als in de 'eGFR intermediate'-groep. Een dergelijke verbetering van de eGFR bij deelnemers die geen initiële 'eGFR-dip' vertoonden, kan vragen oproepen over de pathofysiologie van de initiële 'eGFR-dip' met empagliflozin. Hoewel het herstel van tubuloglomerulaire feedback waarschijnlijk een belangrijke nierbijdrage levert aan het werkingsmechanisme van SGLT2i,40,41 kunnen aanvullende niermechanismen, zoals tubulaire bescherming, verminderde hypoxie en ontsteking, of langetermijneffecten van natriurese, ook bijdragen aan de renoprotectieve effecten waargenomen met SGLT2i.42-45 Verlies van randomisatie en schijnbare verschillen in baseline-kenmerken tussen 'eGFR-dippers' op empagli-flozin versus die op placebo maakten geen directe vergelijking mogelijk van bijwerkingen en uitkomsten binnen en over 'eGFR-dipping' ' categorieën. Daarom hebben we ons gericht op het identificeren van basislijnfactoren die voorspellend kunnen zijn voor een initiële 'eGFR-dip' na het starten van empagliflozine versus placebo. Deelnemers die diuretica kregen, met name degenen die lisdiuretica en thiaziden kregen, hadden meer kans om een dergelijke initiële 'eGFR-dip' te ervaren, die bovendien en onafhankelijk werd verhoogd door een hogere KDIGO-risicocategorie. Behandeling met ACEi/ARB bij aanvang verhoogde ook de OR voor een 'eGFR-dip' met empagliflozine versus placebo, maar de interactie met behandeling met empagliflozine was statistisch niet significant, vooral in de multivariate analyse. Het gebruik van ACEi/ARB bij aanvang was dus hoger bij deelnemers met een initiële 'eGFR-dip' in vergelijking met 'eGFR non-dippers' op empagliflozin, maar was niet voorspellend voor een 'eGFR-dip' bij behandeling met empagliflozin. Ook waren hemodynamische of volumemarkers, zoals baseline BP, hematocriet en hemoglobine, niet geassocieerd met een empagliflozin-geïnduceerde 'eGFR-dip'.
Empagliflozin verhoogde het aantal bijwerkingen niet, ongeacht het nierrisico of de behandeling met diuretica bij aanvang. Het belangrijkste was dat het melden van nier-AE's, waaronder AKI, geen aanleiding gaf tot bezorgdheid over de veiligheid in een van de subgroepen. We vonden numeriek verhoogde proporties van nier-AE's alleen voor de initiële behandelingsfase tot week 4, en enkele gebeurtenissen die leidden tot stopzetting van de behandeling met empagliflozine, vooral bij deelnemers die bij aanvang geen diuretica gebruikten. Ze verwezen echter allemaal naar de voorkeursterm 'nierinsufficiëntie', wat suggereert dat deze bijwerkingen mogelijk de initiële door empagliflozin geïnduceerde 'eGFR-dip' weerspiegelden. Deze veiligheidsgegevens dragen bij aan de geruststellende bevindingen over RAAS-remming, waarbij een eGFR-afname tot 20 procent na aanvang van de behandeling als acceptabel veilig wordt beschouwd.46
CV- en nieruitkomsten waren consistent verminderd met empagliflozin in de subgroepen op basis van voorspellende factoren voor een initiële 'eGFR-dip'. Bovendien was behandeling met empagliflozine geassocieerd met verbeterde CV mortaliteit, HHF en nieruitkomsten na week 4 in de mediatieanalyse, die niet substantieel werd verzwakt door correctie voor een initiële 'eGFR-dip', zoals aangetoond door de vergelijkbare HR's met grotendeels overlappende CI's. Deze gegevens lijken in contrast te staan met eerder gerapporteerde gegevens voor RAAS-remming, waarin werd gesuggereerd dat een initiële 'eGFR-dip' een positieve prognostische marker is die verband houdt met gunstige nierresultaten en verminderde nierfunctie bij patiënten met en zonder diabetes en bij patiënten met en zonder verminderde nierfunctie.14,16,29,31,47-50 Recentere analyses toonden echter aan dat een 'eGFR-dip'/creatinineverhoging met RAAS-remming mogelijk niet voorspellend is voor CV- en nieruitkomsten of geassocieerd is met een verhoogd risico.17-19,27,51,52
Onze gegevens zijn in lijn met de bevindingen van eerdere analyses van EMPA-REG OUTCOME, waaruit blijkt dat de uitkomstpercentages consistent werden verlaagd met empagliflozine in subgroepen bij verschillende aandoeningen,2,53-59 zoals deelnemers die diuretische achtergrondmedicatie gebruikten bij baseline ,53 of over KDIGO-risicocategorieën heen.60 Onze bevindingen zijn ook in overeenstemming met de resultaten van de CV-mediation-analyse die aantoont dat eGFR in de loop van de tijd geen of slechts verwaarloosbare effecten had op het empagliflozine-behandelingseffect op CV-mortaliteit, dat voornamelijk werd gemedieerd door veranderingen in markers van plasmavolume.23
Effecten van cistanche: behandeling van nierziekten
Beperkingen
Onze studie heeft verschillende beperkingen. Ten eerste was dit een post-hocanalyse van een CVoutcomes-onderzoek dat niet vooraf was gespecificeerd en van verkennende aard was. Bovendien werd er niet gecorrigeerd voor meervoudig testen. Er waren slechts enkele metingen van eGFR beschikbaar en vanwege hun hoge biologische variabiliteit waren we misschien niet in staat om elke patiënt correct te classificeren. Deze analyse bevatte ook geen gerandomiseerde, placebo-gecorrigeerde vergelijking van 'eGFR-dippers' versus 'eGFR non-dippers', omdat onderdompelingscategorieën werden gedefinieerd na randomisatie en significante verschillen hadden in baselinekenmerken, en de 'eGFR-dip' zelf was al beïnvloed door behandeling met empagliflozin. Voor een directe vergelijking zou een speciaal onderzoek nodig zijn waarin deelnemers na stratificatie gerandomiseerd werden voor individuele 'eGFR-dipping'-reacties. Door de subgroepen te vergelijken op basis van voorspellende basislijnfactoren, braken we de randomisatie van de behandeling echter niet en konden we een empagliflozin-behandelingseffect beoordelen, en we werpen enig licht op de impact van een 'eGFR-dip' op de resultaten die optreden na week 4 in de mediatieanalyse.
conclusies
An initial 'eGFR dip' >10% affected approximately 1 in 4 of the study participants treated with empagliflozin in EMPA-REG OUTCOME; a more pronounced initial eGFR decline >30% was rare. Participants with more advanced kidney disease and/ or on diuretic therapy at baseline were more likely to experience an initial 'eGFR dip' >10 procent . Behandeling met empagliflozine lijkt echter veilig te zijn en geassocieerd met verbeterde cardiovasculaire en nieruitkomsten, ongeacht de geïdentificeerde voorspellende factoren bij aanvang. Bovendien had de initiële 'eGFR-dip' geen grote invloed op de langetermijnvoordelen voor CV en nieren die werden waargenomen met empagliflozin bij patiënten met T2D en CV-ziekte.
OPENBARING
BJK heeft subsidie ontvangen van het IZKF Wuerzburg (Interdisziplinäres Zentrum für klinische Forschung, project ZZ-13) en honoraria van Boehringer Ingelheim. IR, MM en AKW zijn werknemers van Boehringer Ingelheim, de fabrikant van empagliflozin. MvE was ten tijde van het onderzoek een medewerker van Boehringer Ingelheim en is nu een medewerker van Nestlé Health Science, Epalinges, Zwitserland. CW meldt honoraria van AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Mitsubishi en MSD. MW rapporteert als wetenschappelijk adviseur voor Bayer, Relypsa, Janssen, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca, MSD, Sanofi, Vifor, Akebia en Boston Scientific en heeft de volgende National Institutes of Health-beurzen: U01 DK116095, R01 HL132372, R01 HL127422, R01 DK066013, U01 DK1061022. GLB rapporteert als lid van wetenschappelijke adviesraden of als adviseur voor Merck, Janssen, Novo Nordisk, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bayer, Relypsa en Reata en als stuurgroeplid voor Janssen en Bayer (hoofdonderzoeker, nieruitkomstonderzoek ). DZIC heeft honoraria ontvangen van Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, AstraZeneca, Sanofi, Mitsubishi-Tanabe, Abbvie, Janssen, Bayer, Prometic, BMS en Novo Nordisk en heeft operationele financiering ontvangen voor klinische proeven van Boehringer Ingelheim-Lilly, Merck, Janssen , Sanofi, AstraZeneca en Novo Nordisk. NS heeft honoraria ontvangen van Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Novo Nordisk, Pfizer en Sanofi en subsidie van Boehringer Ingelheim. HLH heeft consultancyovereenkomsten met AbbVie, Astellas, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Janssen, Fresenius en Merck, en alle honoraria gaan naar zijn werkgever. SEI meldt honoraria van Intarcia Therapeutics, Daiichi-Sankyo, Lexicon Pharmaceuticals, Janssen, Sanofi, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim en Novo Nordisk. BZ heeft subsidie ontvangen van Boehringer Ingelheim, AstraZeneca en Novo Nordisk en advieskosten van AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novo Nordisk en Sanofi Aventis.
GEGEVENSVERKLARING
De sponsor van de EMPA-REG OUTCOME-studie (Boehringer Ingelheim) zet zich in voor het verantwoord delen van klinische onderzoeksrapporten, gerelateerde klinische documenten en klinische onderzoeksgegevens op patiëntniveau. Onderzoekers worden uitgenodigd om vragen in te dienen via de volgende website: https://trials. Boehringer-ingelheim.com.
DANKBETUIGING
Deze studie werd gefinancierd door de Boehringer Ingelheim & Eli Lilly and Company Diabetes Alliance. Hulp bij het opstellen van de tabellen en figuren, financieel ondersteund door Boehringer Ingelheim, werd verleend door Matthew Smith, Sally Neath en Paul Hitchcock van Elevate Scientific Solutions. De auteurs zijn volledig verantwoordelijk voor alle inhoud, waren betrokken bij alle stadia van de ontwikkeling van het manuscript en hebben de definitieve versie van het manuscript goedgekeurd.
AANVULLEND MATERIAAL
Aanvullend bestand (PDF)
Figure S1. eGFR over time for the subcategory of an initial eGFR decline >30 procent vanaf baseline bij met empagliflozin behandelde deelnemers. Figuur S2. (A) eGFR in de loop van de tijd door de categorie 'eGFR-dipping' bij met placebo behandelde deelnemers. (B) Gemiddelde eGFR bij laatste waarde van behandeling en follow-up per 'eGFR-dipping'-categorieën bij met placebo behandelde deelnemers.
Figuur S3. (A) OR's voor een 'eGFR-dip' met empagliflozin versus placebo: analyse van diuretische subgroepen. (B) Baseline-factoren die niet geassocieerd zijn met een 'eGFR-dip' met empagliflozin versus placebo. Figuur S4. Aanvullende cardiovasculaire en nierresultaten door voorspellende factoren op baseline voor een eerste 'eGFR-dip'.
Table S1. Baseline characteristics for empagliflozin-treated partici- pants including a subcategory of an initial eGFR decline >30 procent. Tabel S2. Bijwerkingen van speciaal belang door een subgroep van voorspellende basislijnfactoren voor een 'eGFR-dip'.
Tabel S3. Bijwerkingen van speciaal belang door een subgroep van voorspellende basislijnfactoren voor een 'eGFR-dip', basislijn tot week 4.
kruidencistanche
REFERENTIES
1. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozine, cardiovasculaire uitkomsten en mortaliteit bij type 2 diabetes.N Engl J Med.2015;373:2117-2128.
2. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, et al. Empagliflozine en progressie van nierziekte bij type 2 diabetes.N Engl J Med.2016;375:323-334.
3. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozine en cardiovasculaire en renale voorvallen bij type 2-diabetes. N Engl J Med.2017;377:644-657.
4. Wiviott SD, Raz l, Bonaca MP, et al. Dapagliflozine en cardiovasculaire uitkomsten bij type 2 diabetes. N Engl J Med.2019;380:347-357.
5. Mosenzon O, Wiviott SD, Cahn A, et al. Effecten van dapagliflozine op de ontwikkeling en progressie van nierziekte bij patiënten met type 2 diabetes: een analyse van de DECLARE-TIMI 58 gerandomiseerde studie. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7:606-617.
6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozine en renale uitkomsten bij type 2 diabetes en nefropathie. N Engl J Med.2019;380:2295-2306.
7. Heerspink HJ, Johnsson E, Gause-Nilsson I, et al. Dapagliflozine vermindert albuminurie bij patiënten met diabetes en hypertensie die renine-angiotensineblokkers krijgen. Diabetes Obesitas Metab.2016;18:590-597.
8. Heerspink HJ, Desai M, Jardine M, et al. Canagliflozine vertraagt de progressie van de achteruitgang van de nierfunctie, onafhankelijk van glykemische effecten. J Am Soc Nephrol. 2017;28:368-375.
9. Amerikaanse Food and Drug Administration. FDA-communicatie over medicijnveiligheid: FDA versterkt nierwaarschuwingen voor diabetesgeneesmiddelen canagliflozine (Invokana, Invokamet) en dapagliflozine (Farxiga, Xigduo XR). [06-14-2016]. Beschikbaar op: https://wwwfda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-strengthens-kidney-wamings-diabetes-medicines-canagliflozine. Geraadpleegd op 9 juni 2020.
10. Nadkarni GN, Ferrandino R, Chang A, et al. Acuut nierletsel bij patiënten met SGLT2-remmers: een propensity-matched analyse. Diabetes Zorg. 2017;40:1479-1485.
