voor meer informatie:ali.ma@wecistanche.com

Pls klik hier om deel 2

Sommige genen op deze chromosomen (bijv. SH3 en multiple ankyrin repeat domain protein 2, Shank2) zijn onafhankelijk in verband gebracht met een verhoogd risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen in de menselijke populatie of experimentele modellen, omdat ze verschillende andere genetische risicofactoren hebben (besproken in [113] ]). Van veel genen, geïdentificeerd door hun associatie met neurologische ontwikkelingsstoornissen, is gevonden dat ze het aantal en de functie van de synaps reguleren, hoewel recent bewijs suggereert dat sommige hiervan onder bepaalde omstandigheden ook de dendritische arborisatie kunnen beïnvloeden. De transcriptiefactor myocyten-enhancer factor 2c (MEF2c), die geassocieerd is met het fragiele X-syndroom, is bijvoorbeeld geïdentificeerd als een negatieve regulator van het synapsgetal in de muizenhersenen [160]. Er is recent bewijs van Kamath & Chen (2020) dat deze transcriptiefactor ook actief is in het cerebellaire Purkinje van de muisneuronentijdens de postnatale ontwikkeling, en reguleert de dendritische groei hierin negatiefneuronenmet slechts kleine effecten op rugnummer [161]. Evenzo is een elegante studie van ziektespecifieke mutaties van Shank2 inneuronaalgedifferentieerde geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) hebben onlangs veranderingen in dendritische morfologie getoond naast synaptische veranderingen [128]. In deze studie resulteerde de Shank2-mutatie in een overgroei van dendritische priëlen die te wijten leek te zijn aan een cel-autonome gevoeligheid voor pro-groeistimuli. Er waren ook verhogingen van het aantal synapsen en aanzienlijke verhogingen van de frequentie van spontane exciterende postsynaptische potentiaal (EPSP) [128]. Genetische risicofactoren voor neurologische ontwikkelingsziekten werken effectief samen met alle aspecten van de moleculaire regulatie van dendritische arborisatie en omvatten genen voor microtubuli-geassocieerde en verknopende eiwitten, celadhesie- en steigereiwitten, groeifactoren en hun receptortyrosinekinasen, transcriptionele regulatoren, kinasen, fosfatasen en ligasen (zie tabel 2). De genetische risicofactor voor neurologische ontwikkelingsstoornissen lijkt vooral de activiteitsafhankelijke elementen van arborisatie en synapsvorming te beïnvloeden (in detail besproken in [113,162]). Specifieke mutaties geassocieerd met neurologische ontwikkelingsstoornissen omvatten onder andere GluN2B, GABARA3 en GABARB3 [113,163].

cistanche effect producten van het neuroprotectieve effect

Zoals hierboven vermeld, resulteerden de morfologische veranderingen als gevolg van een Shank2-mutatie in duidelijke veranderingen in de elektrische activiteit van de aangetaste cellen. Ter vergelijking: de substantiële afname van de complexiteit en lengte van het prieel en de vorming van de wervelkolom die werd gevonden na het uitschakelen van ARDIB bij muizen, resulteerde in zeer beperkte veranderingen in de elektrofysiologische kenmerken van de cellen (geen verandering in amplitude, frequentie en vervalstromen van EPSP's of IPSP's) [ 55]. Significante veranderingen in het inter-event-interval [55] in deze cellen suggereren echter dat deze morfologische veranderingen kunnen leiden tot een veranderde circuitfunctie. Dit roept interessante vragen op over de verbanden tussen structuur en functie, en het is duidelijk dat er meer werk nodig is om de relatie tussen structurele veranderingen en functie op cel-, lokaal netwerk- en hele-breinniveau volledig te begrijpen. In de studie van Viale et al. (2019) gedragsveranderingen op de lange termijn bij muizen, waaronder hyperactiviteit en leerafwijkingen, waren het gevolg van de 30-50 procent reducties in arborisatie geproduceerd door veranderde canonieke Wnt-signalering, maar er werden geen veranderingen waargenomen in de vuren-eigenschappen van de cellen [56].

Interessant genoeg is aangetoond dat veranderde dendritische arborisatie een van de vroege gebeurtenissen is die leidt tot de productie van epileptische aanvallen in een zebravismodel van het syndroom van Dravet [164], wat suggereert dat genetische risicofactoren een directe invloed kunnen hebben op de arborisatie voorafgaand aan bredere dysmaturatie of degeneratie, en ziekte. In dit voorbeeld resulteerde een mutatie in het zebravisanalogon van het spanningsafhankelijke natriumkanaal SCN1A in verminderde dendritische arborisatie binnen GABAergicneuronenal 3 dagen na de bevruchting (dpf), vóór het begin van epileptische hersenactiviteit van 4-5 dpf, en verlies van GABAergicneuronenongeveer 7 dpf [164].

Dendritische stekels zijn duidelijk essentieel om bij te dragen aan de vorming van synapsen en de functionele output van de resulterende netwerken. Deze specialisaties van de dendriet ervaren frequente morfologische veranderingen als reactie op stimuli, omgeving en locatie, wat een essentieel vermogen is voor synaptische plasticiteit. Afhankelijk van de omstandigheden kunnen deze stekels relatief stabiel worden en toenemen (dwz als reactie op langdurige potentiëring, LTP) of afnemen (dwz in reactie op langdurige depressie, LTD) hun aantal, vorm en grootte [64,165 ]. Het cytoskelet van stekels is gemaakt van een dichte actinematrix, terwijl dendrieten zijn opgebouwd uit microtubuli [166]. Veranderingen in de structuur en functie van actine (en microtubuli), evenals abnormale ontwikkeling van typen en aantallen stekels in dendrieten, zijn in verband gebracht met zowel neurologische ontwikkelingsstoornissen als neurodegeneratieve stoornissen. In autistische hersenen is mutatie of gebrek aan celadhesiemoleculen NRXN's en NLGN's in verband gebracht met verminderde synaptische communicatie en rijping van de wervelkolom. Hun overexpressie kan echter resulteren in overmatige productie van onrijpe filopodie-achtige stekels [121.167]. Een abnormale expressie van Shank3- of cortactine-genen leidt tot over-excitatie van postsynaptische terminals en synaptische disfunctie. Shank- en Homer-familie-eiwitten zijn postsynaptische steigereiwitten die betrokken zijn bij de transductie van synaptische signalen van mGluR- en NMDA-receptoren en zijn cruciaal voor rijping en vergroting van dendritische stekels. Abnormale expressie van deze genen, zoals gezien bij personen met ASS, leidt tot overmatige opwinding van postsynaptische terminals en synaptische disfunctie [64]. Calcineurine (CaN) is een calciumgevoelige fosfatase die wordt geactiveerd door een toename van de calciuminstroom in de wervelkolom, zoals na TBI, glutamaat-excitotoxiciteit en ischemie/hypoxie. Geactiveerd CaN kan leiden tot defosforylering en activering van het actine-depolymeriserende eiwit cofiline. Overmatige cofilin-activiteit leidt tot de krimp en instabiliteit van de stekels [168,169].

5.2. Lessen over behandelstrategieën uit dierproeven

Zoals hierboven beschreven, kunnen de processen van dendritische vorming worden onderverdeeld in overlappende stappen, die worden gereguleerd door een mengsel van intrinsieke, extrinsieke en activiteitsafhankelijke processen. Veel experimentele onderzoeken hebben gegevens opgeleverd die de hypothese ondersteunen dat specifieke regulatie van moleculaire routes de arborisatie en daarmee het gedrag kan veranderen (via veranderingen in synapsen en cel-naar-cel communicatie). Hoewel veel van deze experimentele omstandigheden tijd- en celafhankelijke genetische modificaties met zich meebrengen die momenteel therapeutisch onrealistisch zijn, bieden ze wel enkele belangrijke lessen voor de ontwikkeling van toekomstige therapeutische regimes. Een van die lessen is hoe belangrijk het is om trajecten op een leeftijdsafhankelijke manier aan te pakken. Er zijn aanwijzingen dat een enkele signaalroute verschillende effecten van dendritische arborisatie gedurende het ontwikkelingsproces kan veroorzaken. Als voorbeeld hiervan, een functieverlies van canonieke Wnt-signalering, door de expressie van een dominant-negatieve vorm van een Wnt-effector in de muis (dnTCF4, [56]), verminderde dendritische arborisatie (verminderde taklengte, aantal , en verschillende takken van hogere orde) evenals resulterend in langdurige veranderingen in de dichtheid van de wervelkolom [56]. Dit werd voornamelijk gedreven door de Wnt-functie van E21 tot P7, aangetoond door leeftijdsspecifieke elektroporatie-experimenten, die voldoende was om dendritische misvormingen op een activiteitsonafhankelijke manier te veroorzaken. Ter vergelijking: functieverlies van P21-30 veroorzaakte verminderde wervelkolom- en synapsvorming die activiteitsafhankelijk was [56]. Ook Heppt et al. (2020) [170] hebben veranderingen aangetoond in -catenine-signalering in volwassen geboren hippocampalneuronenin de muis kan een aanvankelijke toename van boomvorming veroorzaken, maar resulteert uiteindelijk in priëlen die minder uitgewerkt zijn dan die normaal worden gevonden. In het voorbeeld van EphA7-signalering dat hierboven is besproken, bleken leeftijdsafhankelijke acties te worden aangedreven door verschillende receptor-isovormen, één signalering via zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR) om dendritische groei te remmen en de andere stimuleert de vorming van de wervelkolom [54,171]. Samen laten deze onderzoeken zien dat de uitkomst voor een individu sterk zal afhangen van de specifieke aard van veranderde signalering die optreedt, niet alleen in termen van welke eiwitten worden aangetast, maar ook wanneer. Dit is met name relevant bij het overwegen van het effect van omgevingsinvloeden op de hersenontwikkeling en het risico op neurologische ontwikkelingsstoornissen.

Het is onduidelijk hoeveel capaciteit de hersenen tijdens de ontwikkeling hebben om vroege pathologische veranderingen te compenseren. Er zijn aanwijzingen voor structurele "normalisatie" van dendritische priëlen in de loop van de tijd. Als voorbeeld, knock-out van neureguline 4, een van de epitheliale groeifactorfamilie die betrokken is bijneuronaalontwikkeling en gekoppeld aan ziekten zoals schizofrenie en depressie, bleek de dendritische verlenging en vertakking in de muizenhersenen aanzienlijk te verminderen die detecteerbaar was op P10, maar niet in de volwassen cortex [172]. Het mechanisme van deze normalisatie moet nog uitgebreid worden bestudeerd, maar aangezien het te wijten is aan een genetische mutatie, impliceert het ofwel een leeftijdsspecifieke werking van het gen/eiwit in kwestie en/of het vermogen tot compensatie door latere ontwikkelingen. - tal processen. Mogelijke compensatiemechanismen kunnen dynamische processen van activiteitsafhankelijke reorganisatie van prieel zijn. Fundamenteel hiervoor is het vermogen om het cytoskelet te destabiliseren en dendritische terugtrekking mogelijk te maken, een mechanisme dat kan bijdragen aan de vatbaarheid voor neurologische ontwikkelingsstoornissen. Een elegante studie door Khatri en collega's (2018) [95] in muishersenen en primaireneuronentoonde aan dat de E6AP E3-ligase (een ASD-geassocieerd gen) XAIP, een lid van de remmers van apoptose (IAP) familie van eiwitten, kan ubiquitineren, wat resulteert in de afbraak en daarom verminderde remming van de caspase-productie. De daaropvolgende toename van caspase-3 bleek tubuline te destabiliseren, wat leidde tot dendritische terugtrekking (gedeeltelijk gecompenseerd door aanhoudende groei van andere dendrieten). De veranderde functie van dit gen bij ASS-patiënten kan op zichzelf al bijdragen aan de ziekte of verdere verstoring in combinatie met andere risicogenen of omgevingsproblemen.

Het potentieel voor compenserend herstel (ontwikkelings- of farmacologisch) is de primaire focus van letselmodellen van neurologische ontwikkelingsstoornissen, zoals die als gevolg van ontsteking of hypoxie-ischemie, die in het algemeen een vroege enkele verwonding van de hersenen modelleren. In één zo'n model werd een ontwikkelingshersenletsel veroorzaakt door de voortijdige levering van konijnenkits, wat resulteerde in veranderde arborisatie van de hippocampus.neuronenevenals een verminderd aantal dendritische stekels [173]. Oestrogeensuppletie werd verstrekt aan een subgroep van te vroeg geboren kits, waarvan werd gevonden dat ze de wervelkolompathologie op de apicale dendrieten verbeteren, in overeenstemming met de hypothese dat verminderde blootstelling aan maternale oestrogeen de oorzaak kan zijn van deze neuropathologie. Behandeling met de TrkB-agonist 7,8- dihydroxyflavon (DHF) was ook in staat om deze apicale wervelkolompathologie te verbeteren en beide behandelingen verminderden ook angstachtig gedrag bij het nageslacht [173]. Interessant is dat, hoewel verminderde niveaus van Cdc42- en Rac-eiwitten werden geïdentificeerd naast de morfologische veranderingen veroorzaakt door vroeggeboorte, deze niet werden verbeterd met oestrogeen van DFH-behandeling, wat suggereert dat een alternatieve route verantwoordelijk was voor de wervelkolompathologie in dit letselmodel. Deze studie ondersteunt het idee dat neurologisch letsel kan worden behandeld door farmacologische benaderingen die ofwel de oorzaak van het letsel aanpakken of herstel stimuleren door de moleculaire ontwikkeling van de aangetaste hersenstructuren te activeren. Hoewel door letsel veroorzaakte neurologische ontwikkelingsstoornissen over het algemeen het resultaat zijn van een enkele gebeurtenis, kunnen ze natuurlijk nog steeds een complexe ziekte-etiologie hebben, die moet worden ontward om de juiste behandeling te kiezen. In het geval van een door ontsteking geïnduceerd model van hersenletsel bij muizen, is bijvoorbeeld een verminderde wervelkolomdichtheid waargenomen in de volwassen hersenen na een systemische ontsteking die optrad voorafgaand aan de vorming van de wervelkolom [174]. In dit geval is de langdurige verstoring van de stekels waarschijnlijk het gevolg van een voorbijgaande verstoring van de rijping van parvalbumineinterneuronen[174]. Daarom kunnen therapeutische opties bestaan ​​uit kortdurende ontstekingsremmers in een vroeg stadium van ontwikkeling of het vertraagde gebruik van geneesmiddelen om de ontwikkeling van interneuronen van de vorming van de wervelkolom te stimuleren. De validiteit van deze benadering moet nog worden bevestigd.

Naast deneuronaalintrinsiek genetisch gereguleerde oversnoei zoals hierboven beschreven, is er ook de mogelijkheid van gliale oversnoeiing. Dit is een ander gebied van mogelijke overlap tussen genetisch gereguleerde en letsel-geïnduceerde neurologische verwondingen. Interessant is dat disfunctie van microglia en astrocyten is geassocieerd met een breed scala aan neurologische ontwikkelingsstoornissen (beoordeeld door [105,106]) en mutatie van ziekte-geassocieerde genen, specifiek in astrocyten, kan vele aspecten van de ziekte recapituleren [82] (besproken in [106]) . Bovendien zijn er aanwijzingen dat fagocytische activiteit van wildtype microglia (afkomstig van een beenmergtransplantatie) kan verbeterenneuronaalVerstoringen van de wervelkolommorfologie en gedragsstoornissen in een genetisch muismodel van het Rett-syndroom [175]. De afhankelijkheid van microgliale regulatie van dendritische stekels en synapsen op klassieke immuunsignaleringsmoleculen suggereert een mogelijk mechanisme waardoor veranderingen in de omgeving en letsel, samen met genetische factoren, kunnen bijdragen aan neurologische ontwikkelingsstoornissen. Sellgren et al. (2019) toonden aan dat geïnduceerde microgliacellen met de C4-risicovariant (van iPSC afgeleid van schizofrene patiënten) de fagocytische verzwelging van synaptische structuren inneuronenook afgeleid van iPSC's. Behandeling met minocycline, als voorbeeld van een anti-inflammatoire therapie, bleek deze microgliale fagocytose van synapsen te verminderen in dit in vitro model [176]. Een retrospectieve studie uitgevoerd door dezelfde onderzoekers van individuen die antibiotica voorgeschreven kregen, waaronder minocycline en doxycycline, gedurende ten minste 90 dagen, toonde een verminderde incidentie van psychose bij deze individuen, vergeleken met de populatie als geheel [176].

Een interessant terzijde: een van de vroege pathologische tekenen van de ziekte van Alzheimer is de aanwezigheid van abnormale en verlies van stekels [177]. Het is mogelijk dat dit relatief laat in de ziekteprogressie wordt veroorzaakt door neuro-inflammatie, maar aangezien subtiele neuropathologie nog steeds vroeg wordt geïdentificeerd en voorafgaand aan klinische symptomen, moeten ook alternatieve opties worden overwogen. Een van de eiwitten waarvan is vastgesteld dat ze het meest worden aangetast door A-plaques, is cofiline, actinefilament depolymeriserend eiwit, dat overmatig wordt geactiveerd door calciumexcitotoxiciteit en via Rho-GTP-gebruiksactiviteit en PI3K/Akt/mTOR-signaleringsroute. Dit resulteert in onderdrukking van de actinedynamiek, wat leidt tot een afname van de stabiliteit en krimp van de wervelkolom, en uiteindelijk tot collaps van de wervelkolom [8,178]. Evenzo wordt de ziekte van Parkinson gekenmerkt door een verlies van stekels in het striatumneuronen: bijvoorbeeld mediale stekeligeneuronenervaren een verlies van 30-40 procent van de stekels naarmate de ziekte vordert [179.180]. Een kandidaat voor ruggengraatverlies bij de ziekte van Parkinson is CaN (ook bekend als PP2B), waarvan de overmatige activering de signaalroutes van MEF2 en cofilin activeert, evenals leucine-rijk repeat-kinase 2 (Lrrk2), wat resulteert in krimp en verlies van de wervelkolom. Daarom moeten we bij het identificeren van realistische farmacologische opties voor het ondersteunen van dendritische arborisatie en ruggengraatvorming in gedachten houden dat ze een nut kunnen hebben buiten het gebied van neurologische ontwikkelingsstoornissen.

5.3. Behandelingsselectie voor toekomstige farmacologische interventie

Bij het overwegen van mogelijke therapeutische opties voor neurologische ontwikkelingsstoornissen, is er een gemeenschappelijke behoefte aan ondersteuning van de groei en stabilisatie van dendritische priëlen. De reactie van stekels bij deze aandoeningen is complexer en het is waarschijnlijk dat op een later tijdstip in de ontwikkeling een tweede, meer ziektespecifieke, therapeutische optie nodig is om de juiste ontwikkeling van de gespecialiseerde structuren te ondersteunen. In het geval van dendritische arborisatie lijkt er in de meeste situaties voldoende groei van primaire dendrieten te zijn, dus het is waarschijnlijk dat behandeling tijdens tussenliggende stadia van ontwikkeling om secundaire en tertiaire vertakking en verlenging te ondersteunen het gunstigst kan zijn. Om deze effecten te produceren, kunnen tal van therapeutische opties worden overwogen. Momenteel is de meest therapeutisch realistische hiervan waarschijnlijk het gebruik van groeifactoren. Deze hebben de gewenste effecten op de boomverzorging en kunnen stabiel geproduceerd en geleverd worden. Zoals hierboven beschreven, is aangetoond dat de TrkB-agonist DHF dendritische groei ondersteunt in een in vivo konijnenmodel van vroeggeboorte. De toevoeging van recombinante groeifactoren is met succes in vitro gebruikt (bijv. [84]). In een klinische situatie kan het mogelijk zijn om deze factoren door middel van een minipompje in de cerebrospinale vloeistof toe te dienen, hoewel het mogelijk is dat een meer technologisch geavanceerde benadering zou kunnen worden gebruikt. Een multidisciplinaire aanpak heeft geleid tot de ontwikkeling van een biologisch afbreekbare microcapsule die NGF bevat en die aan de beoogde cellen kan worden afgeleverd. Ze toonden met succes aan dat met NGF beladen microcapsules de uitgroei van neurieten, de complexiteit van vertakkingen en de vorming van synapsen verhogen in co-culturen van primaire rattenhippocampus en astrocyten [181]. Dit werk heeft het potentieel om de morfologische en functionele reconstructie van neurieten en mogelijke circuitregeneratie mogelijk te maken door capsules rechtstreeks in het getroffen gebied af te leveren. Hoewel verdere in vivo studies nodig zijn om dit te bevestigen, hebben ze in een eerdere publicatie met succes aangetoond dat gerichte en in situ toediening mogelijk en effectief is; directe in vivo micro-injectie van natriumkanaalblokker QX-314 (om hoogstwaarschijnlijk TRPV1-pijnreceptoractivering te remmen) gevulde microcapsules verminderden significant de pijn in een aanhoudend inflammatoir pijnmodel bij ratten [182]. Deze technologie zou nieuwe wegen kunnen openen in de ontwikkeling van gepersonaliseerde geneeskunde om individuele en unieke maar ook veelvoorkomende en wijdverbreide afwijkingen aan te pakken. Race, CDC42, Rho en CREB dragen bij aan kernsignaleringsroutes bij dendritische arborisatie, zoals hierboven beschreven, en kunnen daarom aantrekkelijke therapeutische doelen maken met brede toepasbaarheid. De Rho-geassocieerde coiled-coil die de proteïnekinase (ROCK) -remmer fasudil bevat, is gebruikt in een muismodel van chronische stress-geïnduceerde verstoring van dendritische arborisatie van de hippocampus [183]. Dit specifieke onderzoek heeft geen substantiële toepasbaarheid op de huidige klinische vraag, omdat het bij de volwassen muis als voorbehandeling wordt gebruikt. Het levert echter wel een principieel bewijs op dat systemische toediening van een remmer aan deze route een substantiële afname van het aantal wervelkolommen kan verbeteren en gedragsverstoring kan voorkomen [183]. Een mogelijke zorg om deze therapeutisch te targeten, is dat ze mogelijk te alomtegenwoordig zijn voor het soort selectieve correctie van prieelverstoring dat waarschijnlijk nodig is. Dit kan echter ook een voordeel zijn, omdat het zou kunnen werken op ziekten met een ander genotype maar equivalente fenotypes. De studie van Hayashi-Takagi et al. (2015) heeft aangetoond dat het remmen van Rac1 effectief kan worden gebruikt om het leren en het geheugen te verbeteren [184]. Deze studie is een van de vele die genetische technieken gebruiken om gerichte therapie te leveren, een benadering die ook met succes door Shields (2017) wordt gebruikt om de AMPA-receptoractivatie op dopaminerge specifiek te verminderen.neuronenvoor behandeling en om Parkinson-achtig gedrag te verminderen [185]. Momenteel is het onduidelijk of een dergelijke "gen-modificatie-gefaciliteerde" medicijnafgifte realistisch is in een klinische populatie, maar met ofwel verbetering van gen-targeting-methoden, de specifieke stratificatie van patiënten, of de ontwikkeling van andere gerichte toedieningssystemen, dit een soort celspecifieke therapie kan in de toekomst werkelijkheid worden.

Er is een lange fase van activiteitsafhankelijke reorganisatie van de corticale netwerken die over het algemeen worden beschouwd als een natuurlijke periode van plasticiteit die inhaalgroei of verhoogde destabilisatie en snoeien van ongewenste verbindingen mogelijk maakt. Dergelijke normale processen kunnen echter worden aangetast als er in kritieke perioden celverlies of vertraagde celrijping (inclusief arborisatie) is om de juiste activiteitsafhankelijke reorganisatie te vergemakkelijken. Hoewel sommige van onze therapeutische doelen kunnen zijn om deze eerdere gebeurtenissen te voorkomen, kan het ondersteunen van activiteitsafhankelijke processen in latere ontwikkelingsstadia een alternatieve optie zijn. Allosterische modulatie van neurotransmitterreceptoren kan hiervoor een optie zijn. Het is zeker gebleken dat negatieve allosterische modulatie van mGluR5 repetitief gedrag verbetert en sociale interactie verstoorde in een genetisch model van ASS [186]. Er is ook een argument gemaakt voor de modulatie van mGluR2 en 3, als resultaat van gegevens van een muismodel van schizofrenie-achtige ziekte na prenatale stress [187]. Er zijn ook aanwijzingen dat positieve of negatieve allosterische modulatie van de mGluR-familie de functie van gliacellen kan veranderen [188], wat kan helpen de verstoorde ontwikkeling veroorzaakt door de activering van deze cellen te verbeteren. Belangrijk is dat het werk van LaCrosse et al. (2015) toont aan dat allosterische modulatie van mGluR5 ook dendritische arborisatie en ruggengraatvorming in de rattenhersenen kan wijzigen [189]. Er zou meer werk nodig zijn om ervoor te zorgen dat een dergelijke behandeling op het juiste moment wordt gegeven, en het kan zijn dat in specifieke ontwikkelingsstadia, of in de context van een specifieke genetische achtergrond, verbeterde remmende signalering geschikter zou zijn.

Een laatste klasse van mogelijke therapieën die al klinisch realistisch is, zijn de ontstekingsremmers. Het werk van Sellgren et al. (2019) [176], hierboven beschreven, benadrukt het potentieel van anti-inflammatoire therapie om gliale overactiviteit en overmatige fagocytose van de zich ontwikkelende dendritische wervelkolom te verminderen. Acute ontsteking wordt vaak geassocieerd met MMP-9-activering, die -dystroglycaan proteolytisch kan afbreken, wat leidt tot verminderde neurietextensie [70]. Dit is een mogelijk mechanisme voor verstoring van de arborisatie in situaties zoals vroeggeboorte en hypoxisch-ischemische encefalopathie, waar sprake is van een hoge pro-inflammatoire belasting [190,191]. Er zijn ook aanwijzingen dat, bij een onbalans in de excitatoire-remmende werking, een situatie die algemeen wordt aangenomen bij de meeste neurologische ontwikkelingsstoornissen, overmatige excitatie op zichzelf pro-inflammatoir kan zijn [192], en er kan daarom een ​​mogelijke rol zijn voor milde anti- ontstekingstherapie om dit te verbeteren en processen te voorkomen, zoals glia-geïnduceerde oversnoei bij neurologische ontwikkelingsstoornissen. Er bestaat bezorgdheid dat het gebruik van ontstekingsremmers tijdens de vroege ontwikkeling een nadelige invloed kan hebben op de normale ontwikkelingsprocessen [190], maar dit is minder relevant in de relatief late ontwikkelingsstadia die geschikt zouden zijn voor de hier voorgestelde behandelingen. Opgemerkt moet worden dat steroïde anti-inflammatoire middelen waarschijnlijk geen ideale therapeutische opties zijn. Zeker, de langdurige verhoging van corticosteron bij de volwassen muis is in verband gebracht met een verminderd aantal en een verminderde lengte van basale dendrieten die aanhoudt na de behandelingsperiode [193].

6. Conclusies

In de complexe neurobiologie van neurologische ontwikkelingsstoornissen spelen veranderde dendritische arborisatie en wervelkolomvorming een sleutelrol. De zorgvuldig georkestreerde moleculaire regulatie van prieelgroei biedt meerdere potentiële routes voor therapeutische interventie bij deze aandoeningen om het ontwikkelingstraject te normaliseren. Sommige van deze doelgerichte routes kunnen voldoende alomtegenwoordig zijn om bruikbaar te zijn bij een breed scala aan aandoeningen, hoewel het waarschijnlijk is dat ziekte- (en cel-)specifieke targeting uiteindelijk de meeste therapeutische winst zal opleveren. Er is duidelijk bewijs uit het geheel van wetenschappelijk onderzoek dat hier is besproken dat de timing van interventie belangrijk is, maar ook dat vroege behandeling niet noodzakelijk de enige therapeutische optie is, en dat er winst kan worden behaald door een tijdelijke gerichte wijziging van het sleutelproces. in dendritische arborisatie en wervelkolomvorming. Om dit doel te bereiken hebben we een gecoördineerde en therapeutisch gerichte focus nodig om dit gebied de komende jaren te onderzoeken.

Auteursbijdragen: Beide auteurs hebben in gelijke mate bijgedragen aan dit werk. Alle auteurs hebben de gepubliceerde versie van het manuscript gelezen en ermee ingestemd.

Financiering: AGV wordt ondersteund door een Bloomsbury Ph.D. Studententijd.

Belangenverstrengeling: De auteurs verklaren geen belangenverstrengeling. De financiers hadden geen rol in de opzet van het onderzoek; bij het verzamelen, analyseren of interpreteren van gegevens; bij het schrijven van het manuscript, of bij het besluit om de resultaten te publiceren.