DEEL Ⅰ: Actieve ingrediënten tegen veroudering van kruiden en nutraceuticals die worden gebruikt in de traditionele Chinese geneeskunde: farmacologische mechanismen en implicaties voor het ontdekken van geneesmiddelen

Contactpersoon: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Chun-Yan Shen1, Jian-Guo Jiang1, Li Yang1, Da-Wei Wang2 en Wei Zhu2

1College of Food and Bioengineering, South China University of Technology, Guangzhou, China, en 2The second Affiliated Hospital, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou, China

Veroudering, een onbeantwoorde vraag op medisch gebied, is een multifactorieel proces dat resulteert in een progressieve functionele achteruitgang van cellen, weefsels en organismen. Hoewel het onmogelijk is om veroudering te voorkomen, is het heel goed mogelijk om de veroudering te vertragen. Traditionele Chinese geneeskunde (TCM) wordt gekenmerkt door het voeden van het leven en haar rol bij het tegengaan van veroudering krijgt steeds meer aandacht. Dit artikel vat het werk samen dat de afgelopen twee decennia is gedaan aan de natuurlijke producten van TCM waarvan wordt gezegd dat ze anti-verouderingseffecten hebben. De geïdentificeerde effectieve antiverouderingsingrediënten kunnen in het algemeen worden onderverdeeld in flavonoïden, saponinen, polysachariden, alkaloïden en andere. Astragaloside, Cistanche tubulosa acteoside, icariin, tetrahydrocurcumine, quercetine, buteïne, berberine, catechine, curcumine, epigallocatechinegallaat, gastrodine, 6-Gingerol, glaucarubinone, ginsenoside Rg1, a- ta, luteoline, narolicarisine carnosinezuur, catalpol, chrysophanol, cycloastragenol, emodine, galangine, echinacoside, ferulazuur, huperzine, honokiol, isoliensinine, phycocyanine, proanthocyanidinen, rozemarijnzuur, oxymatrine, piceid, vianofierarinezuur en zijn gespecificeerd in dit overzicht. Tegelijkertijd worden de chemische structuren van de monomeren met anti-verouderingsactiviteiten vermeld, en worden ook hun bron, model, werkzaamheid en mechanisme beschreven. De TCM's met anti-verouderingsfunctie zijn geclassificeerd volgens hun actieroutes, waaronder de telomeer en telomerase, de sirtuins, het zoogdierdoelwit van rapamycine, AMP-geactiveerde kinase en insuline/insuline-achtige groeifactor-1 signaalroute, vrije radicalen wegvangen en de weerstand tegen DNA-schade. Ten slotte worden Chinese recepten en extracten met betrekking tot antiveroudering geïntroduceerd, die de basis en richting vormen voor de verdere ontwikkeling van nieuwe en potentiële geneesmiddelen.

Traditionele Chinese geneeskunde (TCM) kruid:Cistanche

GEKOPPELDE ARTIKELEN

Dit artikel maakt deel uit van een themagedeelte over de principes van farmacologisch onderzoek naar nutraceuticals. Ga naar http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.v174.11/issuetoc om de andere artikelen in deze sectie te bekijken

Afkortingen

AMPK, AMP-geactiveerd kinase; AST, astragaloside; CAG, cycloastragenol; CCP, Chinese samengestelde recept; CR, caloriebeperking; GSH-Px, GSH-peroxidase; INS/IGF-1, insuline/insuline-achtige groeifactor-1; JKSQ, Jinkui Shenqi; LWDH, Liuwei Dihuang; MDA, methaandicarbonzuuraldehyde; mTOR, zoogdierdoelwit van rapamycine; NRF2, nucleaire factor erytroïde 2- gerelateerde factor 2; P. ginseng, Panax-ginseng; R. puerariae, Radix puerariae; Sal B, speekselzuur B; SIRT's, sirtuïnes; SIRT1, sirtuin1; SIRT6, sirtuin6; sMaf, aponeurotisch fibrosarcoom van kleine spieren; S6 K, ribosomaal eiwit S6-kinase; TCM, traditionele Chinese geneeskunde; TFE, totaal avonen van Epimedium brevican; TOR, het doelwit van rapamycine; VSMC, vasculaire gladde spiercellen.

Invoering

Veroudering is de belangrijkste risicofactor voor verschillende levensbedreigende ziekten. Veroudering, een complex moleculair proces, wordt aangedreven door diverse moleculaire routes en biochemische gebeurtenissen die worden beïnvloed door het samenspel van meerdere genetische en omgevingsfactoren, kunnen leiden tot progressieve en schadelijke veranderingen in het hele organisme (Ideker et al. 2001; Argyropoulou et al. 2013; Wong et al. 2003). Een groot aantal theorieën, waaronder mitochondriale mutatie, oxidatieve schade, carbonylvergiftiging en de theorie van vrije radicalen, die momenteel de meest algemeen aanvaarde theorie is, zijn gebruikt om de mechanismen te verklaren die ten grondslag liggen aan het fenomeen veroudering (Yin en Chen 2005).

Overmatige hoeveelheden vrije radicalen kunnen celmembraan, nucleïnezuren, eiwitten, enzymen en andere biologische macromoleculen aantasten door peroxidatie, waardoor lipideperoxidatie van onverzadigde vetzuren op het celmembraan, verknoping van nucleïnezuur- en eiwitmoleculen, abnormaliteit van DNA-mutatie of replicatie, samen met de afname van de enzymactiviteit, wat bijgevolg leidt tot ernstige schade aan de celfunctie en uiteindelijk resulteert in seniliteit en zelfs de dood (Huang 2007). Er zijn een aantal artikelen en recensies die deze theorie ondersteunen of in twijfel trekken (Alexeyev 2009; Lapointe en Hekimi 2010; Ristow en Schmeisser 2011). Bovendien is een verscheidenheid aan moleculaire routes geïdentificeerd als de belangrijkste moleculaire oorzaken van veroudering, zoals cellulaire veroudering, mitochondriale disfunctie en telomeerverlies, dat wordt beschouwd als een van de bekendste moleculaire mechanismen van veroudering, zowel bij mensen als bij muizen (Harley et al. 1990; Flores et al. 2008; Lopez-Otin et al. 2013). Uitputting van telomeer kan leiden tot leeftijdsgerelateerde pathologieën door uitputting van het weefsel- en zelfvernieuwingsvermogen van de stamcelcompartimenten (Flores et al. 2005; Sharpless en Depinho 2007).

De theorie van mitochondriale DNA-schade is de laatste jaren ook een onderzoekshotspot. Mitochondriaal DNA wordt blootgesteld aan externe omgevingen, waardoor het geen bescherming heeft tegen histonen en DNA-bindende eiwitten en het is ook kwetsbaar voor schade door vrije radicalen door zuurstof. Erger nog, het is niet eenvoudig te repareren vanwege het ontbreken van reparatiesystemen, na het letsel (D'Aquila et al. 2012). Bovendien bleek uit de studie dat de veroudering van organismen nauw verband houdt met de regulatie van genen, waaronder Toronto-genen, levensduurgenen en apoptose-genen. Ter ondersteuning slaagde Tom Johnson erin het eerste 'levensduurgen', leeftijd-1 te positioneren (Friedman en Johnson 1988). Micro-RNA's (miRNA's), post-transcriptionele regulatoren van genexpressie, zouden kunnen leiden tot remming van eiwittranslatie door onnauwkeurig te binden aan de 3'-niet-vertaalde regio's van doel-mRNA's (Pan et al. 2015). In feite omvat veroudering niet alleen een groot aantal genen en eiwitten, maar ook veranderingen in endogene metabolieten (Ryazanov en Nefsky 2002; Warner 2005; Panza et al. 2007; Yan et al. 2009). Metabolomics, de beste analyse die past bij het holistische concept van de traditionele Chinese geneeskunde (TCM), is de laatste tijd veel gebruikt voor de ontdekking van nieuwe biologisch actieve verbindingen en doelwitten, en een reeks leeftijdsgerelateerde metabolieten werd voorgesteld volgens verkennende werken over verouderde ratten, honden en mensen (Williams et al. 2005; Williams et al. 2006; Berger et al. 2007; Schnackenberg et al. 2007; Wang et al. 2007; Lawton et al. 2008; Cao et al. 2015; ) waaronder metabole syndromen, hart- en vaatziekten, neurodegeneratie en diabetes (Li et al. 2013a). Daarom zou het aanpakken van veroudering en de vicieuze spiraal ervan een effectieve aanpak zijn om ouderdomsziekten te bestrijden. Onderzoek naar ouderdomsziekten is de laatste tijd een hot topic geworden in het veld (Martin 2011).

Naar verluidt is de meest effectieve interventie bij het verlengen van de levensduur in modelorganismen caloriebeperking (CR), wat niet alleen de levensduur kan verlengen, maar ook het risico op de meeste (zo niet alle) leeftijdsgerelateerde ziekten kan verminderen. CR vereist echter een permanent dieet, waardoor het voor veel mensen moeilijk te accepteren is, waardoor de populariteit ervan wordt beperkt. Hoewel de westerse geneeskunde met antiverouderingseffecten enige vooruitgang heeft geboekt, zijn bijwerkingen, specifieke doelwitten en resistentie tegen meerdere geneesmiddelen zorgwekkend. Onderzoekers in Amerika ontdekten bijvoorbeeld dat rapamycine de levensduur van muizen met ongeveer 14 procent kan verlengen; het immunosuppressieve effect ervan kan echter leiden tot de invasie van infectieziekten. Integendeel, TCM kan antiverouderingsfuncties uitoefenen met unieke dialectische behandelingssystemen, multi-target mechanismen en weinig bijwerkingen.

Er werd bijvoorbeeld aangetoond dat de extracten van Rhodiola Rosea de levensduur van wormen en vliegen konden verlengen zonder negatieve effecten op de voortplanting of de stofwisseling (Jafari et al. 2008; Wiegant et al. 2009). Bovendien is de integratie van TCM, evenals Chinese materia medica, in het nationale gezondheidszorgsysteem een ​​essentieel nationaal beleid geworden in China, wat aangeeft dat er aanzienlijke nadruk is gelegd op TCM-onderzoek en -ontwikkeling (Dang et al. 2016; Gao et al. al. 2015). Bovendien wees het populaire gebruik van metabolomics bij het ouder worden op de mogelijkheid voor verzoening en integratie van Chinese en westerse geneeskunde.

Chinese geneeskunde die de anti-aging effecten heeft: cistanche

Anti-verouderingsmechanisme door TCM

Hoewel er een aantal theorieën over verouderingsmechanismen naar voren zijn gebracht (Linda en David 2002), weten mensen weinig over veroudering in vergelijking met andere gebieden in de biologie. Daarom is het zowel belangrijk als dringend om het verouderingsmechanisme en de antiverouderingsstrategieën te onderzoeken. TCM vertegenwoordigt een buitengewone inventaris van structurele steigers met een hoge diversiteit die veelbelovende kandidaat-chemische entiteiten kunnen bieden in de grote uitdaging in de gezondheidszorg, namelijk het vergroten van de gezondheidsspanne en/of het vertragen van veroudering. Verwijzend naar de relevante literatuur die in de afgelopen twee decennia is gepubliceerd, worden de mechanismen van antiveroudering/leeftijdsgerelateerde ziekten van actieve ingrediënten van TCM hieronder samengevat.

Regulering van telomeren en telomerase

Telomeren, samengesteld uit tandemherhalingen van de TTAGGG gebonden aan een reeks eiwitten, zijn gespecialiseerde nucleotidesequenties aan de uiteinden van chromosomen (Blackburn 2001; Chan en Blackburn 2004; Finkel et al. 2007). Er is aangetoond dat de lengte van telomeer gerelateerd is aan de replicatieve levensduur van normale lichaamscellen. Inderdaad, de replicatie van normale lichaamscellen wordt beperkt door telomeerverkorting, die stapsgewijs verloopt bij elke ronde van celdeling, wat resulteert in het verlies van 50-200 terminale basenparen van de telomeer bij mensen, zowel in vitro als in vivo; dus worden de telomeren korter (Watson 1972; Olovnikov 1973; Allsopp et al. 1992; Allsopp en Harley 1995). De lengte van telomeren hangt voornamelijk af van telomerase, een ribonucleoproteïne-enzym dat telomere herhalingen in de 5'-naar -3′-richting kan verlengen, waardoor het eindreplicatieprobleem wordt verminderd (Blackburn 1991; Chan en Blackburn 2004).

Onlangs heeft een groeiend aantal resultaten aangetoond dat sommige actieve ingrediënten en voorschriften van TCM een verschillende rol kunnen spelen bij het tegengaan van veroudering door de telomerase-activiteit te verbeteren of telomeerverkorting te onderdrukken (Tabel 1). Astragaloside (AST) cycloastragenol (CAG) (Figuur 1) zou bijvoorbeeld anti-verouderingseffecten kunnen uitoefenen in menselijke embryonale longfibroblasten door de activiteit van telomerase en expressie van het klotho-gen te beïnvloeden (Guo et al. 2010), een nieuw gen dat nauw aansluit bij verband houden met het ouder worden van de mens. AST, een macromoleculaire saponine, heeft een slechte biologische beschikbaarheid bij orale inname. In het bijzonder, Liu et al. bestudeerde de fysisch-chemische eigenschappen van AST en CAG en hun metabolisme in vivo en in vitro. De experimentele gegevens toonden aan dat AST gemakkelijk door de darmflora werd omgezet in metabolieten met een sterke farmacologische activiteit, met name CAG, dat de krachtige component van AST was en het grootste deel van zijn werkzaamheid uitoefende (Liu 2013). Bovendien was de telomerase-activiteit in testiculaire weefsels van muizen, die werden gevoed met Cynomorium solarium (C. solarium) polysaccharide bij 40 of 80 mg·kg-1·d-1, duidelijk hoger dan die van muizen behandeld met D-galactose, wat aangeeft dat C. solarium polysacharide een anti-verouderingseffect zou kunnen uitoefenen door de telomerase-activiteit te verbeteren (Ma et al. 2009). Bovendien zouden flavonoïden van Epimedium brevican (E. brevican) de populatieverdubbeling van menselijke diploïde fibroblastcellen aanzienlijk kunnen verlengen van 53 tot 64 generaties, de expressie van p16-mRNA kunnen verminderen, het gehalte aan gefosforeerd Rb-eiwit kunnen verhogen en de telomeerlengte kunnen beschermen zonder te activeren. telomerase (Hu et al. 2004). Ondertussen onderzochten metabonomische studies met behulp van vloeistofchromatografie in combinatie met MS de anti-verouderingseffecten van totale flavones van E. brevican (TFE) op 4, 10, 18 en 24-maanden oude ratten. Het is duidelijk dat de met TFE behandelde groep een gladdere vacht, meer bewegingsactiviteiten en een betere eetlust had in vergelijking met de onbehandelde 24-maanden oude ratten. De resultaten gaven aan dat de anti-verouderingseffecten van TFE verband kunnen houden met de interventie op het lipidenmetabolisme en de anti-oxidatie-activiteit ervan, aangezien de meeste leeftijdsgerelateerde metabolieten, zoals verzadigde vetzuren, onverzadigde vetzuren, ergothioneïne, carnosine en deoxycholzuur, werden teruggezet naar een jonger niveau (Yan et al. 2009).

De medische gemeenschap heeft de afgelopen jaren veel aandacht besteed aan telomeer en telomerase. Met de snelle ontwikkeling van de moleculaire biologie zullen er steeds meer geneesmiddelen met anti-verouderingskenmerken worden gevonden en volledig worden onderzocht door de telomeerlengte en telomerase-activiteit te beheersen.

Regulering van sirtuins

Sirtuïnes (SIRT's), een groep van NAD plus-afhankelijke deacetylasen die behoren tot een klasse van sterk geconserveerde eiwitten, zijn wijd verspreid over het hele scala van organismen, van bacteriën tot mensen en spelen verschillende rollen bij het reguleren van sommige cellulaire functies, zoals genherstel, cel cyclus, metabolisme en oxidatieve stress, via deacetylering van histonen en niet-histon (Oberdoerffer en Sinclair 2007; Westphal et al. 2007). Met name kan overexpressie van SIRT's de levensduur verlengen in gist, Drosophila en Caenorhabditis Elegans (C. Elegans) (Rogina en Helfand 2004; Viswanathan et al. 2005). Sirtuin1 (SIRT1) is het meest grondig en diepgaand onderzocht onder de SIRT's bij zoogdieren (Pillarisetti 2008). Het mogelijke mechanisme omvat twee aspecten. Aan de ene kant kunnen SIRT's de stressbestendigheid verhogen door negatieve regulatie van pro-apoptotische factoren zoals p53 en forkhead box-O (FOXO) te activeren (Luo et al. 2001; Brunet et al. 2004). In feite induceerde SIRT1 de deacetylering van p53 en verminderde vervolgens zijn bindingscapaciteit met cis-DNA-componenten, waardoor werd voorkomen dat het DNA-schade en apoptose induceerde en celproliferatie onderdrukt. Ondertussen zou SIRT1 FOXO1 kunnen deacetyleren en de nucleaire ectopische transcriptionele activiteit kunnen verbeteren, waardoor de expressie van antioxidante enzymen zoals SOD wordt verhoogd (Marfe et al. 2011). Aan de andere kant kunnen SIRT's het energiemetabolisme van het lichaam reguleren om vetophoping te onderdrukken en de insulinesecretie van bètacellen van eilandjes te verhogen via het stimuleren van metabolismegerelateerde genen zoals PPAR-coactivator-1 (Schilling et al. 2006), wat leidt tot een toename van de stressbestendigheid en verlenging van de levensduur.

Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat TCM antiverouderingseffecten kan hebben door de regulatie van SIRT's (tabel 2). Een voorbeeld hiervan is resveratrol, een polyfenol dat met name voorkomt in rode wijn, rode druiven en thee en de meest krachtige regulerende factor is van SIRT1 (Howitz et al. 2003; Li et al. 2016). Resveratrol kan het anti-verouderingseffect van CR nabootsen, waardoor het de gemiddelde levensduur van het organisme kan reguleren (Baur et al. 2006; Mouchiroud et al. 2010). Steeds meer gepubliceerde gegevens hebben bevestigd dat resveratrol de levensduur van gist, nematoden, fruitvliegen en vissen kan verlengen (Bass et al. 2007; Mouchiroud et al. 2010; Wood et al. 2004a). Bovendien is icariin (Figuur 2), een van de belangrijkste actieve ingrediënten van Epimedium in Berberidaceae, een andere actieve stof die antiverouderingseffecten heeft (Lee et al. 1995). Icariin zou de expressie van SIRT6 kunnen verbeteren en de expressie van NF-KB-eiwit en de ontstekingsreactie van oude muizen kunnen verminderen, wat aangeeft dat het anti-verouderingsmechanisme van icariin waarschijnlijk nauw verband houdt met de NF-KB-signaleringsroute en SIRT6-histon deacetylase (Chen et al. 2012). Het is waarschijnlijk dat SIRT6 werd opgereguleerd na behandeling met icariin, specifiek gecombineerd met de RELA-subeenheid van NF-KB-dimeer, en vervolgens gehecht aan de stroomafwaartse genpromoter van NF-KB, wat leidde tot H3K9-histondeacetylering. Als resultaat werd de chromosoomconfiguratie veranderd en strak opgerold, waardoor de stroomafwaartse doelgenen van NF-KB tot zwijgen werden gebracht. Daarom was de transcriptie van het doelwitgen verminderd en was de celveroudering verminderd (Chen et al. 2012; Li et al. 2015). Bovendien, Li et al. ontdekte dat Cornus officinalis (C. officinalis) polysacharide de progressie van leeftijdsgebonden cataracten zou kunnen vertragen door de activiteit van SOD, de expressie van SIRT1-mRNA en FOXO1-mRNA en het verminderen van de expressie van p53-mRNA aanzienlijk te verhogen, wat aangeeft dat C. officinalis polysachariden reguleerden waarschijnlijk de expressie van stroomafwaartse genen p53 en FOXO1 door SIRT1 te reguleren, waardoor uiteindelijk apoptose van epitheelcellen in de lens wordt geremd of vertraagd (Li et al. 2014).

Over het algemeen kunnen veel actieve ingrediënten van TCM veroudering vertragen via de activering van SIRT's. Tot nu toe is er veel aandacht besteed aan SIRT1, dat van groot belang is voor anti-aging. Met de diepgaande studie naar SIRT1 en moleculaire mechanismen van veroudering, zullen gentherapieën gericht op SIRT1 zeker een duidelijke rol spelen bij het verlengen van de menselijke levensduur (Ling en Hu 2013).

Regulering van nutriënten- en energiegevoelige routes

De levensduur van veel soorten wordt bepaald door de nutriënten- en energiegevoelige signaaltransductieroutes, waaronder het doelwit van rapamycine (TOR)/ribosomaal eiwit S6-kinase (S6 K), het door AMP geactiveerde kinase (AMPK) en het insuline/insuline- zoals groeifactor-1 (INS/IGF-1) signaalroutes (Kenyon 2010; Alic en Partridge 2011).

cistanche kruid

Regulering van mTOR

Het zoogdierdoelwit van rapamycine (mTOR) is een serine/threonine-eiwitkinase dat evolutionair sterk geconserveerd is en de stressrespons kan mediëren. mTOR-signalering komt naar voren als een kritische regulator van veroudering (Rajapakse et al. 2011) en gedeeltelijke remming van zijn stroomafwaartse doelen, zoals S6 Kor-eiwitsynthese, verlengt de levensduur van gist, wormen, vliegen en muizen (Kapahi et al. 2004; Kaeberlein et al. 2005; Hansen et al. 2007; Syntichaki et al. 2007).

Het is duidelijk mogelijk om ouderdomsziekten te genezen met rapamycine, maar de bijwerkingen (bijv. onderdrukking van het immuunsysteem) zijn onvermijdelijk (Wu et al. 2015). Gelukkig kan TCM functioneren als rapamycine-analogen, die veel veiliger en effectiever zijn met minder bijwerkingen. Ginsenoside Rb1, een protopanaxdiol geëxtraheerd uit de wortels van Panax ginseng (P. ginseng), dat lang wordt gebruikt als een 'kostbaar tonicum' om de vitaliteit te ondersteunen en de homeostase te behouden in China, bleek bij voorkeur antiverouderingsactiviteiten te hebben (Helliwell et al. al. 2015). Met name de natuurlijke seniele muismodellen van 20 maanden oud werden eerst voorbereid en geïnjecteerd met ginsenoside Rb1 (Figuur 3). Tijdens de experimentele periode was er een opmerkelijke afname van de MAO-activiteit in de Rb1-groep, een afname van PAI-1-eiwitexpressie in de hooggedoseerde Rb1-groep en een afname van de mTOR-eiwitfosforyleringsniveaus in de laaggedoseerde Rb1-groep. evenals in de groep met hoge doses, wat impliceert dat de antiverouderingseffecten van ginsenoside Rb1 op muizen gedeeltelijk of volledig verband kunnen houden met de mTOR/p70s6k-route (Peng et al., 2014). Evenzo 6-gingerol (Figuur 3) geëxtraheerd uit gember zou de veroudering in vasculaire gladde spiercellen (VSMC's) veroorzaakt door angiotensine II aanzienlijk kunnen verminderen, met stopzetting van de celcyclus in de G0/G1-fase en verlaagde eiwitniveaus van mTOR en gefosforyleerd p70-S6 K , wat suggereert dat 6-gingerol de veroudering van VSMC's kan verzwakken door remming van de mTOR/P70-S6 K-route (Zhou et al. 2014).

Regulering van AMPK

AMPK is gedefinieerd als de 'cellulaire energieregulator', omdat het de verandering in de AMP/ATP-verhouding kan waarnemen en het evenwicht kan bewaren tussen cellulair koolstofgebruik en ATP-opbrengsten (Geng et al. 2014; Zhang et al. 2014a). AMPK-activiteit neemt af in de verouderende skeletspier van zoogdieren, terwijl overexpressie van AMPK DAF-16/FOXO direct activeert door fosforylering (Greer et al. 2007) en de levensduur van C. elegans verlengt, zelfs wanneer CR begint bij dieren van middelbare leeftijd (Apfeld et al. 2004).

In de afgelopen jaren hebben onderzoeken aangetoond dat TCM veroudering kan bestrijden en ouderdomsziekten kan voorkomen door de activiteit van AMPK te moduleren. De totale saponinen van Panax notoginseng remden bijvoorbeeld H9c2-apoptose geïnduceerd door serum-, glucose- en zuurstofgebrek en verhinderden de vermindering van het mitochondriale membraanpotentieel, evenals het verminderen van de positieve snelheid van TdT-gemedieerde dUTP-nick-end labeling-cellen in myocardweefsel en verhoogde niveaus van p-AMPK-eiwit, op een dosisafhankelijke manier, wat aangeeft dat de anti-verouderingsfunctie mogelijk verband houdt met AMPK-activering (Yang et al. 2012). Naar verluidt activeert curcumine (Figuur 3) signaalroutes stroomafwaarts van de anti-verouderingsmodulatoren AMPK en de transcriptiefactor Nrf2 en onderdrukt het ontstekingsprocessen die worden gemedieerd door NF-kB-signalering (Salminen et al. 2012; Surh et al. 2008). Vanwege deze veelbelovende bevindingen is curcumine bij mensen getest als mogelijke behandeling voor de ziekte van Alzheimer (Baum et al. 2008; Ringman et al. 2005).

Regelgeving van INS/IGF-1

INS/IGF-1 kan de levensduur van een verscheidenheid aan organismen beïnvloeden, waaronder gisten, wormen, vliegen, zoogdieren en mensen, gekenmerkt door de verzwakking van de insulinesignalering, de verhoging van de insulinegevoeligheid en de verlaging van de plasmaspiegels van insuline -achtige groeifactor-1 (Bonafe et al. 2003; Longo en Finch 2003; Cheng et al. 2004; Richardson et al. 2004). Roth et al. hebben gemeld dat mensen met een laag insulinegehalte doorgaans langer overleven (Roth et al. 2002).

De INS/IGF-1-signaalroute kan worden gebruikt als een nieuw doelwit voor de ontwikkeling van medicijnen om ouderdomsziekten te voorkomen en te behandelen, waardoor veroudering wordt vertraagd en het leven wordt verlengd. Als gevolg hiervan is er veel aandacht besteed aan de correlatie tussen INS/IGF1-signaleringsroute en senescentie (Cheng et al. 2004). Cai et al. ontdekte dat acaricide II de tolerantie voor thermo- en oxidatieve stress zou kunnen verhogen, de snelheid van voortbewegingsverlies in de late volwassenheid kon verminderen en de levensduur bij wormen met 20 procent kon verlengen, en er werd gepostuleerd dat de verlenging van de levensduur veroorzaakt door acaricide II afhankelijk was van de INS/IGF -1 en DAF-2/FOXO (en waarschijnlijk HSF1) signaalroutes (Cai et al. 2011). Er is veel werk aan de TCM-regulatie van nutriënten- en energiedetectieroutes om veroudering te vertragen en ouderdomsziekten te voorkomen, en enkele specifieke voorbeelden worden getoond in Tabel 3.

Uit de hierboven getoonde gegevens trekken we de conclusie dat de nutriëntgevoelige signaalroute de levensduur van veel soorten zou kunnen beheersen, en deze mogelijkheid heeft veel steun gekregen van een groot aantal experimenten. Bovendien kunnen INS/IGF-, TOR- en AMPK-signaleringsroutes systematisch coördineren om elkaar te moduleren, waardoor de homeostase en functie van cellulaire/organische organismen wordt gecontroleerd als reactie op ongunstige omgevingscondities.

cistanche

Vrije radicalen opruimen

Gegenereerd uit de mitochondria-elektronentransportketen, zijn ROS nauw verwant aan veroudering (Lee en Wei 2001). Hoewel ROS hard nodig is (bij lage concentratie) voor het lichaam om normale fysiologische functies uit te voeren, inclusief het overdragen van energie om de vitaliteit te behouden, het doden van cellen, het elimineren van ontstekingen en het afbreken van vergiften; abnormaal hoge niveaus van ROS zullen leiden tot veroudering en zelfs de dood, omdat ze kettingreacties van vrije radicalen kunnen veroorzaken vanwege de ongepaarde elektronen en hoge reactieve activiteiten (Chen 2004; Jia et al. 2007).

TCM oefent het opruimen van vrije radicalen hoofdzakelijk op drie manieren uit. Ten eerste kan TCM het doel bereiken door de functie van het antioxidantsysteem in het lichaam te verbeteren door de activiteit en het gehalte van verschillende antioxidante enzymen zoals SOD en GSH-peroxidase (GSH-Px) te verhogen. De door stress geïnduceerde synthese van sommige van deze enzymen wordt voornamelijk veroorzaakt door Nrf2, dat een centrale rol speelt bij de bescherming van cellen tegen oxidatieve en xenobiotische schade (Kensler en Wakabayashi 2010; Sykiotis en Bohmann 2010). Kort gezegd zou Nrf2 transcriptie kunnen activeren als reactie op oxidatieve stress, voornamelijk door zich naar de kern te verplaatsen en het kleine spieraponeurotische fibrosarcoom (sMaf) -eiwit te rekruteren wanneer het wordt gestimuleerd (Espinosa et al. 2014). Vervolgens bindt het Nrf2-sMaf-heterodimeer aan het antioxidantresponselement, een cis-werkend DNA-regulerend element dat het promotorgebied van veel genen activeert die coderen voor fase II-ontgiftingsenzymen en antioxidanten, en zo bijdraagt ​​aan het onderhoud van cellulaire redoxhomeostase (Lee et al. 2015). Naar verluidt zou honokiol (Figuur 4) gewenste anti-verouderingseffecten kunnen bereiken door het gehalte aan methaandicarbonzuuraldehyde (MDA) te verlagen en de activiteit van antioxidante enzymen, zoals SOD en GSH-Px in serums en weefsels van muizen die zijn geïnjecteerd met D- galactose gedurende zes opeenvolgende weken om muizen van natuurlijke leeftijd te simuleren (Hao et al. 2009).

Ten tweede kan TCM vrije radicalen direct wegvangen. Extracten van C. solarium (20 mg·mL-1) verbeterden bijvoorbeeld cognitief gedrag, verhoogde weerstand tegen stress en verlengde vrouwelijke gemiddelde levensduur van vliegen, wat aangeeft dat C. solarium flavonoïden als vrije radicalen aaseters fungeerden (Yu et al. 2010; Liu et al. 2012).

Ten derde kan TCM lipideperoxidatie remmen. Lipideperoxidatie is een gebruikelijke manier om weefsels te beschadigen door vrije zuurstofradicalen op de volgende manieren: zuurstofvrije radicalen plus celmembraanlipide → peroxidatiereactie → lipideperoxidatie → MDA plus celcomponenten → lipofuscine (Xu et al. 2006). Ter ondersteuning zou oxymatrine geëxtraheerd uit Sophora flavescens het leer- en geheugenvermogen van ouder wordende muizen kunnen verbeteren, geïnduceerd door intraperitoneale injectie van D (plus)-galactose, en het anti-verouderingseffect was mogelijk gerelateerd aan de weerstand tegen vrije zuurstofradicalen, evenals aan lipide peroxidatie. Bovendien heeft een recente studie aangetoond dat oxymatrine in vivo kan worden omgezet in matrine, wat een nieuw medicijn zou kunnen zijn dat wordt gebruikt voor het genezen van type 2 diabetes en leversteatose (Wang et al. 2005; Zeng et al. 2015). De meeste gepubliceerde onderzoeken staan ​​vermeld in tabel 4.

Kortom, een aantal experimenten hebben aangetoond dat veroudering nauw verband houdt met vrije radicalen, waarvan de theorie algemeen aanvaard is en een actief gebied aan het worden is. Zoals hierboven vermeld, kan TCM antiverouderingsactiviteiten uitoefenen door vrije radicalen op te ruimen, anti-lipideperoxidatie en opregulatie van het antioxidatieve afweersysteem.

VOLGENDE DEEL Ⅱ WORDT VERVOLGD