Acuut nierletsel

De prevalentie van acuut nierletsel (AKI) blijft toenemen en bij herhaald letsel wordt AKI beschouwd als een belangrijke risicofactor voor de ontwikkeling van chronische nierziekte (CKD) [67].

Hypoxie, of onvoldoende weefseloxygenatie, is een van de hoofdoorzaken van AKI. Deze aandoening wordt meestal veroorzaakt door hart- en/of longziekte en kan in preklinische diermodellen worden gemodelleerd door i/R-letsel. Na i /R-letsel wordt verminderde HA-expressie geassocieerd met verminderde ontsteking en verbeterd nierherstel. Hoewel is gesuggereerd dat HA een pro-inflammatoire omgeving bevordert in de bovengenoemde I/R-modellen, blijft de betrokkenheid van MW-varianten van HA bij de progressie van letsel onduidelijk. Uit een vergelijkbaar onderzoek met het I/R-letselmodel bleek echter dat HMW-HA zich een dag na het letsel ophoopte, maar in de loop van de tijd in kleinere fragmenten uiteenviel. Deze bevindingen suggereren dat LMW-HA mogelijk een bemiddelaar is van de pro-inflammatoire omgeving die tot AKI leidt. Ter ondersteuning van deze hypothese hebben we aangetoond dat il -10-geïnduceerde HMW-HA cytoprotectieve en antifibrotische effecten heeft na I/R-letsel.

Nierfibrose en CKD

CKD treft onevenredig veel kinderen omdat het een ongeneeslijke, levenslange ziekte is. De etiologie van pediatrische CKD verschilt duidelijk van die van volwassenen, met aangeboren nier- en urinewegafwijkingen die overheersen bij kinderen onder de 12 jaar en glomerulonefritis bij oudere kinderen [68].

Herhaalde AKI leidt vaak tot aanhoudende activatie van fibroblasten en uiteindelijk tubulaire interstitiële fibrose, een onvermijdelijke uitkomst van CKD. Han et al. rapporteerde verhoogde expressie van HA, CD44 en LYVE-1 in gebieden met fibrotisch weefsel en merkte op dat de accumulatie van HA geassocieerd was met verhoogde -SMA [69], resulterend in een pro-inflammatoire en fibrotische omgeving in diermodellen van CKD.

Hoewel de uiteindelijke uitkomst van CKD interstitiële fibrose is die leidt tot nierfalen, is de identificatie van patiënten met progressieve ziekte een uitdaging bij gebrek aan risicovolle biomarkers. Gezien de vermoedelijke rol van HA als een belangrijke bemiddelaar van fibrose bij patiënten met CKD, kunnen HA-serumspiegels clinici helpen een meer definitieve diagnose te stellen. een studie van Akin et al. toonde aan dat de gemiddelde serumspiegels van HA significant hoger waren bij patiënten met CKD dan bij patiënten met AKI. Bovendien werd gevonden dat HA-serumconcentraties in de CKD-groep selectief gecorreleerd waren met serumalbumineconcentraties en proteïnurie [70]. Deze resultaten suggereren dat serum-HA-concentratie kan worden gebruikt als biomarker om CKD te onderscheiden van AKI bij uremische patiënten met onbekende nierfunctie.

Klik hier om te kopenCistanche-extract

Een van de meest belangrijkeeffecten van Cistancheop de nieren is het vermogen om de nierfunctie te verbeteren. In verschillende onderzoeken kregen patiënten met een nieraandoening Cistanche-supplementen. De resultaten toonden aan dat Cistanche hielp om ontstekingen te verminderen, de bloedtoevoer naar de nieren te verbeteren en de uitscheiding van afvalproducten uit het lichaam te verhogen.

Obstructieve uropathie

Menselijke obstructieve uropathie is een veel voorkomende aandoening die meestal wordt veroorzaakt door nierstenen, infectie, bloedstolsels of tumoren. Een studie vond vergelijkbare veranderingen in hemagglutininespiegels tussen verstopte en normale nieren, als gevolg van niet-beschadigde nieren die de onvervulde hemagglutininebehoeften van beschadigde nieren compenseren. Interstitiële HA-niveaus waren verhoogd na obstructie als gevolg van stimulatie van HA-synthese door papillaire mesenchymcellen [71].

Vergelijkbaar met zijn rol in AKI, helpt HMW-HA fibrose na obstructie te verzwakken [22], wat suggereert dat HA MW een verbeterende rol kan spelen bij de ziekte. In onze recente publicatie ontdekten we dat HMW-HA significant was verhoogd in het interstitium onmiddellijk na het begin van UUO, met een piek 3 dagen na inductie, wat wijst op een initiële pro-regeneratieve en cytoprotectieve respons op letsel. Na verloop van tijd namen de LMW-HA-niveaus echter toe - waarschijnlijk als gevolg van ongecontroleerde ontsteking en verhoogde HYAL's (Figuur 2) - wat uiteindelijk leidde tot fibrose. Een schematisch diagram laat zien hoe HMW-HA UUO-geïnduceerde interstitiële fibrose verzwakt (Figuur 3).

HA is met name relevant voor obstructieve uropathie omdat het negatief geladen gelachtige matrices kan vormen, waardoor ze het vermogen krijgen om kristallen te binden. Het is aangetoond dat HA effectief is in het voorkomen van de precipitatie van calciumzouten uit oplossing, en onder fysiologische omstandigheden kan HA meerdere calciumcarboxylgroepen binden en kristallisatie voorkomen [72]. Omgekeerd suggereren andere rapporten over de rol van HA bij de vorming van nierstenen dat het feitelijk werkt als een bindmiddel voor geprecipiteerde calciumzouten in het niermerg en de cortex, wat uiteindelijk kan leiden tot Randall's plaque en niersteen. Kritiek is echter dat geen van deze studies de impact van het molecuulgewicht van HA op de pathogenese van obstructie beoordeelde.

Kruiden Cistanche

Diabetische nefropathie

Diabetische nefropathie is wereldwijd de belangrijkste oorzaak van ckd5 en kan patiënten met diabetes type I (T1D) of type II (T2D) treffen [73,74]. Hoewel T1D van oudsher in verband wordt gebracht met kinderen en adolescenten en T2D met volwassenen, heeft de toename van obesitas bij kinderen geleid tot een verhoogde incidentie van T2D in de jeugdpopulatie [75]. In beide gevallen is HA consistent in verband gebracht met de ontwikkeling van diabetische nefropathie in verschillende in-vitro-onderzoeken waarin verhoogde HA-waarden werden gevonden in diermodellen van diabetes. Hoewel HA is geïdentificeerd als een mediator van interstitiële fibrose, geeft het niet de daadwerkelijke progressie van diabetische nefropathie aan, ondanks de overexpressie ervan in de nier [73].

Een van de pathologische processen die leiden tot diabetische nefropathie is endotheliale schade, waarbij HA een sleutelcomponent is van de glycocalyxlaag en daarom zou kunnen dienen als een gevoeligere biomarker voor diabetische nefropathie. Om het effect van endotheliale HA-deficiëntie op diabetische nefropathie te bepalen, bleek uit een onderzoek dat muizen zonder endotheliaal HAS2 een abnormale glomerulaire endotheliale structuur vertoonden. Evenzo toonde een andere studie aan dat de HA-spiegels in de nieren van diabetische ratten na 8 weken afnamen [76]. HA is ook getest als een behandeling voor diabetische nefropathie, aangezien HMW-HA ontsteking en glomerulosclerose bij T2D-muizen verzwakte. Aangezien diabetische nefropathie een progressieve ziekte is, kan vroege detectie van de ziekte door hemagglutininespiegels te bepalen diagnostische en prognostische voordelen hebben.

IgA nefropathie

IgA-nefropathie (IgAN) wordt gekenmerkt door de accumulatie van immunoglobuline A (IgA), een antilichaam dat ontsteking in de glomerulus veroorzaakt. In ernstige gevallen kan dit ontstekingsproces een onomkeerbare fibrotische halve maan vormen die uiteindelijk leidt tot CKD [77].

Binding aan HA, botoverbruggende eiwitten reguleren de activering en migratie van leukocyten bij binding aan CD44, en botoverbruggende eiwitten binden aan dezelfde receptor om celmigratie en adhesie te bevorderen. Omdat de interactie van HA en OPN met CD44 wordt geassocieerd met halve maanvorming, heeft een team van onderzoekers onderzocht of deze interactie verband houdt met de ontwikkeling van IgAN. Hun studie toonde niet alleen een correlatie tussen HA/CD44-binding en IgAN, maar ook tussen interstitiële expressie van botoverbruggende eiwitten en CD44 en de mate van tubulo-interstitiële schade en chronische glomerulaire laesies. Vervolgens onderzocht een andere groep de rol van -SMA als een met halve maanvorming geassocieerd eiwit bij halve maan glomerulonefritis en ontdekte dat -SMA, CD44, HA en botoverbruggende eiwitniveaus vroeg in de ziekte werden opgereguleerd. Bovendien bleken CD44-HA- en cd{13}}botoverbruggende eiwitcomplexen cel-matrix- en myofibroblast-interacties te bevorderen, die belangrijke signalen kunnen overbrengen tijdens de ontwikkeling van de halve maan.

Deze collectieve gegevens suggereren dat interacties tussen -SMA-, CD44-, HA- en botbrugeiwitten een rol spelen bij de ontwikkeling van crescentische glomerulonefritis en dat het richten op HA-gerelateerde effecten therapeutische voordelen kan opleveren.

Cistanche-supplementen

Vesicoureterale reflux

Vesicoureterale reflux (VUR) is een aandoening die voorkomt bij ongeveer 1 procent van de pediatrische populatie waarbij urine retrograde van de blaas naar de urineleider en uiteindelijk naar de nier stroomt [78]. VUR veroorzaakt door onvolledige sluiting van de klep bij de vesicoureterale overgang wordt geclassificeerd als primair, of VUR veroorzaakt door intravesicale hypertensie wordt geclassificeerd als secundair [79].

HA is getest als een therapeutisch middel voor deze aandoening en verschillende klinische onderzoeken hebben aangetoond dat injectie met dextran/hyaluronzuur (Dx/HA) een veilige en effectieve behandeling is voor patiënten met primaire VUR. Eén studie toonde aan dat Dx/HA-copolymeer VUR-geïnduceerde urineweginfecties (UTI's) verminderde, en andere vergelijkbare studies hebben aangetoond dat VUR met obstructie van de bekken-ureterale verbinding een slagingspercentage heeft van bijna 85 procent [80]. Aangezien VUR ook nauw verband houdt met nierfibrose, hebben andere studies aangetoond dat endoscopische behandeling met Dx/HA effectief is in het verminderen van fibrose [81]. Bovendien is de incidentie van urineweginfectie na open chirurgie 2 - 5 keer hoger dan bij Dx/HA-behandeling, afhankelijk van de bijkomende koorts [82]. De werkzaamheid van op HA gebaseerde therapie bij VUR benadrukt de veiligheid ervan en schept een precedent voor de potentiële voordelen van HA bij andere nieraandoeningen.

Conclusie

Het begrijpen van de tweesnijdende aard van de HA MW-variant geeft inzicht in de schijnbaar tegenstrijdige rollen van HA in vivo. Zelfs HMW-HA, waarvan bekend is dat het ontstekingsremmende/fibrotische effecten heeft, kan schadelijk worden als het wordt opgesplitst in kortere oligosaccharide- of LMW-varianten. Deze groottevarianten en hun overeenkomstige interacties met cofactoren zoals HAS, HYAL, HA-receptoren en bindende eiwitten suggereren dat HA deel uitmaakt van een zeer subtiele signaalroute bij verschillende nieraandoeningen. Inderdaad, in de context van het HAS/HA/CD44-signaleringscomplex is gevonden dat de omzetting van HA van hoog naar laag molecuulgewicht tumorprogressie bemiddelt, wat een veelbelovend therapeutisch doelwit vormt voor onderzoek naar nierkanker [83]. Bovendien zou HA kunnen dienen als een potentiële biomarker, aangezien wordt waargenomen dat groeifactoren en cytokines worden opgereguleerd in HA bij afstoting van transplantaten. Dit leidt tot de accumulatie van HA in de niercortex en sclerotische vaten, in plaats van de normale aanwezigheid ervan in de medulla onder fysiologische omstandigheden [84,85]. Deze veelbelovende klinische toepassingen benadrukken de noodzaak om HA en zijn hulpmoleculen verder te onderzoeken, vooral in de context van hun molecuulgewicht. Naarmate onderzoekers de grotere complexiteit van HA-signaleringsmechanismen ontdekken, kunnen deze inzichten worden gebruikt om de prognose van pediatrische patiënten met verschillende nieraandoeningen te verbeteren.

Gestandaardiseerde Cistanche

Cistanche is een soort woestijnplant die al eeuwenlang in de traditionele Chinese geneeskunde wordt gebruikt vanwege zijn gezondheidsvoordelen. Een van de belangrijkste gebieden waarvan bekend is dat Cistanche een positief effect heeft, is op de nieren. In dit artikel zullen we de verschillende manieren onderzoeken waarop Cistanche de nieren aantast en hoe het gunstig kan zijn voor mensen die lijden aan niergerelateerde aandoeningen.

REFERENTIES

67. Hsu RK, Hsu CY (2016) De rol van acuut nierletsel bij chronische nierziekte. Semin Nephrol 36: 283-292

68. Harambat J, van Stralen KJ, Kim JJ, Tizard EJ (2012) Epidemiologie van chronische nierziekte bij kinderen. Pediatr Nephrol 27: 363-373

69. Han DH, Song HK, Lee SY, Song JH, Piao SG, Yoon HE, Ghee JY, Yoon HJ, Kim J, Yang CW (20100 Upregulatie van hyaluronan en zijn bindende receptoren in een experimenteel model van chronische cyclosporine-nefropathie. Nefrologie (Carlton) 15:216-224

70. Akin D, Ozmen S, Yilmaz ME (2017) Hyaluronzuur als een nieuwe biomarker om acuut nierletsel te onderscheiden van chronische nierziekte. Iran J Kidney Dis 11: 409-413

71. Johnsson C, Hällgren R, Wahlberg J, Tufveson G (1997) Renale accumulatie en distributie van hyaluronan na ureterobstructie. Scand J. Urol Nephrol 31: 327-331

72. Lamontagne CA, Plante GE, Grandbois M (2011) Karakterisering van hyaluronzuurinteractie met calciumoxalaatkristallen: implicatie van kristallen gezichten, pH en citraat. J Mol Herkennen 24:733-740

73. Lewis A, Steadman R, Manley P, Craig K, de la Motte C, Hascall V, Phillips AO (2008) Diabetische nefropathie, ontsteking, hyaluronan en interstitiële fibrose. Histol Histopathol 23:731-739

74. Stridh S, Palm F, Hansell P (2012) Renale interstitiële hyaluronan: functionele aspecten tijdens normale en pathologische omstandigheden. Am J Phys Regul Integr Comp Phys 302: R1235–R1249

75. Pettitt DJ, Talton J, Dabelea D, Divers J, Imperatore G, Lawrence JM, Liese AD, Linder B, Mayer-Davis EJ, Pihoker C, Saydah SH, Standiford DA, Hamman RF, SEARCH for Diabetes in Youth Study Group (2014) Prevalentie van diabetes bij Amerikaanse jongeren in 2009: de SEARCH voor diabetes in de jeugdstudie. Diabeteszorg 37:402-408

76. Pourghasem M, Nasiri E, Sum S, Shafi H (2013) De beoordeling van vroege glycosaminoglycaanconcentratieveranderingen in de nier van diabetische ratten door kritische elektrolytconcentratiekleuring. Int. J Mol Cell Med 2:58–63

77. Rodrigues JC, Haas M, Reich HN (2017) IgA-nefropathie. Clin J. Am Soc Nephrol 12:677-686

78. Mak RH, Kuo HJ (2003) Primaire ureterale reflux: opkomende inzichten uit moleculaire en genetische studies. Huidige mening Pediatr 15: 181–185

79. Bundy DG (2007) Vesico-ureterale reflux. Pediatr Rev 28:e6–e8 bespreking e8

80. Kajbafzadeh AM, Tourchi A, Ebadi M (2013) Het resultaat van initiële endoscopische behandeling bij de behandeling van gelijktijdige vesicoureterale reflux en obstructie van de ureteropelvische overgang. Urologie 81: 1040-1045

81. Blais AS, Morin F, Cloutier J, Moore K, Bolduc S (2015) Werkzaamheid van dextranomeer hyaluronzuur en polyacrylamidehydrogel bij endoscopische behandeling van vesicoureterale reflux: een vergelijkend onderzoek. Kan Urol Assoc J 9: 202-206

82. Elmore JM, Kirsch AJ, Heiss EA, Gilchrist A, Scherz HC (2008) Incidentie van urineweginfecties bij kinderen na succesvolle ureterale herimplantatie versus endoscopische dextranomer / hyaluronzuurimplantatie. J Urol 179:2364–2367 discussie 2367-2368

83. Karousou E, Misra S, Ghatak S, Dobra K, Götte M, Vigetti D, Passi A, Karamanos NK, Skandalis SS (2017) Rollen en targeting van het moleculaire systeem HAS / hyaluronan / CD44 bij kanker. Matrix Biol 59:3-22

84. Wells AF, Larsson E, Tengblad A, Fellström B, Tufveson G, Klareskog L, Laurent TC (1990) De lokalisatie van hyaluronan in normale en afgewezen menselijke nieren. Transplantatie 50: 240–243

85. Hansell P, Göransson V, Odlind C, Gerdin B, Hällgren R (2000) Hyaluronan-gehalte in de nier in verschillende toestanden van lichaamshydratatie. Nier Int. 58:2061-2068

Aditya Kaul¹; Kavya L. Singampalli^1,2,3; Umang M. Parikh¹ ; Leng Yu¹; Sundeep G. Keswani¹; Xinyi Wang¹

1 Laboratorium voor regeneratief weefselherstel, Afdeling Kinderchirurgie, Afdeling Chirurgie, Texas Children's Hospital/Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, VS

2 Medical Scientist Training Program, Baylor College of Medicine, Houston 77030, TX, VS

3 Department of Bioengineering, Rice University, Houston 77030, TX, VS