Deel Ⅰ Moleculaire mechanismen en therapeutisch potentieel van - en - asaron bij de behandeling van neurologische aandoeningen

Abstract

Neurologische aandoeningen zijn wereldwijd belangrijke oorzaken van morbiditeit en mortaliteit. De toenemende prevalentie van neurologische aandoeningen, die verband houden met een vergrijzende bevolking, heeft de maatschappelijke last die gepaard gaat met deze ziekten, waarvoor momenteel geen effectieve behandelingsstrategieën bestaan, geïntensiveerd. Daarom is de identificatie en ontwikkeling van nieuwe therapeutische benaderingen, die neuronaal verlies kunnen stoppen of omkeren door zich te richten op de onderliggende oorzakelijke factoren die leiden tot neurodegeneratie en neuronale celdood, dringend noodzakelijk. Planten en andere natuurlijke producten zijn onderzocht als bronnen van veilige, natuurlijk voorkomende secundaire metabolieten met potentiële neuroprotectieve eigenschappen. De secundaire metabolieten - en -asaron zijn in hoge concentraties te vinden in de wortelstokken van de medicinale plant Acorus calamus (L.). - en -asarone vertonen meerdere farmacologische eigenschappen, waaronder antioxiderende, ontstekingsremmende, anti-apoptotische, kankerbestrijdende en neuroprotectieve effecten. Dit artikel heeft tot doel een overzicht te geven van het huidige onderzoek naar het therapeutisch potentieel van - en - asarone bij de behandeling van neurologische aandoeningen, met name neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer (AD), de ziekte van Parkinson (PD), evenals cerebrale ischemische ziekte. en epilepsie. Huidig ​​​​onderzoek geeft aan dat - en - asarone neuroprotectieve effecten uitoefenen door oxidatieve stress, abnormale eiwitophoping, neuro-inflammatie, neurotrofe factor-tekort te verminderen en neuronale celoverleving te bevorderen, evenals verschillende neuroprotectieve signaalroutes te activeren. Hoewel de gunstige effecten van - en -asarone zijn aangetoond door middel van in vitro en in vivo dierstudies, is aanvullend onderzoek nodig om laboratoriumresultaten te vertalen naar veilige en effectieve therapieën voor patiënten met AD, PD en andere neurologische en neurodegeneratieve ziekten.

Trefwoorden

-asaron; -asaron; neuroprotectie; neuro-ontsteking; moleculaire rol; therapeutisch; neurologische aandoeningen;Cistanche-voordelen.

Klik hier om te krijgenwat is het voordeel van Cistanche

Invoering

Het zenuwstelsel, een complex netwerk van zenuwen en gespecialiseerde cellen, is verantwoordelijk voor de aansturing van het lichaam en de communicatie tussen de lichaamsdelen. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) worden neurologische aandoeningen gedefinieerd als ziekten van het centrale en perifere zenuwstelsel [1]. Neurologische aandoeningen kunnen de hersenen, hersenzenuwen, perifere zenuwen en het ruggenmerg aantasten en omvatten neurotraumatische ziekten, zoals beroerte en ruggenmergletsel; neurodegeneratieve ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer (AD) en de ziekte van Parkinson (PD); evenals neuropsychologische stoornissen, zoals depressie en schizofrenie [2]. Over het algemeen worden neurologische aandoeningen gekenmerkt door acute en progressieve neurondegeneratie, wat uiteindelijk resulteert in hersendisfunctie en neuronale celdood [3]. De onderliggende moleculaire mechanismen van neurodegeneratie omvatten veranderingen in het fosfolipidenmetabolisme, accumulatie van lipideperoxiden, mitochondriale disfunctie, verkeerd gevouwen eiwitten, abnormale eiwitaggregatie, verminderde cellulaire energieniveaus, verstoorde calcium (Ca^{2 plus}) homeostase, excitotoxiciteit, oxidatieve stress, neuro-inflammatie, ontregelde hormonale signalering en apoptose [4-6].

AD, een van de meest voorkomende neurodegeneratieve ziekten, wordt gekenmerkt door de progressieve verslechtering van leren, geheugen en andere cognitieve functies met de leeftijd. Op cellulair niveau wordt AD geassocieerd met de vorming van extracellulaire plaques bestaande uit amyloïde-bèta (A) en neurofibrillaire knopen die leiden tot uitgebreid neuronaal verlies. Door het verlagen van cellulaire energieniveaus en het verhogen van oxidatieve stress, ontsteking en apoptose, leiden deze "seniele" plaques en aggregaten tot neuronale celdood [7-9].

PD, de tweede meest voorkomende neurodegeneratieve ziekte, wordt pathologisch gekenmerkt door het progressieve verlies van dopaminerge neuronen in de substantia nigra pars compacta (SNpc) [10,11]. Dit nigrale neuronale verlies resulteert bijgevolg in dopamine (DA)-deficiëntie in het striatum (ST), wat gecorreleerd is met motorische stoornissen zoals tremoren, rigiditeit, bradykinesie, posturale instabiliteit en loopstoornis [12]. Dopaminerge celdood bij de ziekte van Parkinson wordt in verband gebracht met de ontwikkeling van intracellulaire -synucleïne-aggregaten die bekend staan ​​als Lewy-lichaampjes [13].

Cerebrale ischemische ziekte, een veel voorkomende vorm van beroerte, is de vijfde belangrijkste doodsoorzaak en invaliditeit die elk jaar een miljoen Amerikanen treft [14]. Het wordt veroorzaakt door de verstopping van bloedvaten als gevolg van een trombus of embolie [15]. In rust ontvangen de hersenen ongeveer 20 procent van de totale bloedtoevoer van het lichaam en zijn daarom zeer gevoelig voor ischemische gebeurtenissen, en zelfs kortstondige ischemie kan leiden tot aanzienlijke hersenbeschadiging [15]. Tijdens cerebrale ischemie wordt een deel van de hersenen verstoken van zuurstof en voedingsstoffen, wat een cascade van cellulaire en metabole gebeurtenissen op gang brengt die kunnen resulteren in ernstige hersenbeschadiging. Een aanzienlijke hoeveelheid bewijs suggereert dat het vrijkomen van overtollig glutamaat tijdens en na een ischemische aanval leidt tot hyperactiviteit van de glutamaatreceptor, wat schadelijke intracellulaire effecten veroorzaakt, waaronder calciumoverbelasting en het genereren van reactieve zuurstofspecies (ROS). Deze verstoring van cellulaire homeostase leidt uiteindelijk tot neurodegeneratie [16,17].

Epilepsie is een neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door tijdelijke abnormale elektrische activiteit in zenuwcellen [18]. In 2015 waren wereldwijd ongeveer 70 miljoen mensen gediagnosticeerd met epilepsie, waarvan 80 procent in ontwikkelingslanden [19]. Onder andere oxidatieve stress, glutamaat-excitotoxiciteit en mitochondriale disfunctie zijn betrokken bij de pathogenese van epilepsie [20].

Er zijn verschillende benaderingen voorgesteld voor het beheer van neuronale disfunctie en celdood geassocieerd met neurologische aandoeningen. De huidige benaderingen dienen echter in de eerste plaats om symptomen te verminderen of te beheersen, en er zijn geen curatieve therapieën geïntroduceerd die de ontwikkeling van ziekten kunnen vertragen, voorkomen of omkeren [21].

Droge CistancheEnCistanche-pillen

Geneeskrachtige planten, die overal in de natuurlijke omgeving voorkomen, vertegenwoordigen een immense bron van bioactieve verbindingen in de vorm van secundaire metabolieten en andere bioactieve bestanddelen [22]. Van secundaire metabolieten afkomstig van medicinale planten is aangetoond dat ze gunstige effecten hebben op de chemische balans in de hersenen door de functie van verschillende neurotransmitterreceptoren te beïnvloeden, met positieve resultaten op cognitieve stoornissen [23]. Onlangs heeft ons onderzoek - en - asarone, gevonden in hoge concentraties in de wortelstokken van de medicinale plant Acorus calamus (L.), geïdentificeerd als belangrijke secundaire metabolieten met potentiële therapeutische voordelen voor de behandeling van AD, PD en andere neurologische aandoeningen. De mechanismen die ten grondslag liggen aan - en - asarone-gemedieerde neuroprotectie zijn veelzijdig en omvatten antioxiderende, anti-apoptotische en anti-neuro-inflammatoire effecten, evenals de modulatie van verschillende cellulaire en moleculaire doelen; deze acties zouden uiteindelijk kunnen bijdragen aan het vermogen van - en - asarone om de ernst van neurologische aandoeningen te verminderen [24-27] (Figuur 1). Enkele van de specifieke moleculaire doelwitten die betrokken zijn bij - en - asarone-gemedieerde neuroprotectie zijn onlangs begonnen met de onthulling. Van - en -asarone is bijvoorbeeld gemeld dat ze de desintegratie van eiwitaggregaten (tau, A en -synucleïne) bevorderen die geassocieerd zijn met neurodegeneratieve aandoeningen [28,29], lipopolysaccharide (LPS)-gemedieerde neuro-inflammatie verzwakken, neuronale celoverleving bevorderen, motorische en niet-motorische functies, en voorkomen de neurodegeneratie van dopaminerge neuronen in de hersenen (24,25. Antidepressivum-achtige effecten van a- en B-asaron zijn ook beschreven (30l, terwijl Pan et al. [31] aantoonden dat B-asaron beschermde corticale neuronen en verminderde het infarctvolume in een experimenteel model van ischemische beroerte.

Hier bespreken we recent onderzoek naar de mechanismen waarmee a- en p-asarone neuroprotectieve effecten in vitro en in vivo uitoefenen, om hun farmacologische eigenschappen te verduidelijken en hun potentieel als therapieën voor de behandeling van neurologische aandoeningen kritisch te evalueren.

Voorkomen, biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van - en -Asarone

De secundaire metabolieten a- en B-asaron ((E-/(Z)-124-trimethoxy-5-prop-1-enylbenzeen) zijn sterk geconcentreerd in de wortelstokken van Acorus mlamus Linn, Acorustatarinowii Schott, en Acorus gramineus Solander, die behoort tot de plantenfamilie Acoraceae (algemeen bekend als "sweet flag") (32). a-asarone is als actieve fytochemische stof ook aanwezig in de schors van de Mexicaanse boom Guatteria gamers Greenman uit de Annonaceae-familie [33 A. calamus wordt, alleen of in combinatie met andere kruiden, op grote schaal gekweekt in verschillende tropische en subtropische gebieden over de hele wereld [32,34,35] en wordt al eeuwenlang veel gebruikt als traditioneel medicijn [32]. A. calamus bevat verschillende fytobestanddelen, waaronder alkaloïden, vluchtige oliën, tannines, glycosiden (xanthon), etherische oliën, flavonoïden, monoterpenen, steroïden, lignine, sesquiterpenen, saponinen, slijmstoffen en polyfenolverbindingen.36,37 In het ayurvedische systeem, A. calamus wordt op grote schaal gebruikt om tal van ontstekingsaandoeningen te behandelen [36,38-40], en in China schrijven traditionele beoefenaars A. calamus voor om constipatie, spijsverteringsproblemen en andere gezondheidsproblemen te behandelen [41]. Van A. calamus en zijn primaire bioactieve bestanddelen is ook gevonden dat ze stress-geïnduceerde immunosuppressie bij ratten verminderen, wat resulteert in een verbeterde immuunfunctie [42]. Zowel - als -asarone zijn breed bestudeerde bioactieve secundaire metabolieten, met een breed scala aan farmacologische eigenschappen, waaronder antioxidant, ontstekingsremmend, neuroprotectief, antidiabetisch, antikanker, antischimmel, antimicrobieel, anti-maagzweer, anti-allergisch, wondgenezing, pesticide, onder andere insectendodende en stralingsbeschermende eigenschappen [36,43-47].

Cistanche-supplementen

1. Biologische beschikbaarheid en farmacokinetiek van - en -Asarone

Vanwege hun lipofiele karakter hebben - en -asarone een beperkte orale biologische beschikbaarheid, die kan worden verbeterd door hun stabiliteit en oplosbaarheid te vergroten [48,49]. De plasmahalfwaardetijden van -en -asaron zijn relatief kort vanwege de snelle distributie van deze middelen naar vitale organen, zoals de lever, milt, hart, nieren, longen en hersenen [25,48,5{{16} },51]. Orale toediening van de essentiële olie (eenmalige dosis van 200 mg/kg) van A. tatarinowii Schott met 11 procent -asaron en 74 procent -asaron aan ratten onthulde dat de maximale plasmaconcentraties 0,5 µg/ml waren (tmax=11 min) voor -asarone en 2,5 µg/ml (tmax=14 min) voor -asarone, met halfwaardetijden in plasma van ongeveer 1 uur [52]. Belangrijk is dat - en -asarone uitgebreid door de hersenen worden verspreid, wat hun vermogen aangeeft om de bloed-hersenbarrière (BBB) ​​te doordringen, wat vaak een beperkende factor is bij het ontwikkelen van behandelingen voor neurologische aandoeningen, waaronder neurodegeneratieve ziekten [24,25]. Lu et al. [49] rapporteerde ook de snelle absorptie en permeatie van de BBB door -asaron bij ratten. In een andere studie resulteerde orale toediening van -asaron in een dosis van 80 mg/kg in 34 procent biologische beschikbaarheid [53]. Een recente farmacokinetische studie toonde aan dat de intraveneuze (iv) toediening van lipidenanodeeltjes beladen met -asaron resulteerde in significant verhoogde concentraties van -asaron die werden gedetecteerd in muriene plasma- en hersenparenchymfracties, vergeleken met vrije -asaron, wat het vermogen bevestigt om een ​​therapeutisch effect op te bouwen en te behouden. concentratie van -asaron in plasma die snel over de BBB kan worden getransporteerd [54]. In een ander onderzoek vertoonde de intranasale toediening van -asarone aan de hersenen met behulp van lactoferrine-gemodificeerde methoxypoly(ethyleenglycol)-poly(lactide)copolymeer (mPEG-PLA) nanodeeltjes een betere BBB-permeabiliteit zonder slechte biologische beschikbaarheid, vergeleken met intraveneuze toediening. Intranasale toediening van asarone verbeterde de efficiëntie van het richten op de hersenen en verminderde leveraccumulatie [55]. Een andere studie toonde aan dat de absolute biologische beschikbaarheid, de efficiëntie van hersentargeting en het percentage van de nasale hersentoediening van nasaal toegediende PLA- -asaron-nanodeeltjes respectievelijk 74,2 procent, 142,24 procent en 29,83 procent waren, en dat nasale toediening het medicijn verminderde -geïnduceerde hepatotoxiciteit [56]. In een in vitro BBB-model verbeterden borneol en -asaron, gebruikt als co-adjuvans, de afgifte van de geneesmiddelen puerarin en tetramethylpyrazine aan het centrale zenuwstelsel (CZS) aan de hersenen. Omdat dit effect zou kunnen worden tegengegaan door remmers van adenosinereceptoren, concludeerden de auteurs dat -asarone toegang kan krijgen tot het CZS via adenosinereceptoren (AR), die een belangrijke route vormen voor medicijnafgifte. Bovendien verminderde de gelijktijdige toediening van borneol en -asarone de expressie van zonula occludens 1 (ZO-1), een belangrijk BBB-verbindingseiwit, maar verhoogde de expressie van A1AR en A2AAR. Een in vivo farmacokinetische analyse bevestigde dat de gelijktijdige toediening van borneol en -asarone de concentratie van puerarin en tetramethylpyrazine in de hersenen significant verhoogde, wat suggereert dat een lage dosis -asarone niet alleen de orale biologische beschikbaarheid van puerarin en tetramethylpyrazine verbeterde, maar ook de BBB verhoogde. permeabiliteit, waarbij -asarone een superieure verbetering van de permeabiliteit vertoont dan borneol [57].

Een analyse van absorptie, distributie, metabolisme en excretie (ADME) in silico onthulde dat -asarone een goede orale biologische beschikbaarheid en bindingsaffiniteit voor dopaminerge receptoren had [58]. Bovendien gaven in silico-resultaten aan dat -asarone waarschijnlijk een interactie aanging met verschillende aminozuurresiduen in zowel de D2- als de D3-dopaminereceptoren via waterstofbruggen [58]. In dezelfde studie werd de toxiciteit van -asarone voorspeld met behulp van Lazar en ProTox, computationele hulpmiddelen die werden gebruikt om de toxische eigenschappen van moleculen te voorspellen. Lazar voorspelde dat -asaron kankerverwekkend is in verschillende knaagdiermodellen. Computationele analyse van acute toxiciteit met behulp van ProTox toonde aan dat -asarone een hoge LD50-waarde had (418 mg/kg) en dat de waarschijnlijkheid dat de verbinding mutageen is in Salmonella typhimurium 0,573 was [58]. Een andere studie meldde dat de halfwaardetijden van -asarone in het cerebellum, de thalamus, de hersenstam, de cortex, de hippocampus en het bloed respectievelijk 8.149, 2.832, 7.142, 1.937, 1.300 en 1.380 uur waren [59].

Voorlopige resultaten van farmacokinetische onderzoeken wijzen op de snelle en significante hersenpermeabiliteit van - en - asarone, waarvan wordt verwacht dat ze op bevredigende wijze significante neuroprotectieve acties induceren die nodig zijn om een ​​gunstig therapeutisch effect te produceren. Verdere in vivo studies blijven echter nodig om definitieve conclusies te trekken met betrekking tot de ADME-eigenschappen en de algemene veiligheid van - en -asaron.

Cistanche tubulosa

2. Toxicologie van - en -Asarone: preklinische studies

Toxicity studies examining the effects of low doses of α- and β-asarone in rodent models have not revealed severe adverse effects. For instance, Chen et al. [60] reported that sub-chronic treatment with α-asarone (50 and 100 mg/kg, per os [p.o.], for 28 days) did not result in overt behavioral changes (walking, rearing, and grooming) in a seizure model generated in Swiss albino mice. However, α-asarone administered at a higher dose (200 mg/kg, p.o., for 28 days) significantly diminished spontaneous locomotor activity, although no mortality was observed. An acute toxicity test revealed that the oral median lethal dose (LD50) for α-asarone in mice was greater than 1000 mg/kg, with no deaths reported in any test groups [60]. In another study, mice were treated with α-asarone (150, 200, 250, 300, and 350 mg/kg) and survival was recorded for 14 days after treatment. The LD50 of α-asarone was calculated to be 245.2 mg/kg, with 95% confidence limits of 209.2–287.4 mg/kg. Deaths occurred mostly within 24 h after injection, and piloerection, ptosis, dyspnea, and ataxia were the most frequent clinical signs observed [61]. An in vivo subacute toxicity study revealed that the oral administration of β-asarone (100 mg/kg, for five consecutive days) reduced body weight and food consumption without causing mortality in pre-weanling rats [62]. Moreover, the weights of the adrenal glands and heart increased, the thymus weight decreased, and increased single-cell degenerative changes were observed in the thymus following β-asarone treatment. However, no significant changes in hematology or enzyme levels indicating hepatotoxicity were detected [62]. In yet another study, a long-term safety evaluation examining the effects of oral administration of β-asarone at 10 and 20 mg/kg p.o. for 90 days in mice did not reveal significant changes in any hematological parameters; however, blood concentrations of total bilirubin (BIL-T) increased following treatment with 20 and 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days; K+ concentrations decreased following treatments with 20 mg/kg/day of β-asarone p.o. for 90 days; and Cl− concentrations decreased following treatments with 50 mg/kg of β-asarone p.o. for 90 days [63]. Following the oral administration of β-asarone at 200 µg/kg for 20 weeks in mice, no obvious toxicity was observed. During an LD50 toxicity study, treatment with β-asarone (500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, and 2000 mg/kg, i.v., for 24 h) did not result in marked behavioral changes, and no obvious toxicity was observed [63]. Mice that died first appeared weak and less active, followed by gradual death, and the LD50 of β-asarone was calculated to be 1560 mg/kg [63]. Taken together, based on sub-acute toxicity tests, β-asarone at doses ≤ 100 mg/kg appears to be safe for clinical use, whereas the safety of doses >100 mg/kg blijft onduidelijk. Voor meer informatie over de toxicologie van - en -asarone verwijzen we de lezer naar de volgende uitstekende recensies [27,64].

Referenties

1. Neurologische aandoeningen: uitdagingen voor de volksgezondheid. Online beschikbaar: https://www.who.int/publications/i/item/9789241563369 (geraadpleegd op 5 oktober 2021).

2. MacDonald, BK; Cockerell, OC; Sander, JWAS; Shorvon, SD De incidentie en levenslange prevalentie van neurologische aandoeningen in een prospectieve, op de gemeenschap gebaseerde studie in het VK. Hersenen 2000, 123 Pt 4, 665-676.

3. Gorman, AM Neuronale celdood bij neurodegeneratieve ziekten: terugkerende thema's rond eiwitbehandeling. J. Cel. mol. Med. 2008, 12, 2263-2280.

4. Iuchi, K.; Takai, T.; Hisatomi, H. Celdood via lipideperoxidatie en eiwitaggregatieziekten. Biologie 2021, 10, 399.

5. Jha, SK; Jha, NK; Kumar, D.; Ambasta, RK; Kumar, P. Koppeling van mitochondriale disfunctie, metabool syndroom en stresssignalering bij neurodegeneratie. Biochim. Biophys. Acta BBA-Mol. Basis Dis. 2017, 1863, 1132-1146.

6. Jurcau, A. Inzichten in de pathogenese van neurodegeneratieve ziekten: focus op mitochondriale disfunctie en oxidatieve stress. Int. J Mol. Wetenschap. 22, 2021, 11847.

7. Deture, MA; Dickson, DW De neuropathologische diagnose van de ziekte van Alzheimer. mol. Neurodegener. 2019, 14, 32.

8. Chen, GF; Xu, TH; Yan, Y.; Zhou, YR; Jiang, Y.; Melcher, K.; Xu, HE Amyloid beta: structuur, biologie en op structuur gebaseerde therapeutische ontwikkeling. Acta Pharmacol. Zonde. 2017, 38, 1205-1235.

9. Sanabria-Castro, A.; Alvarado-Echeverría, I.; Monge-Bonilla, C. Moleculaire pathogenese van de ziekte van Alzheimer: een update. Ann. Neurowetenschappen. 2017, 24, 46.

10. Kouli, A.; Torsney, KM; Kuan, W.-L. Ziekte van Parkinson: etiologie, neuropathologie en pathogenese. Bij de ziekte van Parkinson: pathogenese en klinische aspecten; Codon-publicaties: Brisbane, Australië, 2018; blz. 3-26.

11. Maiti, P.; Manna, J.; Dunbar, GL; Maiti, P.; Dunbar, GL Huidig ​​begrip van de moleculaire mechanismen bij de ziekte van Parkinson: doelen voor mogelijke behandelingen. Vert. Neurodegener. 2017, 6, 28.

12. Michel, PP; Hirsch, EC; Hunot, S. Inzicht in dopaminerge celdoodroutes bij de ziekte van Parkinson. Neuron 2016, 90, 675-691.

13. Gómez-Benito, M.; Granada, N.; Garcia-Sanz, P.; Michel, A.; Dumoulin, M.; Moratalla, R. Modellering van de ziekte van Parkinson met het alfa-synucleïne-eiwit. Voorkant. Pharmacol. 2020, 11, 356.

14. Musuka, TD; Wilton, SB; Traboulsi, M.; Hill, MD Diagnose en behandeling van acute ischemische beroerte: snelheid is van cruciaal belang. Kan. Med. assoc. J. 2015, 187, 887-893.

15. Numis, AL; Fox, CK Arteriële ischemische beroerte bij kinderen: risicofactoren en etiologieën. Curr. Neurol. Neurowetenschappen. Rep. 2014, 14, 422.

16. Guo, Y.; Li, P.; Guo, Q.; Shang, K.; Yan, D.; Du, S.; Lu, Y. Pathofysiologie en biomarkers bij acute ischemische beroerte - een overzicht. Trop. J. Pharm. Res. 2014, 12, 1097-1105.

17. Bevoegdheden, WJ; Rabinstein, AA; Ackerson, T.; Adeoye, OM; Bambakidis, NC; Becker, K.; Biller, J.; Bruin, M.; Demaerschalk, BM; Hoezo, B.; et al. Richtlijnen voor de vroege behandeling van patiënten met een acute ischemische beroerte: update 2019 van de richtlijnen voor de vroege behandeling van een acute ischemische beroerte uit 2018: een richtlijn voor beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg van de American Heart Association/American Stroke Association. Beroerte 2019, 50, E344–E418.

18. Engeland, MJ; Liverman, CT; Schultz, AM; Strawbridge, LM Epilepsie over het hele spectrum: gezondheid en begrip bevorderen. Een samenvatting van het rapport van het Institute of Medicine. Epilepsie gedrag. 2012, 25, 266-276.

19. Muhigwa, A.; Preux, PM; Gerard, D.; Marijn, B.; Boumediène, F.; Ntamwira, C.; Tsai, CH Comorbiditeiten van epilepsie in lage- en middeninkomenslanden: systematische review en meta-analyse. Wetenschap. Rep.2020, 10, 9015.

20. Pearson-Smith, JN; Patel, M. Metabole disfunctie en oxidatieve stress bij epilepsie. Int. J Mol. Wetenschap. 2017, 18, 2635.

21. Hussain, R.; Zubair, H.; Pursell, S.; Shahab, M. Neurodegeneratieve ziekten: regeneratieve mechanismen en nieuwe therapeutische benaderingen. Hersenen wetenschappen. 2018, 8, 177.

22. Ghorbanpour, M.; Varma, A. Geneeskrachtige planten en milieu-uitdagingen. In geneeskrachtige planten en milieu-uitdagingen; Springer: Cham, Zwitserland, 2017; blz. 1-413.

23. Balakrishnan, R.; Azam, S.; Cho, DY; Su-Kim, ik.; Choi, DK Natuurlijke fytochemicaliën als nieuwe therapeutische strategieën om de ziekte van Parkinson te voorkomen en te behandelen: huidige kennis en toekomstperspectieven. Oxide. Med. Cel. langev. 2021, 2021, 6680935.

24. Lim, HW; Kumar, H.; Kim, BW; Meer, SV; Kim, IW; Park, JI; Parkeer, SY; Kim, SK; Choi, DK -Asarone (cis-2,4,5-trimethoxy- 1-allylfenyl), verzwakt pro-inflammatoire mediatoren door remming van NF-KB-signalering en de JNK-route in door LPS geactiveerde BV -2 microgliacellen. Voedsel Chem. Toxicol. 2014, 72, 265-272.

25. Kim, BW; Koppula, S.; Kumar, H.; Park, JJ; Kim, IW; Meer, SV; Kim, IS; Han, SD; Kim, SK; Yoon, SH; et al. -Asarone verzwakt microglia-gemedieerde neuro-inflammatie door remming van NF kappa B-activering en vermindert MPTP-geïnduceerde gedragstekorten in een muismodel van de ziekte van Parkinson. Neurofarmacologie 2015, 97, 46-57.

26. Lee, HJ; Ahn, SM; pak, ik; Jung, DH; Lee, SY; Scheen, HK; Choi, BT Positieve effecten van -asarone op getransplanteerde neurale voorlopercellen in een muismodel van ischemische beroerte. Fytogeneeskunde 2018, 51, 151-161.

27. Chellian, R.; Pandy, V.; Mohamed, Z. Farmacologie en toxicologie van - en -Asarone: een overzicht van preklinisch bewijs. Fytogeneeskunde 2017, 32, 41-58.

28. Zeng, L.; Zhang, D.; Liu, Q.; Zhang, J.; Mu, K.; Gao, X.; Zhang, K.; Li, H.; Wang, Q.; Zheng, Y. Alpha-asarone verbetert de cognitieve functie van APP / PS1-muizen en vermindert A 42, P-tau en neuro-inflammatie en bevordert de overleving van neuronen in de hippocampus. Neurowetenschap 2021, 458, 141-152.

29. Huang, L.; Deng, M.; Hoi.; Lu, S.; Liu, S.; Fang, Y. -asarone verhoogt de MEF2D- en TH-spiegels en verlaagt de -synucleïnespiegel bij 6-OHDA-geïnduceerde ratten via regulering van de HSP70/MAPK/MEF2D/Beclin-1-route: chaperonne-gemedieerde autofagie-activering, macroautofagie remming en HSP70 up-expressie. Gedrag Hersenonderzoek. 2016, 313, 370-379.

30. Han, T.; Han, P.; Peng, W.; Wang, XR Antidepressivum-achtige effecten van etherische olie en asarone, een belangrijke essentiële oliecomponent uit de wortelstok van Acorus tatarinowii. Pharm. Biol. 2013, 51, 589-594.

31. Pa, H.; Xu, Y.; Cai, Q.; Wu, M.; Din, M. Effecten van -Asarone op ischemische beroerte bij ratten met occlusie van de middelste cerebrale arterie door een Nrf2-Antioxidant Response Elements (ARE) Pathway-Dependent Mechanism. Med. Wetenschap. Monit. 27, 2021, e931884.

32. Rajput, SB; Tonge, MB; Karuppayil, SM Een overzicht van traditioneel gebruik en farmacologisch profiel van Acorus calamus Linn. (Sweet flag) en andere Acorus-soorten. Fytogeneeskunde 2014, 21, 268-276.

33. Chamorro, G.; Zalazar, M.; Salazar, S.; Mendoza, T. Farmacologie en toxicologie van Guatteria-gamers en alfa-asarone. Eerw. Onderzoek. Clin. 1993, 45, 597-604. (In het Spaans)

34. Mukherjee, PK; Kumar, V.; Mal, M.; Houghton, PJ Acorus calamus: wetenschappelijke validatie van de ayurvedische traditie uit natuurlijke hulpbronnen. Pharm. Biol. 2007, 45, 651-666.

35. Sharma, V.; Singh, ik.; Chaudhary, P. Acorus calamus (The Healing Plant): een overzicht van het medicinale potentieel, microvermeerdering en conservering. Nat. prod. Res. 2014, 28, 1454-1466.

36. Sharma, V.; Sharma, R.; Gautam, D.; Kuca, K.; Nepovimova, E.; Martins, N. Rol van Vacha (Acorus calamus Linn.) Bij neurologische en metabolische aandoeningen: bewijs uit etnofarmacologie, fytochemie, farmacologie en klinische studie. J Clin. Med. 2020, 9, 1176.

37. Muthuraman, A.; Singh, N. Acuut en subacuut oraal toxiciteitsprofiel van Acorus calamus (Sweet flag) bij knaagdieren. Aziatisch Pac. J.Trop. Biomed. 2012, 2, S1017-S1023.

38. Muthuraman, A.; Singh, N. Verzwakkend effect van Acorus calamus-extract bij chronische vernauwingsletsel-geïnduceerde neuropathische pijn bij ratten: een bewijs van anti-oxidatieve, ontstekingsremmende, neuroprotectieve en calciumremmende effecten. BMC-aanvulling. Wissel af. Med. 2011, 11, 24.

39. Jaïn, N.; Jaïn, R.; Jaïn, A.; Jaïn, DK; Chandel, HS Evaluatie van wondgenezende activiteit van Acorus calamus Linn. Nat. prod. Res. 2010, 24, 534-541.

40. Kim, H.; Han, TH; Lee, SG Ontstekingsremmende werking van een waterextract van Acorus calamus L.-bladeren op keratinocyt HaCaT-cellen. J. Ethnopharmacol. 2009, 122, 149-156.

41. Shu, H.; Zhang, S.; Lei, Q.; Zhou, J.; Ji, Y.; Luo, B.; Hong, L.; Li, F.; Liu, B.; Long, C. Volkenkunde van Acorus in China. Acta Soc. bot. Pol. 2018, 87, 3585.

42. Sarjan, HN; Divyashree, S.; Yajurvedi, HN Het beschermende effect van het Vacha-wortelstokextract op chronische stress-geïnduceerde immunodeficiëntie bij de rat. Pharm. Biol. 2017, 55, 1358.

43. Lam, KYC; Wu, QY; Hu, WH; Yao, P.; Wang, HY; Dong, TTX; Tsim, KWK Asarones van Acori tatarinowii Rhizoma stimuleren de expressie en secretie van neurotrofe factoren in gekweekte astrocyten. Neurowetenschappen. Lett. 2019, 707, 134308.

44. Das, BK; Choukimath, SM; Gadad, PC Asarone en metformine vertragen experimenteel geïnduceerd hepatocellulair carcinoom in het diabetische milieu. Levenswetenschappen. 2019, 230, 10–18.

45. Das, BK; Swamy, AV; Koti, BC; Gadad, PC Experimenteel bewijs voor het gebruik van Acorus calamus (asarone) voor chemopreventie bij kanker. Heliyon 2019, 5, e01585.

46. ​​Lee, JJ; Lee, JJ; Yun, BS; Hwang, BK Schimmelwerende activiteit van -Asarone van wortelstokken van Acorus gramineus. J. Agric. Voedsel Chem. 2004, 52, 776-780.

47. Wang, N.; Han, Y.; Luo, L.; Zhang, Q.; Ning, B.; Fang, Y. -asaron induceert celapoptose, remt celproliferatie en vermindert migratie en invasie van glioomcellen. Biomed. Farmacotherapeut. 2018, 106, 655-664.

48. Wu, HB; Fang, YQ Farmacokinetiek van -asaron bij ratten. Acta Pharm. Zonde. 2004, 39, 836-838.

49. Lu, J.; Fu, T.; Qian, Y.; Zhang, Q.; Zhu, H.; Pan, L.; Guo, L.; Zhang, M. Distributie van -asaron in de hersenen volgens drie verschillende toedieningsroutes bij ratten. EUR. J. Pharm. Wetenschap. 2014, 63, 63-70.

50. Ren, C.; Gong, T.; zon, X.; Zhang, Z.; Zhang, Y. Alpha-Asarone opgenomen in gemengde micellen die geschikt zijn voor intraveneuze toediening: onderzoek naar formulering, in vivo distributie en anafylaxie. Apotheek 2011, 66, 875-880.

51. Liu, L.; Fang, YQ Analyse van de distributie van -asarone in hippocampus, hersenstam, cortex en cerebellum van ratten met gaschromatografie-massaspectrometrie (GC-MS). J Med. Planten Res. 2011, 5, 1728-1734.

52. Meng, X.; Zhao, X.; Wang, S.; Jia, P.; Baai, Y.; Liao, S.; Zheng, X. Gelijktijdige bepaling van vluchtige bestanddelen van Acorus tatarinowii Schott in rattenplasma door middel van gaschromatografie-massaspectrometrie met selectieve ionenbewaking en toepassing in farmacokinetisch onderzoek. J. Anaal. Methoden Chem. 2013, 2013, 949830.

53. Qian, JJ; Lu, J.; Zhang, links; Shi, FY; Fu, TM; Guo, LW Farmacokinetische studie over inhalatie van droog poeder van -asarone bij ratten. China J. Chin. zaak. Med. 2015, 40, 739-743.

54. Ramalingam, P.; Ganesan, P.; Prabakaran, DS; Gupta, PK; Jonnalagadda, S.; Govindarajan, K.; Vishnu, R.; Sivalingam, K.; Sodha, S.; Choi, DK; et al. Lipide-nanodeeltjes verbeteren de opname van -Asarone in het hersenparenchym: formulering, karakterisering, in vivo farmacokinetiek en hersenafgifte. AAPS PharmSciTech 2020, 21, 299.

55. Pan, L.; Zhou, J.; Ju, F.; Zhu, H. Intranasale afgifte van -asarone aan de hersenen met lactoferrine-gemodificeerde mPEG-PLA-nanodeeltjes bereid door premix-membraanemulgering. Medicijnlevering Vert. Res. 2018, 8, 83-96.

56. Lu, J.; Guo, LW; Fu, TM; Zhu, GL; Dai, ZN; Zhan, GJ; Chen, LL Farmacokinetiek van -asarone na intranasale en intraveneuze toediening met PLA{2}}asarone-nanodeeltjes. China J. Chin. zaak. Med. 2017, 42, 2366-2372. (In Chinees)

57. Wu, JJ; Li, YJ; Yang, L.; Hu, JJ; Hu, XB; Tang, TT; Wang, JM; Liu, XY; Xiang, DX Borneol en a-asarone als hulpstoffen voor het verbeteren van de doorlaatbaarheid van de bloed-hersenbarrière van puerarin en tetramethylpyrazine door adenosinereceptoren te activeren. Medicijnlevering 2018, 25, 1858-1864.

58. Gupta, M.; Kant, K.; Sharma, R.; Kumar, A. Evaluatie van In Silico Anti-parkinson Potentieel van -asarone. Cent. Zenuw. Systeem Agenten med. Chem. 2018, 18, 128-135.

59. Hoektand, YQ; Shi, C.; Liu, L.; Fang, RM Farmacokinetiek van -asarone in konijnenbloed, hippocampus, cortex, hersenstam, thalamus en cerebellum. Apotheek 2012, 67, 120-123.

60. Chen, QX; Miao, JK; Li, C.; Li, XW; Wu, XM; Zhang, XP Anticonvulsieve activiteit van acute en chronische behandeling met a-asaron van Acorus gramineus in aanvalsmodellen. Biol. Pharm. Stier. 2013, 36, 23-30.

61. Morales-Ramírez, P.; Madrigal-Bujaidar, E.; Mercader-Martínez, J.; Cassani, M.; González, G.; Chamorro-Cevallos, G.; SalazarJacobo, M. Zuster-chromatide-uitwisselingsinductie geproduceerd door in vivo en in vitro blootstelling aan alfa-asaron. Mutat. Res. 1992, 279, 269-273.

62. Europese Commissie. Advies van het Wetenschappelijk Comité voor de menselijke voeding over de aanwezigheid van -Asarone in smaakstoffen en andere voedselingrediënten met smaakstoffen; Europese Commissie: Brussel, België, 2002; blz. 1-15.

63. Liu, L.; Wang, J.; Shi, L.; Zhang, W.; Du, X.; Wang, Z.; Zhang, Y. -Asarone induceert senescentie in colorectale kankercellen door lamin B1-expressie te induceren. Phytomedicine 2013, 20, 512-520.

64. Uebel, T.; Hermes, L.; Haupenthal, S.; Muller, L.; Esselen, M. -Asarone, -asarone en -asarone: huidige status van toxicologische evaluatie. J. Appl. Toxicol. 2021, 41, 1166-1179.

Rengasamy Balakrishnan 1,2, Duk-Yeon Cho 1, In-Su Kim 2, Sang-Ho Seol 3 en Dong-Kug Choi 1,2,

1 Department of Applied Life Science, Graduate School, BK21 Program, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; balakonkuk@kku.ac.kr (RB); whejrdus10@kku.ac.kr (D.-YC)

2 Department of Biotechnology, Research Institute of Inflammatory Disease (RID), College of Biomedical and Health Science, Konkuk University, Chungju 27478, Korea; kis5497@kku.ac.kr

3 Onderzoek en ontwikkeling, Sinil Pharmaceutical Co., Ltd., Seongnam-si 13207, Korea; seol@sinilpharm.com