DEEL: Nieuwe beschermende effecten van cistanche tubulosa-extract tegen door blauw licht geïnduceerde degeneratieve retinopathie met een lage helderheid

Contactpersoon: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Man-Ru Wu Cheng-Hui Lin Jau-Der Kookplaat George Hsiao, Yu-Wen Cheng

Abstract

Achtergrond/Doelstellingen:Door blauwe lichtemitterende diodelicht (BLL) geïnduceerde fototoxiciteit speelt een belangrijke rol bij oogziekten en veroorzaakt retinale degeneratie en apoptose in humane retinale pigmentepitheelcellen (RPE). Cistanche tubulosa-extract (CTE) is een traditioneel Chinees medicijn met veel gunstige beschermende eigenschappen; er zijn echter maar weinig studies die de oculaire beschermende rol van CTE hebben onderzocht. In deze studie hebben we de mechanismen onderzocht die ten grondslag liggen aan de effecten van CTE op door BLL geïnduceerde apoptose in vitro en in vivo. Methoden: RPE-cellen werden toegepast in het huidige in vitro-onderzoek en de levensvatbaarheid van de cellen werd bepaald door een 3-(4,5-dimethylthiazol- 2-yl)-2,{{8} }difenyltetrazoliumbromide-assay. Apoptose-gerelateerde eiwitexpressie werd bepaald door Western-blot-analyse en immunofluorescentiekleuring. Bruine Noorse ratten werden gebruikt om de blootstelling aan in de handel verkrijgbare BLL in vivo te onderzoeken. Hematoxyline- en eosinekleuring, terminale deoxynucleotidyltransferase dUTP nick end labeling (TUNEL) en western blot-assays werden gebruikt om de morfologische vervorming van het netvlies te onderzoeken. Resultaten: CTE remde significant waterstofperoxide-, tertbutylhydroperoxide-, natriumazide- en BLL-geïnduceerde RPE-schade. Verder verminderde CTE de expressie van apoptotische markers zoals gesplitste caspase-3 en TUNEL-kleuring na BLL-blootstelling door apoptotische routes te inactiveren, zoals aangetoond via immunofluorescentiekleuring. Bovendien remde CTE de door BLL geïnduceerde fosforylering van c-Jun N-terminaal kinase, extra signaalgerelateerde kinasen 1/2 en p38 in RPE-cellen. In vivo redde de orale toediening van CTE 60-dag periodieke BLL-blootstelling-geïnduceerde afnames in de dikte van het netvlies en verminderde het aantal TUNEL-positieve cellen in het bruine Noorse rattenmodel. Conclusie: CTE is een potentieel profylactisch middel tegen door BLL geïnduceerde fototoxiciteit.

TERUG NAAR DEEL

Behandeling van door Blue light-emitting diode light (BLL) geïnduceerde fototoxiciteit:cistanche tubulosa-extract(CTE)

Discussie

Netvliesdegeneratie is een genetische en multifactoriële oogziekte die blindheid veroorzaakt. AMD is de meest voorkomende oorzaak van blindheid bij ouderen in ontwikkelde landen en is representatief voor multifactoriële retinopathie [23]. Verbeteringen in technologie, zoals die zijn waargenomen voor digitale apparaten, hebben geleid tot een toename van de hoeveelheid tijd die mensen besteden aan het gebruik van hun handsets, wat heeft geleid tot de ontwikkeling van smartphone-afhankelijkheid en zelfs verslaving. De toenemende distributiesnelheid van deze "alles-in-één" digitale apparaten wereldwijd heeft sinds 2010 een dramatische invloed op onze mentale en fysieke gezondheid. Een klinische case study meldde dat retinale degeneratie optrad toen langdurig smartphonegebruik werd gesimuleerd [24]. Blootstelling aan overmatige BL verhoogt het zuurstofverbruik en de vorming van ROS, waardoor de accumulatie van grote hoeveelheden toxische retinoïde-adducten en schade aan het netvlies [25]. Klinische onderzoeken hebben aangetoond dat dagelijkse suppletie met een antioxidantcocktail de progressie van retinale celatrofie vertraagt ​​[26]. Dientengevolge kan de ontdekking van therapeutische natuurlijke verbindingen voor gebruik als antioxidantsupplementen buitengewoon gunstig zijn voor de preventie van door oxidatieve stress geïnduceerde retinale degeneratie.

Er zijn weinig gegevens over de rol van CTE bij door oxidatieve stress geïnduceerde retinopathie. In deze studie onderzochten we de farmacologische effecten van CTE op langdurige BLL-blootstelling geïnduceerde retinadegeneratie met lage intensiteit, evenals celbeschadiging en apoptose als gevolg van blootstelling aan verschillende oxidanten zoals H2O2, t-BHP en NaN3. We ontdekten dat het behandelen van RPE-cellen die zijn blootgesteld aan verschillende oxidanten met CTE (50 en 100 µg/ml) de levensvatbaarheid significant verhoogde (Fig. 1B tot 1D), wat suggereert dat CTE een sterke antioxidant is.

Huidige studies hebben aangetoond dat van de fenylethanoïde glycosiden, echinacoside, acteoside en isoacteoside de meest actieve verbindingen zijn in CTE, dat wordt gebruikt in de traditionele Chinese geneeskunde en waarvan is gemeld dat het neuroprotectieve, antibacteriële, anti-oxidatieve, anti-apoptotische en anti-allergische effecten [27, 28]. Echinacoside is potentieel een krachtige beschermende verbinding; studies hebben aangetoond dat echinacoside de 6-hydroxydopamine-geïnduceerde ROS-productie significant vermindert en mitochondria-gerelateerde apoptose verzwakt door interleukine (IL)-1 en IL-6 in PC-12-cellen te remmen [ 29]. Naast echinacoside is acteoside een lid van de hexose-familie en is het een ander hoofdbestanddeel dat wordt aangetroffen in de stengels van C. tubulosa. Studies hebben aangetoond dat acteoside de door MPP plus geïnduceerde neuronale dood remt en SH-SY5Y neuronale cellen beschermt tegen -amyloïde [30]. Veel therapeutische eigenschappen zijn geassocieerd met acteoside, waaronder anti-allergische, anti-neurotoxische, ontstekingsremmende, anti-apoptose en anti-proliferatieve eigenschappen [31-33]. Isoacteoside, een isovorm van acteoside, remt de IL-1 -geïnduceerde expressie van intercellulair adhesiemolecuul-1 en vasculair celadhesiemolecuul-1 in humane endotheelcellen van de navelstrengader, wat bewijs levert voor ROS-reductie [34 ].

Effecten vanacteoside van cistanche tubulosa: anti-allergisch, anti-neurotoxisch, ontstekingsremmend, anti-apoptose en anti-straling

In deze studie werd een significant verlies aan levensvatbaarheid van de cellen waargenomen, evenals een toename van de Bax/Bcl-2-verhouding en FasL- en FADD-eiwitniveaus na blootstelling aan BLL. Gelijktijdige behandeling met CTE verzwakte echter significant de door BLL geïnduceerde activering van de intrinsieke Bax / Bcl -2 en extrinsieke Fas / FasL-signaleringsroutes (figuur 3). Hoewel BL-behandeling talrijke TUNEL-positieve RPE-cellen opleverde, verminderde CTE-toediening het aantal apoptotische cellen aanzienlijk en zorgde voor beschermende effecten (Fig. 4). Kuang et al. bevestigde verder dat CTE de Bax-eiwitexpressie vermindert en de Bcl-2-eiwitexpressie in H2O2-beschadigde PC-12-cellen opreguleert [35]. Bovendien bezit CTE neuroprotectieve effecten tegen tumornecrosefactor-alfa-geïnduceerde verhogingen van caspase-3-activiteit in SH-SY5Y-cellen, wat de anti-apoptotische effecten van CTE aantoont [27]. Er is gemeld dat BLL-geïnduceerde fototoxiciteit correleert met verhoogde oxidatieve stress in RPE-cellen via nucleaire factor-kappa B, p38 MAP en ERK-inactivatie [36]. We ontdekten dat CTE de fosforylering van JNK en p38 tijdens BLL-blootstelling verminderde, wat bewijs levert voor CTE-gemedieerde cellulaire beschermende effecten tegen BLL.

Eerder ontdekten we dat langdurige blootstelling aan BLL met lage intensiteit retinopathie induceert in een rattenmodel [19]; als voortzetting van die studie hebben we CTE oraal toegediend aan BN-ratten. BL-geïnduceerde retinale degeneratie en schade zijn onderzocht in andere modellen [37, 38]. Overmatige blootstelling aan licht vermindert de ONL-dikte als gevolg van de stressrespons [39, 40]. In een Sprague-Dawley-rattenmodel nam de productie van vrije radicalen toe en nam de ONL-dikte af na blootstelling aan 750 lux BLL, wat de fototoxiciteit van BLL aantoont [41]. In deze studie ontdekten we dat de orale toediening van CTE de effecten van langdurige periodieke BLL-blootstelling in zowel het perifere als het centrale netvlies van BN-ratten verhinderde (Fig. 8). Deze resultaten suggereren dat CTE het netvlies beschermt tegen periodieke, langdurige, door BLL-blootstelling veroorzaakte netvliesdegeneratie met lage luminantie. Daarnaast heeft een klinische fase III-studie aan de Universiteit van Wisconsin de effecten en veiligheid van CTE-therapie op de duur en ernst van de ziekte onderzocht (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00065715, University of Wisconsin-Madison Department of Family Medicine Madison, Wisconsin, United States Staten, 2014).

Conclusie

De bovenstaande informatie suggereert dat CTE een krachtige beschermende verbinding is tegen oxidatieve stress. Verder is dit, voor zover ons bekend, de eerste studie om de effecten van CTE in retinale cellen te onderzoeken. Deze studie geeft meer informatie over de effecten en het mogelijke gebruik van CTE bij patiënten met retinopathie.

cistanche tubulosa

Referenties

1Wong WL, Su X, Li X, Cheung CM, Klein R, Cheng CY, Wong TY: wereldwijde prevalentie van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie en ziektelastprojectie voor 2020 en 2040: een systematische review en meta-analyse. Lancet Glob Health 2014;2:e106-e116.

2Kauppinen A, Paterno JJ, Blasiak J, Salminen A, Kaarniranta K: Ontsteking en zijn rol bij leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. Cell Mol Life Sci 2016;73:1765-1786.

3Ding X, Patel M, Chan CC: Moleculaire pathologie van leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. Prog Retin Eye Res 2009;28:1-18.

4Wielgus AR, Collier RJ, Martin E, Lih FB, Tomer KB, Chignell CF, Roberts JE: Blauw licht-geïnduceerde A2E-oxidatie in rattenogen --een experimenteel diermodel van droge AMD. Photochem Photobiol Sci 2010;9:1505-1512.

5Chiras D, Kitsos G, Petersen MB, Skalidakis I, Kroupis C: Oxidatieve stress bij droge leeftijdsgebonden maculaire degeneratie en exfoliatiesyndroom. Crit Rev Clin Lab Sci 2015;52:12-27.

6Kernt M, Neubauer AS, Liegl R, Eibl KH, Alge CS, Lackerbauer CA, Ulbig MW, Kampik A: Cytoprotectieve effecten van een blauwlichtfilterende intraoculaire lens op menselijk retinaal pigmentepitheel door fototoxische effecten op vasculaire endotheliale groeifactor-alfa te verminderen , Bax en Bcl-2 expressie. J Cataract Refract Surg 2009;35:354-362.

7 Roehlecke C, Schumann U, Ader M, Brunssen C, Brake S, Morawietz H, Funk RH: Stressreactie in buitenste segmenten van fotoreceptoren na bestraling met blauw licht. PLoS One 2013;8:e71570.

8Huang C1, Zhang P, Wang W, Xu Y, Wang M, Chen X, Dong X: Langdurige blootstelling aan blauw licht induceert RGC-5 celdood in vitro: betrokkenheid van mitochondria-afhankelijke apoptose, oxidatieve stress en MAPK-signaleringsroutes. Apoptose 2014;19:922-932.

9Liverence BM, Scholl BJ: objectpersistentie verbetert ruimtelijke navigatie: een casestudy in smartphone-visiewetenschap. Psychol Sci 2015;26:955-963.

10Klettner A: Door oxidatieve stress geïnduceerde cellulaire signalering in RPE-cellen. Front Biosci (Schol Ed) 2012;4:392-411.

11Wang L, Chen Y, Sternberg P, Cai J: Essentiële rollen van de PI3-kinase/Akt-route bij het reguleren van Nrf2--afhankelijke antioxidantfuncties in de RPE. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008;49:1671-1678.

12Godley BF, Shamsi FA, Liang FQ, Jarrett SG, Davies S, Boulton M: Blauw licht induceert mitochondriale DNA-schade en productie van vrije radicalen in epitheelcellen. J Biol Chem 2005;280:21061-21066.

13Guo Q, Zhou Y, Wang CJ, Huang YM, Lee YT, Su MH, Lu J: een open-label, niet-placebo-gecontroleerd onderzoek naar Cistanche tubulosa-glycosidecapsules (Memoregain(®)) voor de behandeling van matige ziekte van Alzheimer. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2013;28:363-370.

14You SP, Ma L, Zhao J, Zhang SL, Liu T: Fenylethanol Glycosiden van Cistanche tubulosa Onderdrukken hepatische stellaatcelactivering en blokkeren de geleiding van signaalroutes in TGF-bèta1/smad als potentiële middelen tegen leverfibrose. Moleculen 2016;21:102.

15Zhao Q, Yang X, Cai D, Ye L, Hou Y, Zhang L, Cheng J, Shen Y, Wang K, Bai Y: Echinacoside beschermt tegen MPP(plus)-geïnduceerde neuronale apoptose via ROS/ATF3/CHOP-routeregulering. Neurosci Bull 2016;32:349-362.

16Zhao Q, Gao J, Li W, Cai D: Neurotrofe en neurorescue-effecten van Echinacoside in het subacute MPTP-muismodel van de ziekte van Parkinson. Hersenonderzoek 2010;1346:224-236.

17Chakravarthy U, Williams M; AMD Guidelines Group: The Royal College of Ophthalmologists Richtlijnen voor AMD: samenvatting. Oog (Londen) 2013;27:1429-1431.

18Haller JA: Huidige doseringsregimes voor anti-vasculaire endotheliale groeifactoren: voordelen en last. Oogheelkunde 2013;120:S3-S7.

19Lin CH, Wu MR, Li CH, Cheng HW, Huang SH, Tsai CH, Lin FL, Ho JD, Kang JJ, Hsiao G, Cheng YW: Hoogtepunt van de redacteur: periodieke blootstelling aan smartphone-nabootsend blauw licht met lage helderheid veroorzaakt schade aan het netvlies Via Bcl-2/BAX-afhankelijke apoptose. Toxicol Sci 2017;157:196-210.

20Du L, Chen J, Xing YQ: Eupatilin voorkomt door H2O2-geïnduceerde oxidatieve stress en apoptose in menselijke retinale pigmentepitheelcellen. Biomed Pharmacother 2017;85:136-140.

21Roduit R, Schorderet DF: MAP-kinase-routes in UV-geïnduceerde apoptose van retinaal pigmentepitheel ARPE19-cellen. Apoptose 2008;13:343-353.

22Chan CM, Huang JH, Lin HH, Chiang HS, Chen BH, Hong JY, Hung CF: beschermende effecten van (-) -epigallocatechinegallaat op UVA-geïnduceerde schade in ARPE19-cellen. Mol Vis 2008;14:2528-2534.

23Fletcher AE: vrije radicalen, antioxidanten en oogziekten: bewijs uit epidemiologische onderzoeken naar cataract en leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. Ophthalmic Res 2010;44:191-198.

24Alim-Marvasti A, Bi W, Mahroo OA, Barbur JL, Plant GT: voorbijgaande smartphone "blindheid". N Engl J Med 2016;374:2502-2504.

25Moon J, Yun J, Yoon YD, Park SI, Seo YJ, Park WS, Chu HY, Park KH, Lee MY, Lee CW, Oh SJ, Kwak YS, Jang YP, Kang JS: Blauw lichteffect op retinale pigmentepitheelcellen door weergaveapparaten. Integr Biol (Camb) 2017;9:436-443.

26Desmettre T, Lecerf JM, Souied EH: voeding en leeftijdsgebonden maculaire degeneratie. J Fr Ophtalmol 2004;27:3S38-3S56.

27Deng M, Zhao JY, Tu PF, Jiang Y, Li ZB, Wang YH: Echinacoside redt de SHSY5Y-neuroncellen van door TNF-alfa geïnduceerde apoptose. Eur J Pharmacol 2004;505:11-18.

28Shiao YJ, Su MH, Lin HC, Wu CR: Echinacoside verbetert de geheugenstoornis en het cholinerge tekort veroorzaakt door amyloïde-bèta-peptiden via de remming van amyloïde-afzetting en toxicologie. Voedselfunctie 2017;8:2283-2294.

29Wang YH, Xuan ZH, Tian S, Du GH: Echinacoside beschermt tegen 6- door hydroxydopamine geïnduceerde mitochondriale disfunctie en ontstekingsreacties in PC12-cellen door de ROS-productie te verminderen. Op bewijs gebaseerde aanvulling Alternate Med 2015;2015:189-239.

30Wang H, Xu Y, Yan J, Zhao X, Sun X, Zhang Y, Guo J, Zhu C: Acteoside beschermt menselijke neuroblastoom SH-SY5Y-cellen tegen door bèta-amyloïde geïnduceerde celbeschadiging. Hersenonderzoek 2009;1283:139-147.

31Wang HQ, Xu YX, Zhu CQ: Opregulatie van heemoxygenase-1 door acteoside via ERK en PI3 K/Akt-route verleent neuroprotectie tegen door bèta-amyloïde geïnduceerde neurotoxiciteit. Neurotox Onderzoek 2012;21:368- 378.

32Xiong L, Mao S, Lu B, Yang J, Zhou F, Hu Y, Jiang Y, Shen C, Zhao Y: Osmanthus fragrans Flower Extract en Acteoside beschermen tegen door d-galactose geïnduceerde veroudering in een ICR-muismodel. J Med Food 2016;19:54-61.

33Villari C, Herms DA, Whitehill JG, Cipollini D, Bonello P: Vooruitgang en hiaten in het begrip van mechanismen van essenboomresistentie tegen smaragdgroene essenboorder, een model voor houtborende insecten die angiospermen doden. Nieuw Fytol 2016;209:63-79.

34Chen CH, Song TY, Liang YC, Hu ML: Acteoside en 6-O-acetylacteoside downreguleren celadhesiemoleculen die worden geïnduceerd door IL-1bèta door remming van ERK en JNK in menselijke vasculaire endotheelcellen. J Agric Food Chem 2009;57:8852-8859.

35Kuang R, Sun Y, Yuan W, Lei L, Zheng X: beschermende effecten van echinacoside, een van de fenylethanoïde glycosiden, op H2O2-geïnduceerde cytotoxiciteit in PC12-cellen. Planta Med 2009;75:1499-1504.

36Kuse Y, Ogawa K, Tsuruma K, Shimazawa M, Hara H: Schade van fotoreceptor-afgeleide cellen in kweek veroorzaakt door lichtgevend, van diodes afgeleid blauw licht. Wetenschappelijk rapport 2014;4:5223.

37Jaadane I, Boulenguez P, Chahory S, Carré S, Savoldelli M, Jonet L, Behar-Cohen F4, Martinsons C, Torriglia A: schade aan het netvlies veroorzaakt door commerciële light-emitting diodes (LED's). Vrije Radic Biol Med 2015;84:373- 384.

38Geiger P, Barben M, Grimm C, Samardzija M: Door blauw licht geïnduceerde retinale laesies, intraretinale vasculaire lekkage en oedeemvorming in het netvlies van de muis met alle kegels. Celdood Dis 2015;6:e1985.

39Kitaoka Y, Munemasa Y, Kojima K, Hirano A, Ueno S, Takagi H: Axonale bescherming door Nmnat3-overexpressie met betrokkenheid van autofagie bij degeneratie van de oogzenuw. Celdood Dis 2013;4:e860.

40Giansanti V, Rodriguez GE, Savoldelli M, Gioia R, Forlino A, Mazzini G, Pennati M, Zaffaroni N, Scovassi AI, Torriglia A: Karakterisering van stressrespons in menselijke retinale epitheelcellen. J Cell Mol Med 2013;17:103-115.

41Shang YM, Wang GS, Sliney D, Yang CH, Lee LL: Witte lichtgevende diodes (LED's) bij huishoudelijke verlichtingsniveaus en netvliesletsel in een rattenmodel. Milieugezondheidsperspectief 2014;122:269-276.