Deel 1 Afdeling spoedeisende hulp/spoedeisende zorg als gebruikelijke bron van zorg en klinische resultaten bij chronische nierinsufficiëntie: bevindingen uit het cohortonderzoek naar chronische nierinsufficiëntie?

Abstract

De aanwezigheid van verkalking van de arteriële media, een zeer complexe en multifactoriële ziekte, brengt patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van ernstige cardiovasculaire gevolgen en mortaliteit. Ondanks de vele inzichten in de mechanismen die ten grondslag liggen aan dit pathologische mineralisatieproces, is er nog steeds een gebrek aan effectieve behandelingstherapieën die het verkalkingsproces in de vaatwand verstoren. De huidige anti-calcificerende therapieën kunnen schadelijke bijwerkingen veroorzaken op het niveau van het bot, aangezien verkalking van de arteriële media wordt gereguleerd op een moleculaire en cellulaire manier die vergelijkbaar is met fysiologische botmineralisatie. Dit is vooral een complicatie bij patiënten met chronische nierziekte en diabetes, die het belangrijkste doelwit zijn van deze pathologie, omdat ze al lijden aan een verstoord mineraal- en botmetabolisme. Dit overzicht schetst recente behandelingsstrategieën om arteriële verkalking aan te pakken, en onderstreept hun potentieel om het botmineralisatieproces te beïnvloeden, inclusief het richten op vasculaire celtransdifferentiatie, verkalkingsremmers en -stimulatoren, dood van vasculaire gladde spiercellen (VSMC) en oxidatieve stress: zijn ze een vriend of een vijand ? Verder belicht dit overzicht voedingsadditieven en een gerichte, lokale aanpak als alternatieve strategieën om verkalking van arteriële media tegen te gaan. Het pad effenen voor de ontwikkeling van effectieve en preciezere therapeutische benaderingen zonder osseuze bijwerkingen te veroorzaken, is cruciaal voor deze veel voorkomende en dodelijke ziekte.

Trefwoorden

arteriële verkalking; botmetabolisme; celdood; oxidatieve stress; chronische nierziekte; fenotypische overgang; voeding; vasculaire therapie

Klik hier om de effecten van Cistanche op de nieren te bekijken

Invoering

Genoeg is zo goed als een feest. Een waargebeurd verhaal over mineralisatieprocessen in het menselijk lichaam. Mineralisatie van botten en tanden is essentieel voor hun hardheid en sterkte, terwijl ongecontroleerde mineralisatie kan leiden tot ectopische verkalkingen op plaatsen buiten het skelet, zoals slagaders en hartkleppen. De pathologische opbouw van calciumfosfaatkristallen in het cardiovasculaire systeem vindt plaats op vier verschillende plaatsen: (i) atherosclerotische plaques of arteriële intima-verkalking, (ii) medialaag van de vaatwand of arteriële media-verkalking, ook bekend als Mönckeberg's arteriosclerose, (iii) ) hartkleppen of klepverkalking en (iv) kleine bloedvaten in de huid of calciphylaxis. De focus van dit artikel zal liggen op verkalking van de arteriële media, maar we verwijzen naar uitstekende recensies over de therapeutische behandeling van de andere soorten cardiovasculaire verkalking [1-3]. Oudere patiënten en patiënten die lijden aan dysmetabolische toestanden, waaronder diabetes en chronische nierziekte (CKD), met of zonder de aanwezigheid van osteoporose, lopen een hoog risico om verkalking van de arteriële media te ontwikkelen. Bovendien zijn verschillende genetisch gemedieerde arteriële aandoeningen beschreven als mogelijke initiatoren van arteriële mediacalcificatie, waaronder pseudoxanthoma elasticum (PXE), arteriële calcificatie veroorzaakt door CD73-deficiëntie (ACDC), gegeneraliseerde arteriële calcificatie van de zuigelingentijd (GACI) en het syndroom van Keutel [4, 5]. De aanwezigheid van arteriële verkalking vormt een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en mortaliteit door verminderde arteriële compliantie en arteriële wandstijfheid, die op zijn beurt voorafgaat aan een groot aantal ernstige cardiovasculaire gevolgen, waaronder linkerventrikelhypertrofie, diastolische disfunctie en hartfalen [6, 7].

Ondanks de significant hoge prevalentie van verkalking van arteriële media [8,9] en de enorme economische last voor zowel patiënten als de samenleving [10], is er nog steeds een gebrek aan effectieve farmacologische therapieën. De huidige antiverkalkingsbehandelingen worden geconfronteerd met een lage werkzaamheid omdat ze de verkalking van de arteriële media niet rechtstreeks aanpakken, maar zich uitsluitend richten op het corrigeren van gemeenschappelijke risicofactoren, zoals hyperfosfatemie (bijv. fosfaatbinders). Evenzo zijn deze behandelingsstrategieën beperkt tot patiëntenpopulaties met CKD, aangezien ze gericht zijn op CKD-specifieke aandoeningen die zelden worden gezien zonder het optreden van nierinsufficiëntie. Bovendien worden behandelingen tot op heden geconfronteerd met beperkte therapietrouw vanwege belangrijke gastro-intestinale bijwerkingen en verstoren ze ook het fysiologische botmetabolisme, aangezien calcificatie van arteriële media sterk lijkt op botmineralisatie [11,12]. Deze review geeft een uitgebreid overzicht van verschillende anti-calcificerende therapieën en hun impact op botvorming en werpt licht op mogelijk nieuwe doelen. Voortdurend onderzoek is van het grootste belang om efficiënte en veilige therapieën te ontwikkelen tegen verkalking in de vaatwand zonder osseuze bijwerkingen te veroorzaken, met name voor CKD-, diabetes- en osteoporosepatiënten, aangezien zij vaak al lijden aan een verminderde botkwaliteit.

Cistanche tubulosa

Een overzicht van centrale cellulaire en moleculaire mechanismen van slagader- en botmineralisatie

Arteriële verkalking lijkt op fysiologische botmineralisatie en is een compromitterende factor voor de ontwikkeling van anti-arteriële verkalkingstherapieën, aangezien CKD, osteoporotische en diabetespatiënten, die de belangrijkste doelwitten zijn, ook lijden aan een verslechterde botstatus. In deze paragraaf bespreken we de belangrijkste pathologische gebeurtenissen bij verkalking van arteriële media en deze fysiologische botmineralisatie. De nadruk wordt ook gelegd op de vraag of de recente nieuwe behandelingsstrategieën tegen verkalking van arteriële media fungeren als vriend of vijand voor fysiologische botmineralisatie.

1. Gericht op de hoge fenotypische plasticiteit in het vaatstelsel

De vaatwand bestaat uit vijf hoofdceltypen: endotheelcellen, vasculaire gladde spiercellen (VSMC's), pericyten, fibroblasten en stamcellen in bloedvaten. Verkalking van arteriële media is een celgemedieerd pathologisch proces, voornamelijk aangestuurd door VSMC's [13]. Deze afzonderlijke cellen hebben een hoge fenotypische plasticiteit om de lokale bloeddruk onder controle te houden (contractiel fenotype) en de arteriële wand te herstellen na letsel (synthetisch fenotype). Interessant is dat zowel VSMC's als osteoblasten afkomstig zijn van de mesenchymale stamcel. Met dit in gedachten hebben meerdere in vitro/preklinische studies aangetoond dat bepaalde pathologische triggers (dwz hoge calcium- en fosfaatgehaltes [14], uremische toxines [15], ontsteking en oxidatieve stress [16]) een overgang van VSMC's naar cellen met een osteo-/chondrogeen fenotype. Bovendien vertonen patiënten met arteriële mediacalcificatie zowel intramembraneuze (zonder kraakbeentussenproduct) als endochondrale (vervanging van een kraakbeentussenproduct in de botmatrix) botvorming in de medialaag van de vaatwand [17]. Vergelijkbaar met osteoblasten, geven deze getransdifferentieerde VSMC's extracellulaire matrixvesicles vrij en deponeren ze beladen met voorgevormde calciumfosfaatkristallen, enzymen, lipiden en miRNA's in hun extracellulaire matrix [18,19]. De transdifferentiatie van VSMC's naar cellen met een botvormend fenotype gaat samen met een opregulatie van osteo-/chondrogene markergenen, waaronder runt-gerelateerde transcriptiefactor 2 (Runx2), alkalische fosfatase (Alpl), uitgescheiden fosfoproteïne 1 (Spp1) en bot gamma-carboxyglutamaat eiwit 2 (Bglap2) [13]. Recente onderzoeken hebben aangetoond dat epigenetische regulator miRNA-103a en sirtuin-6, evenals een SGK1-remmer (serum- en glucocorticoïde-induceerbare kinase 1) VSMC-calcificatie voorkwamen door opwaartse regulatie van botmarkergenen te remmen Runx2 en Msh homeobox 2 (Msx2) [20-22], waarmee VSMC-transdifferentiatie naar voren wordt geschoven als een waardevol doelwit voor de behandeling van verkalking van arteriële media. Bovendien bevordert arteriële stijfheid, een bekend gevolg van verkalking van arteriële media, botachtige omschakeling van VSMC's door de nucleaire translocatie van mechanische stimulussensoren Yes-associated protein (YAP) en zijn sterk verwante transcriptionele co-activator met PDZ-binding te vergemakkelijken. motief (TAZ). Vervolgens resulteert nucleaire translocatie van YAP/TAZ in een verhoging van de mRNA-expressie van Runx2, Alpl, Spp1 en SRY-Box Transcription Factor 9 (Sox9) in de VSMC [23,24]. Een andere theorie om arteriële verkalking te blokkeren, is het op gang brengen van de VSMC-transdifferentiatie naar een adipocytenfenotype in plaats van een osteo-/chondrogeen fenotype. Adipocyten zijn ook afkomstig van mesenchymale stamcellen. Interessant is dat wordt gesuggereerd dat de adipogenese-regulator sclerostine VSMC-calcificatie stopt door de Wnt / b-catenine-signaleringscascade te onderdrukken [25]. Het is bekend dat Wnt/b-catenine-signalering in botcellen de expressie van Runx2 bevordert terwijl adipogene differentiatie wordt onderdrukt [26,27]. Gezien de opvallende overeenkomsten tussen botvormende cellen en getransdifferentieerde VSMC's, zijn de hierboven beschreven therapeutische benaderingen in verband gebracht met interferentie met botvorming [28,29]. Hoewel de mate van expressie van het osteo-/chondrogene markergen (d.w.z. Alpl, Spp1, Bglap2) in getransdifferentieerde VSMC's 40-veel lager is in vergelijking met die in osteoblasten [30]. Om deze reden is het absoluut noodzakelijk om te controleren of doseringen van deze therapieën gericht op VSMC-transdifferentiatie kunnen worden toegediend, zodat alleen verkalking in het vaatstelsel wordt beïnvloed terwijl de botmineralisatie intact blijft.

Een ander belangrijk celtype in de vaatwand zijn de endotheelcellen die ook een hoge fenotypische plasticiteit bezitten, bekend als de overgang van endotheliaal naar mesenchymaal (EndMT). Dit fenomeen verwerft endotheelcellen met meerdere differentiatiepotentialen in de richting van fibroblasten/myofibroblasten, osteoblasten/osteocyten, chondrocyten en adipocyten [31]. Meerdere in vitro en in vivo studies hebben de betrokkenheid van EndMT bij arteriële verkalking aangetoond [32-34]. EndMT wordt echter voornamelijk gereguleerd door signalering van transformerende groeifactor (TGF) / botmorfogene proteïne (BMP), die ook een cruciale rol speelt bij de differentiatie en mineralisatie van osteoblasten door transcriptie van Runx2 te bevorderen [35,36]. Het lijkt aantrekkelijk om EndMT te richten op arteriële verkalking, maar nogmaals, fysiologische botmineralisatie moet nauwlettend in de gaten worden gehouden.

Ten slotte wordt de buitenste laag van de arteriële wand, ook wel de adventitia genoemd, gehuisvest door stamcellen die zich in het bloedvat bevinden, waaronder Gli1 plus-cellen of VSMC-voorlopers. Een trigger, zoals chronisch nierfalen, kan Gli1 plus migratie naar de intima en mediale laag van de vaatwand induceren, gevolgd door osteo-/chondrogene transdifferentiatie [37]. Ook wordt gesuggereerd dat pericyten, waargenomen in alle lagen van de arteriële wand, een soort mesenchymale stamcellen zijn [38,39]. Pericytes kunnen differentiëren in osteoblasten, chondrocyten of adipocyten, afhankelijk van hun trigger [40,41]. Bovendien fungeren pericyten ook als voorlopers van macrofagen in de hersenen, waardoor ze interessante therapeutische doelen zijn voor de behandeling van arteriële verkalking, aangezien ze een 'opruiming' van calciumfosfaatkristallen in de verkalkte slagader kunnen vergemakkelijken [42,43]. Er is echter meer onderzoek nodig om de fenotypische omschakeling van bloedvatbewonende stamcellen en pericyten verder te karakteriseren, in het bijzonder over hun expressieniveaus van botachtige merkergenen versus osteoblasten, migratiestatus en mate van dominantie in het arteriële calcificatieproces in vergelijking met VSMC's en endotheelcellen.

Cistanche-supplement

2. Richten op circulerende verkalkingsremmers en -stimulatoren

Tijdens arteriële verkalking vindt ook passieve precipitatie van verzadigde serumspiegels van calcium en fosfaat plaats. Ons lichaam produceert echter verschillende verkalkingsremmers, waaronder fetuin-A, pyrofosfaat, matrix Gla-eiwit (MGP) en osteopontine om deze neerslag van calciumfosfaatkristallen te voorkomen [44]. Helaas, in de aanwezigheid van bepaalde ziektetoestanden, zoals CKD, diabetes, osteoporose of monogene vormen van arteriële verkalking, circulerende verkalkingsstimulatoren (waaronder ontstekingsmediatoren, uremische toxines, hoge fosfaat- en/of calciumspiegels, hoge glucosespiegels, oxidatieve stress factoren) de overhand nemen [44]. In de context van CKD krijgen patiënten routinematig fosfaatbinders, vitamine D-analogen en calcimimetica om de onbalans in calcium- en fosfaatserumspiegels te herstellen [45]. Wat arteriële verkalking betreft, zijn deze therapieën echter vatbaar voor lage werkzaamheid en therapietrouw en zijn ze beperkt tot CKD-patiënten, aangezien hyperfosfatemie en -calciëmie zelden worden gezien bij personen met een normale nierfunctie (osteoporosepatiënten en patiënten met monogene vormen van arteriële verkalking).

Meerdere onderzoeken hebben zich gericht op het verhogen van verkalkingsremmers om het verkalkingsproces in de vaatwand aan te pakken. Pyrofosfaat is een bekende verkalkingsremmer omdat het de opname van anorganisch fosfaat in hydroxyapatietkristallen voorkomt [46]. Aangenomen werd dat orale toediening van pyrofosfaat geen geschikte behandelingsstrategie was vanwege de hydrolyse ervan door intestinale alkalische fosfatasen. Onderzoekers hebben echter aangetoond dat suppletie van drinkwater met 0.3 mM pyrofosfaat resulteerde in een significante vermindering van weefselverkalking bij muizen die leden aan monogene vormen van arteriële/bindweefselverkalking (PXE en GACI) [47]. Bovendien lopen er klinische studies waarbij pyrofosfaat (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04868578) oraal wordt toegediend aan PXE-patiënten. Bovendien bemiddelt weefsel-niet-specifieke alkalische fosfatase (TNAP), tot expressie gebracht door verkalkte VSMC's, de hydrolyse van pyrofosfaat tot anorganisch fosfaat [48]. Onlangs heeft onze onderzoeksgroep bewijs geleverd dat de TNAP-remmer SBI-425 in staat is om door warfarine geïnduceerde verkalking van arteriële media bij ratten te remmen, wat echter gepaard ging met bijwerkingen van botmineralisatie [49]. Dit was nogal onverwacht aangezien (i) basale TNAP-niveaus 100-voudig hoger zijn in osteoblasten in vergelijking met VSMC's [50], wat suggereert dat de benodigde dosis TNAP-remmer kleine effecten zou hebben op osteoblasten en (ii) studies uitgevoerd op muizen vertoonden geen bijwerkingen op de botmineralisatie. Er moet echter op worden gewezen dat het betrouwbaarder is om het botmetabolisme bij ratten dan bij muizen te meten vanwege (i) de kleine omvang van het botgebied dat bij muizen wordt gemeten en (ii) de botstatus van ratten is nauwer verwant voor mensen [51]. Bovendien slaagde TNAP-remmer SBI-425 er niet in de ontwikkeling van ernstigere arteriële verkalkingen te stoppen in een door adenine geïnduceerd CKD-rattenmodel [52]. Interessant is dat in vitro-experimenten hebben aangetoond dat het stoppen van VSMC-verkalking gepaard gaat met een opwaartse regulatie van TNAP-activiteit, terwijl een tegengesteld effect is waargenomen tijdens osteoblastmineralisatie [50]. Bovendien reguleert TNAP slechts 50 procent van de pyrofosfaathydrolyse, wat suggereert dat andere alkalische fosfatasen mogelijk belangrijker zijn in het CKD-geïnduceerde vasculaire calcificatieproces [53].

De verkalkingsremmer fetuin-A interageert met voorgevormde calciumfosfaatmineralen waardoor calciproteïnedeeltjes ontstaan. Deze deeltjes worden via het reticulo-endotheliale systeem uit de circulatie verwijderd. Tijdens arteriële verkalking ondergaan deze calciproteïnenanodeeltjes echter een herschikking in dichter op elkaar gepakte naaldvormige deeltjes en slaan neer in de slagaders [54,55]. Bovendien zijn lage circulerende niveaus van fetuin-A gekoppeld aan hoge calcificatiescores bij CKD-patiënten die dialyse ondergaan [56]. Onlangs is een interessant medicijn SNF472 gebruikt om verkalking van de kransslagader (klinische fase 2-onderzoeken) en calciphylaxis (klinische fase 3-onderzoek) aan te pakken bij patiënten met terminale nierziekte die hemodialyse ondergaan [57-60]. SNF472 is een intraveneuze formulering van Myo-inositolhexakisfosfaat (IP6), een natuurlijk fytaatproduct. Deze verbinding is een veelbelovend therapeutisch middel omdat het zich richt op de groei en vorming van vaste calciumafzettingen (hydroxyapatiet) zonder het vrije calcium aan te tasten, waardoor het risico op hypocalciëmie wordt vermeden en een therapeutische werkzaamheid wordt uitgeoefend die onafhankelijk is van de etiologie van arteriële verkalking [61]. Een belangrijk nadeel van SNF472 is echter de korte plasmahalfwaardetijd en bescheiden potentie, die wordt omzeild door dit medicijn tijdens de hemodialysesessies via het dialyseapparaat te injecteren. Dit beperkt het gebruik van SNF472 voor CKD-patiënten stadium 3-4 die geen dialyse ondergaan maar al cardiovasculaire calcificaties ontwikkelen. Om deze reden heeft de onderzoeksgroep van Schantl et al. ontwerpt farmacologisch stabielere afgeleiden van IP6 (dwz (OEG2)2-IP4) [62]. Wat het bot betreft, werd echter een disbalans tussen osteoïdafzetting en daaropvolgende botmineralisatie waargenomen bij (OEG2)2-IP4-behandelde CKD-ratten [62]. Bovendien verminderde de hoogste intraveneuze dosering van SNF472 (600 mg) de botmineraaldichtheid bij patiënten met nierziekte in het eindstadium met verkalking van de kransslagader [63], wat nogmaals wijst op de noodzaak van voorzichtigheid met anti-arteriële verkalkingstherapieën in doelpopulaties met een reeds gecompromitteerde botstatus.

Als laatste beschrijven we de groep van vitamine K-afhankelijke verkalkingsremmers. Vitamine K is nodig voor de gamma-carboxylering of activering van MGP, groeistop-specifieke 6 (Gas6) en gla-bevattende stollingsfactoren, bijv. Protrombine [64-66]. Vitamine K-tekort is een dominant kenmerk in de CKD-populatie en dus ook een gevestigde risicofactor voor arteriële verkalking [67,68]. Vitamine K-afhankelijke gamma-carboxylering van MGP voorkomt bijvoorbeeld arteriële verkalking door de binding van BMP2 aan zijn receptor te verstoren en door deze osteo-/chondrogene transdifferentiatie van VSMC's te remmen [69]. Recente studies hebben ook aangetoond dat coagulatie een belangrijke rol kan spelen in het arteriële verkalkingsproces. Langdurige blootstelling aan eiwitgebonden uremische toxinen induceerde verkalking in de aorta van CKD-ratten en werd geassocieerd met de opwaartse regulatie van stollingsroutes (dwz extrinsieke/intrinsieke protrombine-activeringsroute) [70]. Dit kwam overeen met de resultaten van Kapustin et al., waaruit bleek dat Gla-bevattende stollingsfactoren protrombine, proteïne C en S VSMC-calcificatie remden [66]. Bovendien oefent Gas6, een andere vitamine K-afhankelijke verkalkingsremmer, zijn anti-arteriële verkalkingseffecten uit door te voorkomen dat endotheelcellen en VSMC's in apoptose gaan [71]. Het effect van celdood op vitamine K in het verkalkingsproces van de arteriële media zal in de volgende paragraaf worden besproken. Alles bij elkaar genomen zou het herstellen van de vitamine K-status bij CKD-patiënten een geldige anti-arteriële verkalkingstherapie zijn. Een recente gerandomiseerde gecontroleerde trial in meerdere centra toonde echter aan dat het staken van vitamine K-antagonisten bij hemodialysepatiënten na 18 maanden geen invloed had op de progressie van arteriële verkalking [71]. Aan de andere kant is er nog enige discussie over de vraag of het al dan niet raadzaam/effectief is om vitamine K-supplementen (in de vorm van menachinon- 4 en 7) toe te dienen aan CKD- en diabetespatiënten [72-74]. Grotere gerandomiseerde klinische onderzoeken en langere observaties zijn nodig om de anti-arteriële verkalkingseffecten van vitamine K-suppletie aan het licht te brengen.

Gestandaardiseerde Cistanche

3. Gericht op celdoodgebeurtenissen in het vaatstelsel

Naast vasculaire celtransdifferentiatie en een disbalans tussen pro- en anti-calcificerende factoren, is VSMC-dood een centraal proces in het ontstaan ​​van verkalking in het vaatstelsel. Interessant is dat VSMC-sterfte wordt versterkt bij pediatrische patiënten die hemodialyse ondergaan en dat de start van hemodialysebehandeling wordt geassocieerd met het verschuiven van het begin van arteriële verkalking, die predialyse begint, naar openlijke verkalking [75]. Ook vertoonden gekweekte menselijke VSMC's die waren blootgesteld aan serum van uremische patiënten uitgebreide VSMC-dood [76]. Van VSMC afgeleide apoptotische lichamen, verrijkt met hoge calciumconcentraties, komen vrij in de extracellulaire matrix en fungeren als een uitstekende nidus voor de afzetting van de kristallen [77,78]. Cellulair DNA komt ook vrij na VSMC-dood, waarvan is aangetoond dat het arteriële verkalking in gang zet door calciumfosfaatkristallen in de vaatwand neer te slaan [79]. Hoewel (i) Proudfoot en haar team al meer dan twintig jaar geleden suggereerden dat VSMC-sterfte significant bijdraagt ​​aan de ontwikkeling van arteriële mediacalcificatie [77,78] en (ii) Patel et al., toonden aan dat VSMC-calcificatie geassocieerd was met een 50 procent toename van apoptose terwijl de levensvatbaarheid van osteoblasten onveranderd bleef [30], er zijn nog geen effectieve behandelingen ontwikkeld die gericht zijn op VSMC-dood zonder nadelige effecten op fysiologische botvorming op te leggen. De caspase-remmer ZVAD.fmk remde bijvoorbeeld calcificatie in menselijke VSMC-knobbeltjes via anti-apoptotische effecten [77], en caspase-remming remde ook de rijping en afgifte van apoptotische lichamen [80]. Omdat caspases ook niet-apoptotische rollen vervullen die betrokken zijn bij osteogenese [81,82] en remming van pan-caspase resulteerde in significante veranderingen in de expressie van verschillende osteogene genen [81,83], effecten van deze mogelijke anti-arteriële verkalkingsbehandelingen op het niveau van het bot behoeft verder onderzoek. Naast het voorkomen van apoptotische celdood, is aangetoond dat caspaseremmers een omschakeling van apoptose naar necrose induceren [84,85]. Interessant genoeg is necrotische celdood een bekend kenmerk van atherosclerose [86–88]. Apoptotische lichamen, gekenmerkt door een behouden integriteit van hun membraan, worden snel en efficiënt gefagocyteerd. Een verminderde klaring van apoptotische lichamen resulteert echter in secundaire necrose die membraanbreuk veroorzaakt en dus lekkage van calcium en fosfaat [87,88]. Aangezien de rol van necrose bij verkalking van arteriële media nog niet duidelijk is, moet men voorzichtig zijn met het gebruik van caspaseremmers, aangezien dit kan leiden tot necrotische celdood en verkalking kan veroorzaken.

De afwezigheid van effectieve behandelingen gericht op VSMC-apoptose, zoals aangegeven door de substantieel niet-specifieke TUNEL-test (dwz apoptose-detectiemethode), waarvan wordt aangenomen dat deze DNA-schade in het algemeen detecteert en dus ook niet-apoptotische vormen van celdood detecteert [89], ondersteunt de betrokkenheid van andere typen celdood bij arteriële verkalking. Dit verdient meer aandacht, vooral omdat er de afgelopen jaren verschillende nieuwe soorten gereguleerde celdood zijn geïdentificeerd [90]. Ferroptose is een van ijzer afhankelijke vorm van gereguleerde celdood waarbij een teveel aan ijzer, voornamelijk ferro-ijzer, via de Fenton-reactie de aanmaak van vrije radicalen induceert. Dit initieert op zijn beurt de lipideperoxidatie van meervoudig onverzadigde vetzuurbevattende fosfolipiden, wat uiteindelijk resulteert in de accumulatie van toxische lipidehydroperoxiden en membraanbeschadiging [91,92]. Omdat de bijdrage van lipideperoxidatie en ferroptosis aan vaatziekten, zoals atherosclerose [93,94], maar nog niet aan verkalking van arteriële media een bekend fenomeen is, moet dit laatste worden overwogen. Van de toediening van vitamine E (dwz membraneuze lipideperoxidatieremmer) en selenium (dwz belangrijke co-factor voor glutathionperoxidase 4 die lipidehydroperoxiden ontgift) is al aangetoond dat het calcificatie remt in gekweekte VSMC's [95,96]. Bovendien heeft ijzer de neiging om te worden afgezonderd in vasculaire cellen van CKD-patiënten als gevolg van hepcidine-upregulatie, die de ijzerexporteur ferroportine afbreekt en daardoor de productie van hydroxylradicalen versnelt [97,98]. Interessant is dat hemodialysepatiënten intraveneus ijzer toegediend krijgen om hun functionele ijzertekort te verlichten, wat de cellulaire ijzersekwestratie verder bevordert. Een direct verkalkingsverzwarend effect van ijzer dat in vitro is gezien [99] onderbouwt verder de mogelijke rol van ijzersekwestratie en daaropvolgende lipideperoxidatie/ferroptose.

Het gebruik van lipofiele vliezige radicaalvangers (bijv. vitamine E en ferrostatine-1) is een mogelijke manier om lipideperoxidatie/ferroptosis aan te pakken. Het is fascinerend dat vitamine E botbeschermende functies uitoefent [100] en in een studie van Valanezhad et al., de toediening van ferrostatine-1 aan de MC3T3-E1-osteoblastcellijn, waarin ferroptose werd geïnduceerd, bevorderde osteoblastdifferentiatie [101]. Ook verzwakte de behandeling met het antidiabeticum metformine calcificerende en ferroptotische gebeurtenissen in VSMC's en ratten die een vetrijk dieet kregen [102]. Bovendien vertoont metformine stimulerende effecten op botvorming door osteoblastische differentiatie te bevorderen, gedeeltelijk via AMP-geactiveerde eiwitkinase (AMPK) signaalroute-activering [103,104]. Melatonine is eerder gepubliceerd om door hoge glucose geïnduceerde ferroptosis in osteoblasten te verminderen in een in vitro en in vivo model van diabetes mellitus type 2 via activering van de Nrf2-signaalroute [105]. Interessant is dat (i) het stimuleren van Nrf2-activiteit al is gesuggereerd om arteriële verkalking te onderdrukken door VSMC-dood en osteogene transdifferentiatie te reguleren [106], (ii) melatonine verzwakt verkalking van gekweekte VSMC's [107], en (iii) klinische onderzoeken die het effect van melatonine op kransslagaderverkalking loopt (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03966235 en NCT03967366). Dit, samen met het vermogen van melatonine om de botvorming te verbeteren en osteoporotische laesies te verbeteren [108-110], maakt melatonine-suppletie naar voren als een mogelijke therapeutische strategie voor arteriële verkalking met een win-winsituatie voor patiënten met een verstoord botmetabolisme.

Het voorkomen van een overmaat aan labiel redoxactief ijzer en cellulaire ijzersekwestratie kan ook gunstig zijn bij het pathologische proces van arteriële verkalking en bij een verstoord botmetabolisme. Het is bekend dat ijzerstapeling de botvorming beïnvloedt door de proliferatie en differentiatie van osteoblasten te remmen en osteoclastdifferentiatie te vergemakkelijken [111,112]. Behandeling met lactoferrine, een ijzerchelator, verbeterde botvorming en verminderde botresorptie [113]. Er is echter controversieel gepubliceerd dat ijzer arteriële verkalking in de vaatwand van CKD-geïnduceerde ratten onderdrukt door osteo-/chondrogene transdifferentiatie van VSMC's te voorkomen en de door CKD geïnduceerde verhoogde expressie van de fosfaattransporter Pit te onderdrukken-1 [114]. Dit kan verband houden met het feit dat ijzersuppletie bij CKD-patiënten in eerste instantie hun functionele ijzertekort herstelt en daarmee verdere achteruitgang van de nierfunctie voorkomt: onze onderzoeksgroep toonde aan dat de opname van ijzer in de darm bij CKD-ratten de arteriële verkalking aanzienlijk verminderde in combinatie met betere behoud van de nierfunctie [115]. Figuur 1 geeft een schematisch overzicht van VSMC-doodgerelateerde processen en hun interferentie met het botmineralisatieproces.

Afbeelding 1. Het aanpakken van de dood van vasculaire gladde spiercellen (VSMC) en processen die verband houden met oxidatieve stress is een mogelijke manier om verkalking van arteriële media en het effect ervan op botmineralisatie aan te pakken. (A) Apoptose, een caspase-afhankelijk type celdood, draagt ​​bij aan de ontwikkeling van verkalking van arteriële media. Apoptotische lichamen fungeren als nucleatieplaatsen voor de afzetting van calciumfosfaatkristallen. De caspase-remmer ZVAD.fmk heeft zijn efficiëntie aangetoond bij het remmen van arteriële verkalking, maar kan nadelige effecten hebben op het botmetabolisme, aangezien caspasen ook een belangrijke rol spelen bij de fysiologische botmineralisatie. (B) Oxidatieve stress, een centraal proces in het begin van arteriële verkalking, resulteert ofwel in het genereren van reactieve zuurstofsoorten (ROS) die op hun beurt het begin van apoptose en ferroptose veroorzaken, of de opregulatie van poly (ADP-ribose) polymerase -1 (PARP-1) dat de osteogene transdifferentiatie van VSMC's stimuleert. Antioxidanten en PARP-remmers (dwz minocycline) treden arteriële verkalking op, maar versterken respectievelijk verstoren de fysiologische botmineralisatie. (C) Een mogelijke rol van lipideperoxidatie en ferroptose (dwz een door ijzer gemedieerde vorm van gereguleerde celdood) bij verkalking van arteriële media. Beide mechanismen kunnen worden aangepakt zonder bijwerkingen op het botmetabolisme te veroorzaken, aangezien metformine, vitamine E en ferrostatine-1 (Fer-1), therapeutische middelen waarvan is aangetoond dat ze ferroptosis-gebeurtenissen remmen, stimulerende effecten op botvorming vertonen. Bovendien is bekend dat de toediening van selenium VSMC-calcificatie remt, maar het is ook een belangrijke cofactor van glutathionperoxidase 4 (Gpx4), een belangrijke regulator bij ferroptose. (D) De intraveneuze (IV) injecties van ijzer bij CKD-patiënten die dialyse ondergaan en inflammatoire toestanden veroorzaken een opregulatie van hepcidine, die op zijn beurt ferroportine (dwz een belangrijke ijzerexporteur) verlaagt en intracellulaire ijzersekwestratie veroorzaakt. Aan de ene kant kan dit lipideperoxidatie en ferroptose veroorzaken, en aan de andere kant is bekend dat ijzerstapeling een verstoord botmetabolisme bevordert. De opwaartse pijl geeft opregulering aan terwijl de neerwaartse pijl neerwaartse regulering aangeeft.

Cistanche-capsules

4. Richten op oxidatieve stress in het vaatstelsel

Oxidatieve stress, die tot uiting komt in de productie van reactieve zuurstofspecies (ROS), stimuleert de progressie van verkalking van de arteriële media door de VSMC-dood en de osteo-/chondrogene fenotypische omschakeling te reguleren [116], zoals gevisualiseerd in figuur 1. De preventie van oxidatieve stress kan pak dus zowel VSMC-dood als de osteo- / chondrogene transdifferentiatie van VSMC's aan. De productie van ROS wordt normaal gesproken tegengegaan door antioxidante enzymen, maar pathofysiologische omstandigheden veroorzaken een overmatige productie van deze zeer reactieve moleculen en dientengevolge een onevenwichtige ROS-homeostase [117]. Dit opent de mogelijkheid voor antioxidanttherapie om een ​​potentiële kandidaat te worden om oxidatieve stress en vervolgens arteriële verkalking tegen te gaan. Het herstellen van de balans in oxidantvorming en antioxidantcapaciteit kan ook gunstig zijn voor een verstoord botmetabolisme omdat oxidatieve stress apoptose van osteoblasten en osteocyten induceert en ten grondslag ligt aan de differentiatie van pre-osteoclasten in osteoclasten [118,119]. Terwijl verschillende natuurlijke antioxidanten uit voedingsbronnen, bijv. Quercetine [120] en diosgenine [121], of niet-voedingsbronnen, bijv. Rozemarijnzuur [122] en synthetische verbindingen (bijv. Natriumthiosulfaat [123,124] en waterstofsulfide [125] ) zowel in vitro als in vivo anti-verkalkingseigenschappen vertoonde [126], leidde toediening van andere anti-oxidatieve middelen tot controversiële effecten. Tempol verbeterde enerzijds arteriële verkalking in een CKD-rattenmodel via de reductie van ROS in een studie van Yamada et al. [127], terwijl aan de andere kant Bassi et al., een verhoogde mediale verkalking vertoonden als gevolg van tijdelijke toediening [128]. Hoewel antioxidanten de bothomeostase positief beïnvloeden door osteoblastdifferentiatie te activeren en osteoclastactiviteit te verminderen [119], moet het gebruik van antioxidanten als potentiële anticalcificatiebehandeling verder worden bestudeerd, met speciale aandacht voor de relatie met fysiologisch botmetabolisme. Bovendien wordt als reactie op oxidatieve stress en DNA-schade poly(ADP-ribose) [PAR] gesynthetiseerd door PAR-polymerasen (PARP) om DNA-herstel te bevorderen [129]. PAR, dat vrijkomt in de extracellulaire matrix, bevordert echter het pathologische arteriële calciumkationproces door de osteogene overgang van VSMC's te stimuleren [130]. Het antibioticum minocycline, een PARP-remmer, verminderde de ontwikkeling van verkalking van de arteriële media bij adenine-geïnduceerde CKD-ratten. Helaas gingen de anti-arteriële calcificatie-effecten van minocycline gepaard met een afname van de corticale dikte en de mineraaldichtheid in de botten van de lange ledematen van de dieren [131]. Inderdaad, een andere PARP-remmer, PJ34, belemmerde het osteogene metabolisme door BMP{32}}-signalering te reguleren [132].

Referenties

1. Nigwekar, SU; Thadhani, R.; Brandenburg, VM Calciphylaxis. Nieuw Engels. J Med. 2018, 378, 1704-1714. [Kruisreferentie] [PubMed]

2. Hutcheson, JD; Aikawa, E.; Merryman, WD Potentiële medicijndoelen voor verkalkte aortaklepaandoeningen. Nat. Eerw. Cardiol. 2014, 11, 218-231. [Kruisreferentie] [PubMed]

3. Akers, EJ; Nicholls, SJ; Bartolo, SLECHTE plaqueverkalking. Arteriocler. Trom. vasc. Biol. 2019, 39, 1902–1910. [Kruisreferentie] [PubMed]

4. Tölle, M.; Reshetnik, A.; Schuchardt, M.; Höhne, M.; van der Giet, M. Arteriosclerose en vasculaire verkalking: oorzaken, klinische beoordeling en therapie. EUR. J Clin. Onderzoeken 2015, 45, 976-985. [KruisRef]

5. De Vilder, EY; Vanakker, OM Van verschillende tot fenome: pathogenese, diagnose en behandeling van ectopische mineralisatiestoornissen. Wereld J. Clin. Gevallen 2015, 3, 556-574. [KruisRef]

6. Cho, IJ; Chang, HJ; Park, HP; Hij of.; Scheen, S.; Shim, CY; Hong, GR; Chung, N. Aortaverkalking wordt geassocieerd met arteriële verstijving, linkerventrikelhypertrofie en diastolische disfunctie bij oudere mannelijke patiënten met hypertensie. J. Hypertens. 2015, 33, 1633-1641. [KruisRef]

7. Sigrist, MK; Taal, MW; Bungay, P.; McIntyre, CW Progressieve vasculaire calcificatie gedurende 2 jaar wordt in verband gebracht met arteriële verstijving en verhoogde mortaliteit bij patiënten met stadium 4 en 5 chronische nierziekte. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2007, 2, 1241. [KruisRef]

8. Wang, X.-R.; Zhang, J.-J.; Xu, X.-X.; Wu, Y.-G. Prevalentie van verkalking van de kransslagader en de associatie ervan met mortaliteit, cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met chronische nierziekte: een systematische review en meta-analyse. Ren. Mislukking. 2019, 41, 244-256. [KruisRef]

9. Portier, CJ; Stavroulopoulos, A.; Roe, SD; Pointon, K.; Cassidy, MJD Detectie van verkalking van kransslagaders en perifere slagaders bij patiënten met chronische nierziekte stadia 3 en 4, met en zonder diabetes. Nefrol. Bellen. Transplantatie. 2007, 22, 3208-3213. [KruisRef]

10. Benjamin, EJ; Muntner, P.; Alonso, A.; Bittencourt, MS; Callaway, CW; Carson, AP; Chamberlain, AM; Chang, AR; Cheng, S.; Das, SR; et al. Statistieken over hartziekten en beroertes - Update 2019: een rapport van de American Heart Association. Oplage 2019, 139, e56-e528. [KruisRef]

11. Evenepoel, P.; Opdebeeck, B.; David, K.; D'Haese, PC Bone-vasculaire as bij chronische nierziekte. Adv. Chronische nierdis. 2019, 26, 472-483. [KruisRef]

12. Singh, A.; Tandon, S.; Tandon, C. Een update over vasculaire verkalking en mogelijke therapieën. mol. Biol. Rep. 2021, 48, 887-896. [KruisRef]

13. Neven, E.; De Schutter, TM; De Broe, ME; D'Haese, PC Celbiologische en fysisch-chemische aspecten van arteriële verkalking. Nier Int. 2011, 79, 1166-1177. [KruisRef]

14. Shanahan, CM; Crouthamel, MH; Kapustin, A.; Giachelli, CM Arteriële verkalking bij chronische nierziekte: sleutelrollen voor calcium en fosfaat. circ. Res. 2011, 109, 697-711. [KruisRef]

15. Opdebeeck, B.; D'Haese, PC; Verhulst, A. Moleculaire en cellulaire mechanismen die arteriële verkalking induceren door indoxylsulfaat en P-cresylsulfaat. Gifstoffen 2020, 12, 58. [CrossRef]

16. Sorokin, V.; Vickneson, K.; Kofidis, T.; Wauw, CC; Lin, XY; Foo, R.; Shanahan, CM Rol van vasculaire gladde spiercelplasticiteit en interacties bij vaatwandontsteking. Voorkant. Immunol. 2020, 11, 599415. [KruisRef]

17. Neven, E.; Dauwe, S.; De Broe, ME; D'Haese, PC; Persy, V. Endochondrale botvorming is betrokken bij verkalking van de media bij ratten en mannen. Nier Int. 2007, 72, 574-581. [KruisRef]

18. Chaturvedi, P.; Chen, NX; O'Neill, K.; McClintock, JN; Moe, SM; Janga, SC Differentiële miRNA-expressie in cellen en matrixblaasjes in vasculaire gladde spiercellen van ratten met nierziekte. PLoS ONE 2015, 10, e0131589. [KruisRef]

19. Kapustin, AN; Chatrou, ML; Drozdov, ik.; Zheng, Y.; Davidson, SM; Soong, D.; Furmanik, M.; Sanchis, P.; De Rosales, RT; Alvarez-Hernandez, D.; et al. Verkalking van vasculaire gladde spiercellen wordt gemedieerd door gereguleerde exosoomsecretie. circ. Res. 2015, 116, 1312-1323. [KruisRef]

20. Li, W.; Feng, W.; Su, X.; Luo, D.; Li, Z.; Zhou, Y.; Zhu, Y.; Zhang, M.; Chen, J.; Liu, B.; et al. SIRT6 beschermt vasculaire gladde spiercellen tegen osteogene transdifferentiatie via Runx2 bij chronische nierziekte. J Clin. Onderzoeken 2022, 132, e150051. [KruisRef]

21. Schelski, N.; Luong, TTD; Lang, F.; Pieske, B.; Voelkl, J.; Alesutan, I. SGK1-afhankelijke stimulatie van osteo-/chondrogene transdifferentiatie van vasculaire gladde spiercellen door interleukine-18. Pflug. Boog. EUR. J. Fysiol. 2019, 471, 889-899. [KruisRef]

22. Hij, L.; Xu, J.; Baai, Y.; Zhang, H.; Zhou, W.; Cheng, M.; Zhang, D.; Zhang, L.; Zhang, S. MicroRNA-103a reguleert de verkalking van vasculaire gladde spiercellen door zich te richten op runt-gerelateerde transcriptiefactor 2 in omstandigheden met een hoog fosforgehalte. Exp. Daar. Med. 2021, 22, 1036. [KruisRef]

23. Wang, L.; Chennupati, R.; Jin, YJ; Li, R.; Wang, S.; Gunther, S.; Offermanns, S. YAP/TAZ zijn vereist om osteogene differentiatie van vasculaire gladde spiercellen te onderdrukken. iScience 2020, 23, 101860. [KruisRef]

24. Van den Bergh, G.; Opdebeeck, B.; D'Haese, PC; Verhulst, A. De vicieuze cirkel van arteriële stijfheid en verkalking van arteriële media. Trends Mol. Med. 2019, 25, 1133–1146. [KruisRef]

25. De Mare, A.; Maudsley, S.; Azmi, A.; Hendrickx, JO; Opdebeeck, B.; Neven, E.; D'Haese, PC; Verhulst, A. Sclerostin als regulerend molecuul in verkalking van vasculaire media en de bot-vasculaire as. Gifstoffen 2019, 11, 428. [CrossRef]

26. Kang, S.; Bennett, CN; Gerin, ik.; Rapp, Los Angeles; Hankenson, KD; Macdougald, OA Wnt-signalering stimuleert osteoblastogenese van mesenchymale voorlopers door onderdrukking van CCAAT/versterker-bindend eiwit-alfa en peroxisoom-proliferator-geactiveerd receptor-gamma. J. Biol. Chem. 2007, 282, 14515-14524. [KruisRef]

27. Bennett, CN; Longo, KA; Wright, WS; Suva, LJ; Laan, TF; Hankenson, KD; MacDougald, OA Regulatie van osteoblastogenese en botmassa door Wnt10b. Proc. Natl. Acad. Wetenschap. VS 2005, 102, 3324-3329. [KruisRef]

28. Xiao, F.; Zhou, Y.; Liu, Y.; Xie, M.; Guo, G. Remmend effect van Sirtuin6 (SIRT6) op osteogene differentiatie van beenmergmesenchymale stamcellen. Med. Wetenschap. Monit. 2019, 25, 8412-8421. [KruisRef]

29. Zuo, B.; Zhu, J.; Li, J.; Wang, C.; Zhao, X.; Cai, G.; Li, Z.; Peng, J.; Wang, P.; Shen, C.; et al. microRNA-103a functioneert als een mechanisch gevoelig microRNA om botvorming te remmen door zich te richten op Runx2. J. Bone Miner. Res. 2015, 30, 330-345. [KruisRef]

30. Patel, JJ; Bourne, LE; Davies, BK; Arnett, TR; MacRae, VE; Wheeler-Jones, CP; Orriss, IR Verschillende calcificatieprocessen in gekweekte vasculaire gladde spiercellen en osteoblasten. Exp. Cel Res. 2019, 380, 100-113. [KruisRef]

31. Medici, D.; Kalluri, R. Endotheel-mesenchymale overgang en zijn bijdrage aan de opkomst van stamcelfenotype. Semin. Kanker Biol. 2012, 22, 379-384. [Kruisreferentie] [PubMed]

32. Wu, M.; Tang, R.-N.; Liu, H.; Pan, M.-M.; Liu, B.-C. Cinacalcet verbetert aortaverkalking bij uremische ratten door onderdrukking van endotheel-naar-mesenchymale overgang. Acta Pharmacol. Zonde. 2016, 37, 1423-1431. [Kruisreferentie] [PubMed]

33. Vasuri, F.; Valente, S.; Motta, ik.; Degiovanni, A.; Ciavarella, C.; Pasquinelli, G. ETS-gerelateerde genexpressie in gezonde femurslagaders met focale calcificaties. Voorkant. Mobiele ontwikkelaar Biol. 2021, 9, 623782. [CrossRef] [PubMed]

34. Sanchez-Duffhues, G.; Garcia de Vinuesa, A.; van de Pol, V.; Geerts, IK; de Vries, MR; Janson, SG; van Dam, H.; Lindeman, JH; Goumans, M.-J.; ten Dijke, P. Ontsteking induceert endotheel-naar-mesenchymale overgang en bevordert vasculaire calcificatie door neerwaartse regulatie van BMPR2. J Pathol. 2019, 247, 333-346. [Kruisreferentie] [PubMed]

35. Medici, D.; Potenta, S.; Kalluri, R. Transforming growth factor- 2 bevordert slak-gemedieerde endotheel-mesenchymale overgang door de convergentie van Smad-afhankelijke en Smad-onafhankelijke signalering. Biochem. J. 2011, 437, 515-520. [Kruisreferentie] [PubMed]

36. Matsubara, T.; Kida, K.; Yamaguchi, A.; Hata, K.; Ichida, F.; Meguro, H.; Aburatani, H.; Nishimura, R.; Yoneda, T. BMP2 reguleert Osterix via Msx2 en Runx2 tijdens osteoblastdifferentiatie. J. Biol. Chem. 2008, 283, 29119-29125. [Kruisreferentie] [PubMed]

37. Kramann, R.; Göttsch, C.; Wongboonsin, J.; Iwata, H.; Schneider, RK; Kuppe, C.; Kaesler, N.; Chang-Panesso, M.; Machado, FG; Gratwohl, S.; et al. Adventitiële MSC-achtige cellen zijn voorlopers van vasculaire gladde spiercellen en stimuleren vasculaire verkalking bij chronische nierziekte. Celstamcel 2016, 19, 628-642. [KruisRef]

38. Boström, K.; Watson, KE; Hoorn, S.; Wortham, C.; Herman, IM; Demer, LL Botmorfogenetische eiwitexpressie in menselijke atherosclerotische laesies. J Clin. Onderzoeken 1993, 91, 1800-1809. [KruisRef]

39. Andreeva, ER; Pugach, IM; Gordon, D.; Orekhov, AN Continu subendotheliaal netwerk gevormd door pericyte-achtige cellen in het menselijke vaatbed. Weefselcel 1998, 30, 127-135. [KruisRef]

40. Farrington-Rock, C.; Crofts, New Jersey; Doherty, MJ; Ashton, BA; Griffin-Jones, C.; Canfield, AE Chondrogenisch en adipogeen potentieel van microvasculaire pericyten. Oplage 2004, 110, 2226-2232. [KruisRef]

41. Diaz-Flores, L.; Gutiérrez, R.; Lopez-Alonso, A.; Gonzalez, R.; Varela, H. Pericytes als aanvullende bron van osteoblasten bij periosteale osteogenese. Clin. Orthop. Relatie Res. 1992, 275, 280-286. [KruisRef]

42. Thomas, WE Hersenmacrofagen: over de rol van pericyten en perivasculaire cellen. Hersenonderzoek. Rev. 1999, 31, 42-57. [KruisRef]

43. Rustenhoven, J.; Smyth, LC; Jansson, D.; Schweder, P.; Aalderink, M.; Scotter, EL; Mee, EW; Faull, RLM; Park, TI; Dragunow, M. Modellering van fysiologische en pathologische omstandigheden om pericyte-biologie in hersenfunctie en disfunctie te bestuderen. BMC Neurosci. 2018, 19, 6. [KruisRef]

44. Back, M.; Aranyi, T.; Annuleren, ML; Carracedo, M.; Conceição, N.; Leftheriotis, G.; Macrae, V.; Martin, L.; Nitschke, Y.; Pasch, A.; et al. Endogene verkalkingsremmers bij de preventie van vasculaire verkalking: een consensusverklaring van de COST Action EuroSoftCalcNet. Voorkant. cardiovasculair. Med. 2019, 5, 196. [KruisRef]

45. Eckardt, K.-U.; Kasiske, BL KDIGO klinische praktijkrichtlijn voor de diagnose, evaluatie, preventie en behandeling van chronische nierziekte-minerale en botaandoening (CKD-MBD). Nier Int. Toevoeging 2009, 76, S1-S130. [KruisRef]

46. ​​Fleisch, H.; Russell, RG; Straumann, F. Effect van pyrofosfaat op hydroxyapatiet en de implicaties ervan voor calciumhomeostase. Natuur 1966, 212, 901-903. [KruisRef]

47. Dedinszki, D.; Szeri, F.; Kozak, E.; Pomozi, V.; T˝okési, N.; Mezei, TR; Merczel, K.; Letavernier, E.; Tang, E.; Le Saux, O.; et al. Orale toediening van pyrofosfaat remt verkalking van bindweefsel. EMBO Mol. Med. 2017, 9, 1463-1470. [KruisRef]

48. Opdebeeck, B.; Orriss, IR; Neven, E.; D'Haese, PC; Verhulst, A. Extracellulaire nucleotiden reguleren arteriële verkalking door zowel onafhankelijke als afhankelijke purinerge receptorsignaleringsroutes te activeren. Int. J Mol. Wetenschap. 2020, 21, 7636. [KruisRef]

49. Opdebeeck, B.; Neven, E.; Millan, JL; Pinkerton, AB; D'Haese, PC; Verhulst, A. Farmacologische TNAP-remming remt op efficiënte wijze verkalking van arteriële media in een warfarine-rattenmodel, maar verdient zorgvuldige overweging van mogelijke fysiologische botvorming/mineralisatiestoornissen. Bone 2020, 137, 115392. [KruisRef]

50. Patel, JJ; Zhu, D.; Opdebeeck, B.; D'Haese, P.; Millan, JL; Bourne, LE; Wheeler-Jones, CPD; Arnett, TR; MacRae, VE; Orriss, IR Remming van arteriële mediale calcificatie en botmineralisatie door extracellulaire nucleotiden: hetzelfde functionele effect gemedieerd door verschillende cellulaire mechanismen. J. Cel. fysio. 2018, 233, 3230-3243. [KruisRef]

51. Allen, MR Preklinische modellen voor skeletonderzoek: hoe algemeen gebruikte soorten aspecten van menselijk bot nabootsen (of niet). Toxicol. pathol. 2017, 45, 851-854. [Kruisreferentie] [PubMed]

52. Opdebeeck, B.; Neven, E.; Millan, JL; Pinkerton, AB; D'Haese, PC; Verhulst, A. Chronische nierziekte-geïnduceerde verkalking van arteriële media bij ratten voorkomen door weefsel niet-specifieke alkalische fosfatase-substraatsuppletie in plaats van remming van het enzym. Farmacie 2021, 13, 1138. [CrossRef]

53. Villa Bellosta, R.; Wang, X.; Millan, JL; Dubyak, GR; O'Neill, WC Extracellulair pyrofosfaatmetabolisme en verkalking in vasculaire gladde spieren. Ben. J. Physiol. - Hart Circ. fysio. 2011, 301, H61-H68. [Kruisreferentie] [PubMed]

54. Heiss, A.; Duchesne, A.; Denecke, B.; Grötzinger, J.; Yamamoto, K.; René, T.; Jahnen-Dechent, W. Structurele basis van remming van verkalking door alfa 2-HS-glycoproteïne/fetuin-A. Vorming van colloïdale calciproteïnedeeltjes. J. Biol. Chem. 2003, 278, 13333-13341. [Kruisreferentie] [PubMed]

55. Heiss, A.; Eckert, T.; Aretz, A.; Richtering, W.; van Dorp, W.; Schäfer, C.; Jahnen-Dechent, W. Hiërarchische rol van Fetuin-A en zure serumeiwitten bij de vorming en stabilisatie van calciumfosfaatdeeltjes. J. Biol. Chem. 2008, 283, 14815-14825. [Kruisreferentie] [PubMed]

56. Ketteler, M.; Bongartz, P.; Westenfeld, R.; Wildberger, JE; Mahnken, AH; Bohm, R.; Metzger, T.; Wanner, C.; Jahnen-Dechent, W.; Floege, J. Associatie van lage fetuin-A (AHSG) -concentraties in serum met cardiovasculaire mortaliteit bij dialysepatiënten: een cross-sectioneel onderzoek. Lancet 2003, 361, 827-833. [KruisRef]

57. Perelló, J.; Joubert, PH; Ferrer, MD; Grachten, AZ; Sinha, S.; Salcedo, C. First-time-in-human gerandomiseerde klinische studie bij gezonde vrijwilligers en hemodialysepatiënten met SNF472, een nieuwe remmer van vasculaire calcificatie. br. J Clin. Pharmacol. 2018, 84, 2867-2876. [Kruisreferentie] [PubMed]

58. Salcedo, C.; Joubert, PH; Ferrer, MD; Grachten, AZ; Maduell, F.; Torregrosa, V.; Campistol, JM; Ojeda, R.; Perelló, J. Een gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische fase 1b-studie met SNF472 bij hemodialysepatiënten. br. J Clin. Pharmacol. 2019, 85, 796-806. [KruisRef]

59. Raggi, P.; Bellasi, A.; Bushinsky, D.; Bover, J.; Rodriguez, M.; Ketteler, M.; Sinha, S.; Salcedo, C.; Gillotti, K.; Padgett, C.; et al. Vertraging van de progressie van cardiovasculaire calcificatie met SNF472 bij patiënten die hemodialyse ondergaan. Oplage 2020, 141, 728-739. [KruisRef]

60. Sinha, S.; Gould, LJ; Nigwekar, SU; Serena, TE; Brandenburg, V.; Moe, SM; Aronoff, G.; Chatoth, Denemarken; Hymes, JL; Molenaar, S.; et al. De CALCIPHYX-studie: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, klinische fase 3-studie van SNF472 voor de behandeling van calciphylaxis. Clin. Nier J. 2021, 15, 136–144. [KruisRef]

61. Perelló, J.; Ferrer, MD; del Mar Pérez, M.; Kaesler, N.; Brandenburg, VM; Behets, GJ; D'Haese, PC; Garg, R.; Isern, B.; Goud, A.; et al. Werkingsmechanisme van SNF472, een nieuwe verkalkingsremmer voor de behandeling van vasculaire verkalking en calciphylaxis. br. J. Pharmacol. 2020, 177, 4400-4415. [KruisRef]

62. Schantl, AE; Verhulst, A.; Neven, E.; Behets, GJ; D'Haese, PC; Maillard, M.; Mordasini, D.; Phan, O.; Burnier, M.; Spaggiari, D.; et al. Remming van vasculaire calcificatie door inositolfosfaten gederivatiseerd met ethyleenglycololigomeren. Nat. gemeenschappelijk. 2020, 11, 721. [KruisRef]

63. Bushinsky, D.A.; Raggi, P.; Bover, J.; Ketteler, M.; Bellasi, A.; Rodriguez, M.; Sinha, S.; Garg, R.; Perelló, J.; Goud, A.; et al. Effecten van myo-inositolhexafosfaat (SNF472) op botmineraaldichtheid bij patiënten die hemodialyse ondergaan. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2021, 16, 736-745. [KruisRef]

64. Schurgers, LJ; Uitto, J.; Reutelingsperger, CP Vitamine K-afhankelijke carboxylering van matrix Gla-eiwit: een cruciale omschakeling om ectopische mineralisatie te beheersen. Trends Mol. Med. 2013, 19, 217-226. [KruisRef]

65. Danziger, J. Vitamine K-afhankelijke eiwitten, warfarine en vasculaire verkalking. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2008, 3, 1504-1510. [KruisRef]

66. Kapustin, AN; Schoppet, M.; Schurgers, LJ; Reynolds, JL; McNair, R.; Heiss, A.; Jahnen-Dechent, W.; Hackeng, TM; Schlieper, G.; Harrison, P.; et al. Protrombinebelasting van vasculaire gladde spiercel-afgeleide exosomen reguleert coagulatie en verkalking. Arteriocler. Trom. vasc. 2017, 37, e22-e32. [KruisRef]

67. Cranenburg, EC; Schurgers, LJ; Uiterwijk, HH; Beulens, JW; Dalmeijer, GW; Westerhuis, R.; Magdeleyns, EJ; Herfs, M.; Vermeer, C.; Laverman, GD Vitamine K-inname en -status zijn laag bij hemodialysepatiënten. Nier Int. 2012, 82, 605-610. [KruisRef]

68. Holden, RM; Morton, AR; Slinger, JS; Pavlov, A.; Dag, AG; Booth, SL Vitamine K- en D-status in stadia 3-5 chronische nierziekte. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2010, 5, 590-597. [KruisRef]

69. Malhotra, R.; Burke, MF; Martyn, T.; Shakartzi, HR; Thayer, TE; O'Rourke, C.; Li, P.; Derwall, M.; Spagnolli, E.; Kolodziej, SA; et al. Remming van botmorfogenetische eiwitsignaaltransductie voorkomt de mediale vasculaire verkalking geassocieerd met Matrix Gla-eiwitdeficiëntie. PLoS ONE 2015, 10, e0117098. [KruisRef]

70. Opdebeeck, B.; Maudsley, S.; Azmi, A.; De Mare, A.; De Leger, W.; Meijers, B.; Verhulst, A.; Evenepoel, P.; D'Haese, PC; Neven, E. Indoxyl Sulfate en p-Cresyl Sulfate bevorderen vasculaire calcificatie en associëren met glucose-intolerantie. J. Am. Soc. Nefrol. 2019, 30, 751-766. [KruisRef]

71. De Vriese, AS; Caluwe, R.; Pyfferoen, L.; De Bacquer, D.; De Boeck, K.; Delanote, J.; De Surgeloose, D.; Van Hoenacker, P.; Van Vlem, B.; Verbeke, F. Multicenter gerandomiseerde gecontroleerde studie van vitamine K-antagonistvervanging door Rivaroxaban met of zonder vitamine K2 bij hemodialysepatiënten met atriumfibrilleren: de Valkyrie-studie. J. Am. Soc. Nefrol. 2019, 31, 186–196. [KruisRef]

72. Grzejszczak, P.; Kurnatowska, I. De rol van vitamine K bij CKD: is de suppletie ervan aan te raden bij CKD-patiënten? Nier Bloeddruk. Res. 2021, 46, 523-530. [KruisRef]

73. Zwakenberg, SR; de Jong, Pennsylvania; Bartstra, JW; van Asperen, R.; Westerink, J.; de Valk, H.; Slart, RHJA; Luurtsema, G.; Wolterink, JM; de Borst, GJ; et al. Het effect van suppletie met menaquinon-7 op vasculaire verkalking bij patiënten met diabetes: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie. Ben. J Clin. Nutr. 2019, 110, 883-890. [KruisRef]

74. Bartstra, JW; Draaisma, F.; Zwakenberg, SR; Lessmann, N.; Wolterink, JM; van der Schouw, YT; de Jong, Pennsylvania; Beulens, JWJ Zes maanden vitamine K-behandeling heeft geen invloed op systemische arteriële verkalking of botmineraaldichtheid bij diabetes mellitus 2. Eur. J. Nutr. 2021, 60, 1691–1699. [KruisRef]

75. Shroff, RC; McNair, R.; Figg, N.; Schipper, JN; Schurgers, L.; Gupta, A.; Hiorns, M.; Donald, LR; Deanfield, J.; Rees, L.; et al. Dialyse versnelt mediale vasculaire calcificatie gedeeltelijk door apoptose van gladde spiercellen te activeren. Oplage 2008, 118, 1748-1757. [KruisRef]

76. Cazaña-Pérez, V.; Cidad, P.; Doneer-Correa, J.; Martín-Núñez, E.; López-López, JR; Pérez-García, MT; Giraldez, T.; NavarroGonzález, JF; Alvarez de la Rosa, D. Fenotypische modulatie van gekweekte primaire menselijke aorta vasculaire gladde spiercellen door uremisch serum. Voorkant. fysio. 2018, 9, 89. [KruisRef]

77. Proudfoot, D.; Schipper, JN; Hegyi, L.; Bennett, MR; Shanahan, CM; Weissberg, PL Apoptose reguleert in vitro de vasculaire calcificatie bij de mens: bewijs voor het initiëren van vasculaire calcificatie door apoptotische lichamen. circ. Res. 2000, 87, 1055-1062. [KruisRef]

78. Proudfoot, D.; Schipper, JN; Hegyi, L.; Farzaneh-Ver, A.; Shanahan, CM; Weissberg, PL De rol van apoptose bij het initiëren van vasculaire calcificatie. Z. Kardiol. 2001, 90, 43-46. [KruisRef]

79. Coscas, R.; Bensussan, M.; Jacob, M.-P.; Louedec, L.; Massy, ​​Z.; Sadoine, J.; Daudon, M.; Chaussain, C.; Bazin, D.; Michel, J.-B. Vrij DNA precipiteert calciumfosfaatapatietkristallen in de arteriële wand in vivo. Atherosclerose 2017, 259, 60-67. [KruisRef]

80. Zhang, J.; Riet, MC; Hannun, YA; Obeid, LM Remming van caspasen remt de afgifte van apoptotische lichamen: Bcl-2 remt de initiatie van de vorming van apoptotische lichamen bij door chemotherapeutica geïnduceerde apoptose. J. Cel Biol. 1999, 145, 99-108. [KruisRef]

81. Adamova, E.; Janeckova, E.; Kleparnik, K.; Matalova, E. Caspases en osteogene markers - In vitro screening van remmingsimpact. In Vitro Cell Dev. Biol 2016, 52, 144-148. [Kruisreferentie] [PubMed]

82. Mogi, M.; Togari, A. Activering van caspasen is vereist voor osteoblastische differentiatie. J. Biol. Chem. 2003, 278, 47477-47482. [Kruisreferentie] [PubMed]

83. Janeˇcková, E.; Bíliková, P.; Matalová, E. Osteogeen potentieel van caspasen gerelateerd aan endochondrale ossificatie. J. Histochem. Cytochem. 2017, 66, 47-58. [Kruisreferentie] [PubMed]

84. Ni, H.-M.; McGill, MR; Chao, X.; Woolbright, BL; Jaeschke, H.; Ding, W.-X. Caspase-remming voorkomt tumornecrosefactor-geïnduceerde apoptose en bevordert necrotische celdood in muizenhepatocyten in vivo en in vitro. Ben. J Pathol. 2016, 186, 2623-2636. [Kruisreferentie] [PubMed]

85. Lemaire, C.; Andréau, K.; Souvannavong, V.; Adam, A. Remming van caspase-activiteit induceert een omschakeling van apoptose naar necrose. FEBS Lett. 1998, 425, 266-270. [KruisRef]

86. Grootaert, MOJ; Moulis, M.; Roth, L.; Martinet, W.; Vindis, C.; Bennett, MR; De Meyer, GRY Vasculaire gladde spierceldood, autofagie en senescentie bij atherosclerose. cardiovasculair. Res. 2018, 114, 622-634. [KruisRef]

87. Kawtharany, L.; Bessueille, L.; Issa, H.; Hamade, E.; Zibara, K.; Magne, D. Ontsteking en microcalcificatie: een nooit eindigende vicieuze cirkel bij atherosclerose? J Vasc. Res. 2022, 1–14. [KruisRef]

88. Canet-Soulas, E.; Bessueille, L.; Mechtouff, L.; Magne, D. De ongrijpbare oorsprong van verkalking van atherosclerotische plaques. Voorkant. Mobiele ontwikkelaar Biol. 2021, 9, 622736. [KruisRef]

89. Mirzayans, R.; Murray, D. Detecteren TUNEL en andere apoptosetesten celdood in preklinische studies? Int. J Mol. Wetenschap. 2020, 21, 9090. [KruisRef]

90. Galluzzi, L.; Vitale, ik.; Aaronson, SA; Abrams, JM; Adam, D.; Agostinis, P.; Alnemri, ES; Altucci, L.; Amelio, ik.; Andrews, DW; et al. Moleculaire mechanismen van celdood: aanbevelingen van de nomenclatuurcommissie voor celdood 2018. Celdood verschilt. 2018, 25, 486-541. [KruisRef]

91. Dixon, SJ; Lemberg, KM; Lamprecht, MR; Skouta, R.; Zaitsev, EM; Gleason, CE; Patel, DN; Bauer, AJ; Cantley, AM; Yang, WS; et al. Ferroptosis: een ijzerafhankelijke vorm van niet-apoptotische celdood. Cel 2012, 149, 1060-1072. [KruisRef]

92. Dixon, SJ; Stockwell, BR De rol van ijzer en reactieve zuurstofsoorten bij celdood. Nat. Chem. Biol. 2014, 10, 9–17. [KruisRef]

93. Wu, X.; Li, Y.; Zhang, S.; Zhou, X. Ferroptosis als een nieuw therapeutisch doelwit voor hart- en vaatziekten. Theranostics 2021, 11, 3052-3059. [KruisRef]

94. Zhong, S.; Li, L.; Shen, X.; Li, Q.; Xu, W.; Wang, X.; Tao, Y.; Yin, H. Een update over lipidenoxidatie en -ontsteking bij hart- en vaatziekten. Gratis radicaal. Biol. Med. 2019, 144, 266-278. [KruisRef]

95. Jij, H.; Yang, H.; Zhu, Q.; Li, M.; Xue, J.; Jongen.; Lin, S.; Ding, F. Geavanceerde oxidatie-eiwitproducten induceren vasculaire calcificatie door osteoblastische transdifferentiatie van gladde spiercellen te bevorderen via oxidatieve stress en ERK-route. Ren. Mislukking. 2009, 31, 313-319. [KruisRef]

96. Liu, H.; Li, X.; Qin, F.; Huang, K. Selenium onderdrukt door oxidatieve stress versterkte verkalking van vasculaire gladde spiercellen door de activering van de PI3K / AKT- en ERK-signaalroutes en endoplasmatisch reticulumstress te remmen. J. Biol. inorg. Chem. 2014, 19, 375-388. [KruisRef]

97. Nakanishi, T.; Hasuike, Y.; Otaki, Y.; Kida, A.; Noguchi, H.; Kuragano, T. Hepcidine: nog een boosdoener voor complicaties bij patiënten met chronische nierziekte? Nefrol. Bellen. Transplantatie. 2011, 26, 3092-3100. [KruisRef]

98. Zon, MIJN; Zhang, M.; Chen, SL; Zhang, SP; Guo, CY; Wang, JS; Liu, X.; Miao, Y.; Yin, HJ De invloed van hyperlipidemie op de endotheliale functie van FPN1 Tek-Cre-muizen en het interventie-effect van tetramethylpyrazine. Cel. fysio. Biochem. 2018, 47, 119-128. [KruisRef]

99. Kawada, S.; Nagasawa, Y.; Kawabe, M.; Ohyama, H.; Kida, A.; Kato-Kogoe, N.; Nanami, M.; Hasuike, Y.; Kuragano, T.; Kishimoto, H.; et al. Door ijzer geïnduceerde verkalking in vasculaire gladde spiercellen van de menselijke aorta door middel van interleukine-24 (IL-24), met/zonder TNF-alfa. Wetenschap. Rep. 2018, 8, 658. [CrossRef]

100. Wong, SK; Mohamad, N.-V.; Ibrahim, NI; Kin, K.-Y.; Shuid, AN; Ima-Nirwana, S. Het moleculaire mechanisme van vitamine E als botbeschermend middel: een overzicht van het huidige bewijs. Int. J Mol. Wetenschap. 2019, 20, 1453. [KruisRef]

101. Valanezhad, A.; Odatsu, T.; Abe, S.; Watanabe, I. Botvormingsvermogen en verbetering van de levensvatbaarheid van cellen van MC3T3-E1-cellen door ferrostatine-1 een ferroptoseremmer van kankercellen. Int. J Mol. Wetenschap. 2021, 22, 12259. [KruisRef]

102. Ma, W.-Q.; Zon, X.-J.; Zhu, Y.; Liu, N.-F. Metformine vermindert hyperlipidemie-geassocieerde vasculaire calcificatie door anti-ferroptotische effecten. Gratis radicaal. Biol. Med. 2021, 165, 229-242. [KruisRef]

103. Cortizo, AM; Sedlinsky, C.; McCarthy, AD; Blanco, A.; Schurman, L. Osteogene werking van het antidiabeticum metformine op osteoblasten in kweek. EUR. J. Pharmacol. 2006, 536, 38-46. [KruisRef]

104. Jiating, L.; Buyun, J.; Yinchang, Z. De rol van metformine bij de differentiatie van osteoblasten bij diabetes type 2. BioMed Res. Int. 2019, 2019, 9203934. [KruisRef]

105. Ma, H.; Wang, X.; Zhang, W.; Li, H.; Zhao, W.; Zon, J.; Yang, M. Melatonine onderdrukt ferroptosis geïnduceerd door hoge glucose via activering van de Nrf2 / HO {2}}-signaleringsroute bij type 2 diabetische osteoporose. Oxide. Med. Cel. langev. 2020, 2020, 9067610. [KruisRef]

106. Jin, D.; Lin, L.; Xie, Y.; Jia, M.; Qiu, H.; Xun, K. NRF2-onderdrukte vasculaire verkalking door de antioxidantroute bij chronische nierziekte te reguleren. FASEB J. 2022, 36, e22098. [KruisRef]

107. Chen, WR; Zhou, YJ; Yang, JQ; Liu, F.; Wu, XP; Sha, Y. Melatonine verzwakt de calciumafzetting van vasculaire gladde spiercellen door mitochondriale fusie en mitofagie te activeren via een AMPK/OPA1-signaleringsroute. Oxide. Med. Cel. langev. 2020, 2020, 5298483. [KruisRef]

108. Xu, L.; Zhang, L.; Wang, Z.; Li, C.; Li, S.; Li, L.; ventilator, Q.; Zheng, L. Melatonine onderdrukt oestrogeentekort-geïnduceerde osteoporose en bevordert osteoblastogenese door het NLRP3-inflammasoom te inactiveren. Kalk. Weefsel Int. 2018, 103, 400-410. [Kruisreferentie] [PubMed]

109. Da, W.; Tao, L.; Wen, K.; Tao, Z.; Wang, S.; Zhu, Y. Beschermende rol van melatonine tegen botverlies na de menopauze via verbetering van de citraatsecretie door osteoblasten. Voorkant. Pharmacol. 2020, 11, 667. [CrossRef] [PubMed]

110. MacDonald, IJ; Tsai, H.-C.; Chang, A.-C.; Huang, C.-C.; Yang, S.-F.; Tang, C.-H. Melatonine remt osteoclastogenese en osteolytische botmetastase: implicaties voor osteoporose. Int. J Mol. Wetenschap. 22, 2021, 9435. [CrossRef] [PubMed]

111. Yamasaki, K.; Hagiwara, H. Overtollig ijzer remt het metabolisme van osteoblasten. Toxicol. Lett. 2009, 191, 211-215. [KruisRef]

112. Jeney, V. Klinische impact en cellulaire mechanismen van met ijzerstapeling geassocieerd botverlies. Voorkant. Pharmacol. 2017, 8, 77. [Kruisreferentie]

113. Hou, J.-M.; Xue, Y.; Lin, Q.-M. Runderlactoferrine verbetert de botmassa en microstructuur bij ratten met ovariëctomie via de OPG/RANKL/RANK-route. Acta Pharmacol. Zonde. 2012, 33, 1277-1284. [KruisRef]

114. Seto, T.; Hamada, C.; Tomino, Y. Onderdrukkende effecten van ijzerstapeling op vasculaire calcificatie bij uremische ratten. J. Nephrol. 2014, 27, 135-142. [KruisRef]

115. Neven, E.; Corremans, R.; Vervaet, BA; Funk, F.; Walpen, S.; Behets, GJ; D'Haese, PC; Verhulst, A. Renoprotectieve effecten van sucroferri-oxyhydroxide in een rattenmodel van chronisch nierfalen. Nefrol. Bellen. Transplantatie. 2020, 35, 1689–1699. [KruisRef]

116. Toth, A.; Balogh, E.; Jeney, V. Regulering van vasculaire verkalking door reactieve zuurstofsoorten. Antioxidanten 2020, 9, 963. [CrossRef]

117. Boraldi, F.; Lofaro, FD; Quaglino, D. Apoptose in het extraossale calcificatieproces. Cellen 2021, 10, 131. [CrossRef]

118. Agidigbi, TS; Kim, C. Reactieve zuurstofsoorten in osteoclastdifferentiatie en mogelijke farmaceutische doelen van ROSMediated osteoclastziekten. Int. J Mol. Wetenschap. 2019, 20, 3576. [KruisRef]

119. Domazetovic, V.; Marcucci, G.; Iantomasi, T.; Brandi, ML; Vincenzini, MT Oxidatieve stress bij botremodellering: rol van antioxidanten. Clin. Gevallen mijnwerker. Bot Metab. 2017, 14, 209-216. [KruisRef]

120. Chang, X.-Y.; Cui, L.; Wang, X.-Z.; Zhang, L.; Zhu, D.; Zhou, X.-R.; Hao, L.-R. Quercetine verzwakt vasculaire verkalking door onderdrukte oxidatieve stress bij ratten met adenine-geïnduceerde chronische nierinsufficiëntie. BioMed Res. Int. 2017, 2017, 5716204. [KruisRef]

121. Manivannan, J.; Barathkumar, TR; Sivasubramanian, J.; Arunagiri, P.; Raja, B.; Balamurugan, E. Diosgenin verzwakt vasculaire verkalking bij ratten met chronisch nierfalen. mol. Cel. Biochem. 2013, 378, 9–18. [KruisRef]

122. Ji, R.; zon, H.; Peng, J.; Moeder, X.; Bao, L.; Fu, Y.; Zhang, X.; Luo, C.; Gao, C.; Jin, Y.; et al. Rozemarijnzuur oefent een antagonistisch effect uit op vasculaire verkalking door de Nrf2-signaalroute te reguleren. Gratis radicaal. Res. 2019, 53, 187–197. [KruisRef]

123. Pasch, A.; Schaffner, T.; Huynh-Do, U.; Frey, BM; Frey, FJ; Farese, S. Natriumthiosulfaat voorkomt vasculaire calcificaties bij uremische ratten. Nier Int. 2008, 74, 1444-1453. [KruisRef]

124. Zhong, H.; Liu, F.; Dai, X.; Zhou, L.; Fu, P. Natriumthiosulfaat beschermt de gladde spiercellen van de menselijke aorta tegen osteoblastische transdifferentiatie via fosfaat op hoog niveau. Kaohsiung J. Med. Wetenschap. 2013, 29, 587-593. [KruisRef]

125. Aghagolzadeh, P.; Radpour, R.; Bachtler, M.; van Goor, H.; Smit, ER; Lister, A.; Odermatt, A.; Feelisch, M.; Pasch, A. Waterstofsulfide verzwakt verkalking van vasculaire gladde spiercellen via KEAP1/NRF2/NQO1-activering. Atherosclerose 2017, 265, 78–86. [KruisRef]

126. Chao, C.-T.; Ja, H.-Y.; Tsai, Y.-T.; Chuang, P.-H.; Yuan, T.-H.; Huang, J.-W.; Chen, H.-W. Natuurlijke en niet-natuurlijke antioxidatieve verbindingen: potentiële kandidaten voor de behandeling van vasculaire verkalking. Celdood Ontdekking. 2019, 5, 145. [KruisRef]

127. Yamada, S.; Taniguchi, M.; Tokumoto, M.; Toyonaga, J.; Fujisaki, K.; Suehiro, T.; Noguchi, H.; Iida, M.; Tsuruya, K.; Kitazono, T. De antioxidant tempol verbetert arteriële mediale verkalking bij uremische ratten: belangrijke rol van oxidatieve stress in de pathogenese van vasculaire calcificatie bij chronische nierziekte. J. Bone Miner. Res. 2012, 27, 474-485. [KruisRef]

128. Bassi, E.; Liberman, M.; Martinatti, MK; Bortolotto, Los Angeles; Laurindo, FRM Liponzuur, maar niet tempol, behoudt vasculaire compliantie en vermindert mediale verkalking in een model van elastocalcinose. Braz. J Med. Biol. Res. 2014, 47, 119-127. [KruisRef]

129. Luo, X.; Kraus, WL Over PAR met PARP: signalering van cellulaire stress via poly(ADP-ribose) en PARP-1. Genen Dev. 2012, 26, 417-432. [KruisRef]

130. Wang, C.; Xu, W.; An, J.; Liang, M.; Li, Y.; Zhang, F.; Tong, Q.; Huang, K. Poly (ADP-ribose) polymerase 1 versnelt vasculaire calcificatie door Runx2 opwaarts te reguleren. Nat. gemeenschappelijk. 2019, 10, 1203. [KruisRef]

131. Müller, KH; Hayward, R.; Rajan, R.; Whitehead, M.; Cobb, AM; Ahmad, S.; Zon, M.; Goldberg, ik.; Li, R.; Bashtanova, U.; et al. Poly (ADP-ribose) verbindt de reactie op DNA-schade en biomineralisatie. Cell Rep. 2019, 27, 3124–3138.e13. [Kruisreferentie] [PubMed]

132. Kishi, Y.; Fujihara, H.; Kawaguchi, K.; Yamada, H.; Nakayama, R.; Yamamoto, N.; Fujihara, Y.; Hamada, Y.; Satomura, K.; Masutani, M. PARP-remmer PJ34 onderdrukt osteogene differentiatie in mesenchymale stamcellen van muizen door BMP{2}}-signaalroute te moduleren. Int. J Mol. Wetenschap. 2015, 16, 24820–24838. [Kruisreferentie] [PubMed]

Astrid Van den Branden, Anja Verhulst, Patrick C. D'Haese en Britt Opdebeeck

Laboratorium voor Pathofysiologie, Departement Biomedische Wetenschappen, Universiteit Antwerpen, 2610 Antwerpen, België; astrid.vandenbranden@uantwerpen.be (AVdB);

anja.verhulst@uantwerpen.be (AV); patrick.dhaese@uantwerpen.be (PCD)