Deel één Endotheelceldisfunctie en verhoogd cardiovasculair risico bij patiënten met chronische nierziekte

Abstract

Het endotheel wordt beschouwd als de poortwachter van de vaatwand, die de vasculaire integriteit handhaaft en reguleert. Bij patiënten met een chronische nieraandoening zijn de beschermende endotheelcelfuncties aangetast als gevolg van de pro-inflammatoire, protrombotische en uremische omgeving die wordt veroorzaakt door de achteruitgang van de nierfunctie, wat bijdraagt ​​aan de toename van cardiovasculaire complicaties bij deze kwetsbare patiëntenpopulatie. In deze review bespreken we het functioneren van endotheelcellen in gezonde omstandigheden en de bijdrage van endotheelceldisfunctie aan hart- en vaatziekten. Verder vatten we de fenotypische veranderingen van het endotheel samen bij patiënten met chronische nierziekte en de relatie tussen endotheelceldisfunctie en cardiovasculair risico bij chronische nierziekte. We bekijken ook de mechanismen die ten grondslag liggen aan endotheliale veranderingen bij chronische nierziekte en overwegen mogelijke farmacologische interventies die de endotheliale gezondheid kunnen verbeteren.

Trefwoorden

atherosclerose, hart- en vaatziekten, chronische nierziekten, endotheelcellen, vasculaire stijfheid.

Klik hier om het Cistanche-supplement te kopen

VERHOOGD CARDIOVASCULAIR RISICO BIJ CHRONISCHE NIERZIEKTE

Chronische nierziekte (CKD) wordt gedefinieerd door nierbeschadiging of een verminderde nierfiltratiefunctie (glomerulaire filtratiesnelheid).<60 mL/minute per 1.73 m²) for a period beyond 3 months that affects health.1 With a global prevalence of ≈13.4%,2 CKD imposes a serious burden on our socioeconomic and healthcare system. CKD is a progressive disease, classified into stages 1 to 5 based on the reduction in kidney function (Figure 1A).1 In end-stage kidney disease (CKD stage 5: glomerular filtration rate <15 mL/minute per 1.73 m²), patients require kidney support therapy as dialysis or kidney transplantation to replace the failing kidney function.

Van belang is dat patiënten met matige tot gevorderde CKD een verhoogd cardiovasculair risico hebben in vergelijking met de algemene bevolking en patiënten met milde CKD, met een lagere geschatte glomerulaire filtratiesnelheid en hogere albuminurie geïdentificeerd als risicofactoren voor mortaliteit door alle oorzaken en cardiovasculaire mortaliteit, onafhankelijk van traditionele cardiovasculaire aandoeningen. risicofactoren.5,6 In totaal sterft 33,3 procent tot 37,1 procent van de CKD3(a/b)-patiënten en 39,9 procent van de CKD4-patiënten aan cardiovasculaire aandoeningen (CVD), vergeleken met 21,7 procent tot 26 procent van de algemene bevolking (Figuur 1B). 3 Voor patiënten met terminale nierziekte in de leeftijd van 25 tot 34 jaar is de jaarlijkse mortaliteit zelfs 500 tot 1000 keer hoger dan bij controles van vergelijkbare leeftijd met een gezonde nierfunctie en is vergelijkbaar met 85-jarigen in de algemene bevolking, wat onderstreept de hoge cardiovasculaire belasting bij CKD.6

In de algemene bevolking zijn myocardinfarct en cerebrovasculaire gebeurtenissen de belangrijkste cardiovasculaire doodsoorzaken, die ten grondslag liggen aan ≈75 procent van alle CVD-gerelateerde sterfgevallen (Figuur 1C).4 Ook bij CKD5-patiënten die worden gedialyseerd (CKD5D), blijven deze CVD-typen bestaan belangrijk aangezien ze verantwoordelijk zijn voor 45 procent (myocardinfarct) en 13 procent (cerebrovasculaire gebeurtenissen) van de sterfgevallen door cardiovasculaire oorzaken, hoewel ze met een gezamenlijke verantwoordelijkheid van ≈58 procent van alle HVZ-geassocieerde sterfgevallen minder belangrijk zijn in vergelijking met de algemene bevolking. In plaats daarvan vertonen CKD5D-patiënten een relatieve toename van plotselinge hartdood en hartfalen, verantwoordelijk voor 28 procent en 9 procent van alle CVD-gerelateerde sterfgevallen vergeleken met 2 procent en 7 procent zoals waargenomen in de algemene bevolking (Figuur 1C).4 Dit onthult een sterke toename, vooral wat betreft het risico op plotselinge hartdood bij vergevorderde CKD.4

1. Atherosclerose en myocardinfarct

De belangrijkste onderliggende oorzaak van zowel een myocardinfarct als een beroerte is atherosclerose, een door lipiden aangestuurde ontstekingsziekte van middelgrote tot grote slagaders die de ontwikkeling van atherosclerotische laesies veroorzaakt.7 Deze laesies groeien geleidelijk in de loop van de tijd en kunnen uiteindelijk de bloedstroom beperken of trombose veroorzaken door plaqueruptuur of -erosie.7,8 Patiënten met CKD3-5D vertonen een verhoogde prevalentie van subklinische atherosclerotische laesies in vergelijking met de algemene bevolking, met een grotere toename van meer gevorderde CKD-stadia na correctie voor geslacht, leeftijd en diabetes. 9,10 Bovendien vertoonden patiënten met CKD-progressie gedurende 24 maanden, vergeleken met patiënten zonder CKD-progressie, vaker ook een progressie van atherosclerotische laesies zoals gedetecteerd door echografie.10,11 Na een acuut myocardinfarct vertonen patiënten met CKD een verminderde overleving na verloop van tijd in vergelijking met niet-CKD-patiënten, met een verhoogd risico op overlijden en niet-fatale cardiale gebeurtenissen met een toenemend CKD-stadium.12

2. Plotselinge hartdood en uremische cardiomyopathie

In de algemene bevolking is coronaire hartziekte verantwoordelijk voor 80 procent van de plotselinge hartdood.13 De onevenredige toename van plotselinge hartdood bij patiënten met vergevorderde CKD suggereert verschillen in de pathofysiologie en oorzaken naarmate de nierfunctie afneemt. Linkerventrikelhypertrofie is significant geassocieerd met een verhoogd risico op plotselinge hartdood in de algemene bevolking14 en kan worden veroorzaakt door cardiale preload (intravasculaire volumeoverbelasting), cardiale afterload (drukoverbelasting) of afterload/preload-onafhankelijke factoren.15 Patiënten met CKD komen vaker voor met linkerventrikelhypertrofie, met een prevalentie tot 40 procent en zelfs 75 procent bij patiënten met CKD5D.16 Samen met cardiale fibrose is linkerventrikelhypertrofie een van de kenmerken van uremische cardiomyopathie en kan cardiale elektrische stoornissen en dodelijke hartritmestoornissen.15

Cistanche tubulosa

3. Endotheliale (cel)disfunctie als bijdrager aan cardiovasculair risico

Een belangrijke oorzaak van een verhoogd cardiovasculair risico is endotheelceldisfunctie, die een hele reeks onaangepaste veranderingen omvat in het endotheelcelfunctionele fenotype geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico. Deze term werd gesuggereerd in een uitstekend overzicht door Gimbrone et al17 om een ​​onderscheid te maken met de meer enge term "endotheliale disfunctie", die typisch is gebruikt om te verwijzen naar endotheelafwijkingen die een vermindering van de biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide en daarmee samenhangende vasculaire relaxatie teweegbrengen. Aanzienlijke endotheliale heterogeniteit bestaat in de vaatboom, bijvoorbeeld bij het vergelijken van slagaders versus aders, evenals de microvasculatuur (inclusief de grote elastische en musculaire leidingslagaders) versus de microvasculatuur (inclusief de capillairen, arteriolen en venulen) en beide endotheelceldisfunctie op macro- en microvasculair niveau draagt ​​bij aan een verhoogd cardiovasculair risico. In deze review bespreken we de bijdrage van endotheelceldysfunctie aan CVD met speciale aandacht voor patiënten met CKD. We bekijken bevindingen over moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan endotheelceldisfunctie bij CKD en bespreken de impact van farmacologische interventies.

ENDOTHELIALE CEL DYSFUNCTIE ALS BIJDRAGER AAN CARDIOVASCULAIR RISICO

1. Endotheelceldisfunctie en atherosclerotisch risico

De endotheelcellaag van het vaatstelsel vormt een semipermeabele barrière die een gereguleerde uitwisseling van vloeistoffen, moleculen en cellen mogelijk maakt en speelt een belangrijke rol bij het in stand houden van de vasculaire gezondheid (figuur 2). Macrovasculaire endotheelceldisfunctie is een vroege gebeurtenis in de ontwikkeling van atherosclerotische laesies. Aan de ene kant wordt het beïnvloed door hemodynamische factoren: in atherosclerose-resistente gebieden van de slagaders draagt ​​een laminaire bloedstroom bij aan een beschermend endotheelcelfenotype. Gebieden van de arteriële vasculatuur die vatbaar zijn voor atherosclerose worden echter blootgesteld aan een verstoorde, oscillerende bloedstroom en de bijbehorende lage tijdgemiddelde afschuifspanning, die oxidatieve stress, endotheliale fenotypische veranderingen en celjunctieveranderingen evenals endotheelcelvernieuwing induceren (zoals besproken in meer detail in de recensie van Gimbrone et al17). Bovendien dragen inflammatoire triggers zoals pro-inflammatoire cytokines, oxLDL (oxidized low-density protein) en verschillende cardiovasculaire risicofactoren zoals metabole stoornissen en roken bij aan endotheelceldisfunctie. Ook kan overmatige uitrekking van bloedvaten endotheliale permeabiliteit, ontstekingsreacties en oxidatieve stress veroorzaken.18 Gecombineerd veroorzaakt dit pro-inflammatoire signalering in endotheelcellen met een opwaartse regulatie van pro-inflammatoire cytokines (bijv. IL [interleukine]-1, IL{ {8}}), chemokines (bijv. CC-motief chemokine ligand 2) en endotheliale-leukocytadhesiemoleculen (VCAM-1 [vasculaire celadhesiemolecule 1], ICAM-1 [intercellulaire adhesiemolecule 1] , P-selectine), vermindert de endotheliale productie van atheroprotectief stikstofmonoxide en verhoogt de endotheliale permeabiliteit. Als gevolg hiervan worden inflammatoire leukocyten gerekruteerd, hechten zich aan het ontstoken endotheel en infiltreren in de vaatwand, waar ze samen met opgehoopte lipiden bijdragen aan de ontwikkeling en progressie van atherosclerotische laesies.7 Het atheroprotectieve fenotype van het endotheel wordt gereguleerd door mastertranscriptiefactoren als KLF (Kruppel-achtige factor)-2, KLF-4 en NRF (nucleaire factor erytroïde 2-gerelateerde factor)-2, terwijl NF-KB (nucleaire factor-KB ) is een belangrijke transcriptiefactor die endotheliale ontsteking aanstuurt.17 Bovendien vertonen endotheelcellen een dedifferentiatie en toegenomen heterogeniteit tijdens de progressie van atherosclerose, met ook tekenen van endotheel-naar-mesenchymale overgang. Endotheel-naar-mesenchymale overgang wordt gekenmerkt door het verwerven van mesenchymale celfuncties als ECM-productie (extracellulaire matrix) en wordt voornamelijk aangedreven door de transcriptiefactoren Snail, Slug en Twist1. De omvang ervan is in verband gebracht met de ernst van atherosclerose-plaques in menselijke slagaders,19,20 en dierstudies die de belangrijkste regulatoren van endotheliale-naar-mesenchymale overgang onderzoeken, suggereerden een belangrijke rol in plaque-progressie20 en verkalking,21 zoals in detail besproken in een uitstekend overzicht door Souilhol et al.22

Merk op dat endotheelceldisfunctie niet alleen bijdraagt ​​aan het ontstaan, de progressie en de destabilisatie van plaques met daaropvolgende plaqueruptuur, maar ook aan atherosclerotische plaque-erosie, die naar verwachting verantwoordelijk is voor een derde van de acute coronaire syndromen. Hier kan chronische laaggradige endotheliale activering door bijvoorbeeld TLR (toll-like receptor)-2 liganden in combinatie met endotheelcelapoptose en katabolisme van basismembraancomponenten endotheelcelloslating veroorzaken met daaropvolgende trombusvorming op het ontbloot gebied.8

2. Endotheelceldisfunctie en trombotisch risico

Een gezonde, functionele endotheliale laag op macro- en microvasculair niveau is cruciaal bij de regulatie van hemostase en interfereert zowel op het niveau van primaire als secundaire hemostase om ongewenste activatie van bloedplaatjes en coagulatie te voorkomen (Figuur 2). Op het niveau van primaire hemostase wekt het endotheel een sterke remming van de bloedplaatjes op door de continue secretie van stikstofmonoxide (NO) en prostacycline, waardoor de intrabloedplaatjes cGMP (cyclisch guanosine monofosfaat) en cAMP (cyclisch adenosine monofosfaat) niveaus stijgen, respectievelijk.23 Om te voorkomen activatie van bloedplaatjes door extracellulair ATP en ADP, de endotheellaag brengt CD39 en CD73 tot expressie, exonucleasen die ATP en ADP omzetten in adenosine, een bloedplaatjesremmer die door verhoging van de cAMP-niveaus van bloedplaatjes de activeringsdrempel van bloedplaatjes verhoogt.24 Bovendien stoot de endotheliale glycocalyx bloedplaatjes af door zijn negatieve lading en helpt als zodanig bij het voorkomen van adhesie van bloedplaatjes.25,26 Op het niveau van secundaire hemostase, binnen de glycocalyx, binden heparansulfaat-proteoglycanen de activiteit van ATIII (antitrombine III), een krachtige remmer van meerdere stollingsfactoren, en bevorderen deze. waaronder trombine, FIXa, FXa, FXIa en FXIIa.26,27 Bovendien brengen endotheelcellen TFPI (tissue factor pathway inhibitor) tot expressie, een serineprotease dat, zoals de naam suggereert, interfereert met door TF (tissue factor) geïnduceerde coagulatie en daardoor beperkt de activiteit van de extrinsieke route.27 Naast TFPI brengen endotheelcellen constitutief trombomoduline tot expressie, een membraangebonden eiwit dat trombine uit de bloedsomloop opvangt en na binding de affiniteit van trombine voor het antistollingsmiddel proteïne C verhoogt. Samen met proteïne S activeert proteïne C schakelt FVa en FVIIIa uit.27

Bij stoornissen in het vetmetabolisme, ontsteking, oxidatieve stress en pathofysiologische schuifspanning ontwikkelt zich endotheelceldisfunctie, gekenmerkt door een vermindering van antitrombotische en ontstekingsremmende eigenschappen en afbraak van de glycocalyx. Tegelijkertijd krijgt het disfunctionele endotheel pro-inflammatoire en protrombotische kenmerken (figuren 3 en 4).27 Als resultaat neemt de productie van NO en prostacycline af, terwijl de secretie van protrombotische en pro-inflammatoire moleculen zoals vWF (von Willebrand factor) en CC-motief chemokine ligand 2 neemt toe.27 Bovendien wordt de expressie van trombomoduline sterk neerwaarts gereguleerd bij disfunctie van endotheelcellen, wat resulteert in een neerwaartse regulatie van proteïne C-activering, terwijl de expressie van TF wordt opgereguleerd wat de activering van coagulatie bevordert.27 Reeds tijdens de vroege stadia van atherogenese, neutrofielen extracellulaire vallen zijn betrokken bij de disfunctie van endotheelcellen en voeden de trombo-inflammatoire respons.28

Al met al lopen deze protrombotische en pro-inflammatoire reacties van het disfunctionele endotheel uit de hand, waardoor een vicieuze cirkel ontstaat waarin de endotheelceldisfunctie voortschrijdt en de vasculaire integriteit verloren gaat, wat resulteert in een sterk verhoogd trombotisch risico.

3. Endotheliale disfunctie, verminderde vasorelaxatie, verhoogde vasculaire stijfheid en cardiovasculair risico

Zowel veroudering als pathofysiologische hermodellering van de vaatwand door cardiovasculaire risicofactoren (bijv. hypertensie, diabetes, nierziekte) induceert arteriële verstijving, wat de arteriële compliantie vermindert en de pulsatieve afschuiving en druk op het vaatstelsel verhoogt. Op structureel niveau wordt arteriële stijfheid gekenmerkt door afzetting van collageen en afbraak van elastine in de ECM.29 Bovendien beïnvloeden vasculaire gladde spiercellen (VSMC) en endotheliale disfunctie de vasculaire reactiviteit, met een verminderde relaxatiecapaciteit van VSMC's evenals een verminderd endotheel. -afhankelijke vasorelaxatie die bijdraagt ​​aan arteriële stijfheid. Endotheelcellen spelen een belangrijke rol bij vaatrelaxatie door NO-productie door eNOS (endotheliale NO-synthase; figuur 2), met verminderde productie en/of biologische beschikbaarheid van NO of andere vaatverwijdende stoffen die de vasculaire relaxatiecapaciteit verminderen (figuur 5).

De gouden standaard voor het kwantificeren van arteriële stijfheid is de analyse van de bloedstroomsnelheid, gemeten als pulsgolfsnelheid (PWV, geanalyseerd als carotis-femorale PWV of brachiale-enkel PWV). Als alternatief biedt de vorm van de arteriële drukgolfvorm (pulsgolfanalyse) inzicht in arteriële stijfheid door kwantificering van de augmentatie-index. Endotheliale functie in termen van vaatverwijdende reacties kan invasief of niet-invasief worden gemeten in de epicardiale kransslagaders, de perifere conduit-slagaders (analyse van flow-gemedieerde dilatatie [FMD] van de brachiale slagader als gouden standaard), of in de coronaire of perifere microvasculatuur ( figuur 6). Van perifere en coronaire endotheliale disfunctie is gerapporteerd dat ze met elkaar correleren,30,32 hoewel anderen vrij bescheiden correlaties tussen perifere en coronaire endotheliale disfunctie hebben gerapporteerd en een mogelijke weerspiegeling van verschillende pathologieën of vasculaire bedden suggereerden.33 Bovendien, terwijl PWV en de augmentatie index bleken goed te correleren, dit was niet altijd het geval voor de augmentatie-index en de "reactieve hyperemie-index" als niet-invasieve endotheliale functionele uitlezing in de periferie, mogelijk vanwege de impact van andere factoren dan de endotheliale functie op vasculaire stijfheid.34

Vasculaire stijfheid is een vroege prognostische marker van coronaire hartziekten.35 Vasculaire stijfheid verhoogt de belasting van het hart; het dwingt tot een grotere energiebehoefte voor cardiale ejectie en triggert cardiale hypertrofie.29 Aangezien verhoogde arteriële stijfheid gepaard gaat met een verminderde Windkessel-functie (dwz een vermindering van de elastische buffercapaciteit die nodig is om bloeddrukfluctuaties te dempen), legt arteriële stijfheid ook een verhoogde pulsatiliteit op de microcirculatie en verbeterde cyclische rek op endotheelcellen. Onlangs werd aangetoond dat laatstgenoemde de secretie van eiwit GAS6 (groeistop-specifiek 6) door endotheelcellen triggert met daaropvolgende pro-inflammatoire GAS6/Axl-signalering in monocyten en hun transformatie naar macrofagen en dendritische cellen. Zoals aangetoond in een muismodel van angiotensine II-geïnduceerde chronische aorta-remodellering, droeg dit toen bij aan vasculaire en nierontsteking, 36,37 en koppelde arteriële stijfheid aan verdere eindorgaanschade.

Aangezien endotheliale disfunctie een vroege gebeurtenis is bij HVZ die voorafgaat aan macrovasculaire complicaties, zijn ook endotheliale functionele analyses in termen van vasculaire tonusregulatie intensief bestudeerd voor een voorspellend vermogen van cardiovasculair risico dat verder gaat dan traditionele cardiovasculaire risicofactoren. In meerdere onderzoeken zou macro- en microvasculaire endotheliale disfunctie onafhankelijk cardiovasculaire gebeurtenissen kunnen voorspellen bij patiënten met een risico op coronaire hartziekte.31 Bijvoorbeeld, met betrekking tot endotheliale reactiviteit van de conduit-slagaders (microvasculatuur), gemiddelde tot lage endotheliale functie geregistreerd door brachiale arterie FMD werd geassocieerd met een verhoogd risico op cardiale gebeurtenissen bij patiënten met perifeer arterieel vaatlijden die vasculaire chirurgie ondergingen.38 Ook bij patiënten met chronisch hartfalen werd endotheliale disfunctie geanalyseerd door brachiale en radiale FMD geassocieerd met toekomstige cardiale gebeurtenissen of mortaliteit.39-41 Anderen toonden aan gezonde endotheliale functie geregistreerd door brachiale FMD bij ogenschijnlijk gezonde individuen om te resulteren in een significant hogere overleving gedurende een 5-jaar follow-up, zelfs na correctie voor traditionele risicofactoren.42,43 Endotheelceldisfunctie kan dus belangrijke informatie toevoegen op cardiovasculair risico naast traditionele risicofactoren.30 Merk op dat deze waarde van analyse van endotheliale disfunctie voor voorspelling van cardiovasculair risico lijkt te worden beïnvloed door het geanalyseerde patiëntencohort, aangezien anderen een voorspellingswaarde voor cardiovasculair risico voor FMD-gebaseerde analyse van endotheliale disfunctie niet konden bevestigen. in een ouder cohort, mogelijk als gevolg van verminderde arteriële compliantie (dwz het vasculaire vermogen om uit te zetten bij drukverhogingen) bij oudere proefpersonen.44 Desalniettemin rapporteerde deze studie een associatie van perifere microvasculaire endotheliale disfunctie met verhoogd cardiovasculair risico, zoals besproken in de volgende alinea nader uit.

Cistanche-poeder

4. Microvasculaire disfunctie en cardiovasculair risico

Terwijl grotere slagaders voornamelijk worden beïnvloed door atherosclerotische veranderingen, is de disfunctie van de microvasculatuur - het netwerk van arteriolen, capillairen en venulen die weefselperfusie mogelijk maken - anders. Microvasculaire disfunctie (MVD) kan zich zowel op het niveau van de coronaire microcirculatie als in de periferie ontwikkelen bij afwezigheid of aanwezigheid van obstructieve arteriële ziekte van de grotere vaten. De ontwikkeling van MVD is multifactorieel en kan het resultaat zijn van functionele of structurele veranderingen of een combinatie daarvan, afhankelijk van de onderliggende ziekte. In termen van functionele veranderingen liggen verminderde vaatverwijdende reacties - in ieder geval gedeeltelijk endotheelafhankelijk - ten grondslag aan MVD. Bovendien zijn verhogingen van de niveaus van vasoconstrictieve stoffen in combinatie met verbeterde gevoeligheid voor deze stimuli betrokken bij MVD, wat bijdraagt ​​​​aan het optreden van vasculaire spasmen. Structurele veranderingen geassocieerd met MVD omvatten luminale vernauwing van de microvasculatuur als gevolg van ongunstige vasculaire remodellering en perivasculaire fibrose; microvasculaire compressie; microvasculaire verdunning resulterend in een verlies van coherente microvasculaire bomen (capillairen, kleine arteriolen en venulen); en micro-embolisatie van atherosclerotisch en trombotisch materiaal.45-48

Wat macrovasculaire endotheliale disfunctie betreft, is ook microvasculaire endotheliale disfunctie in verband gebracht met cardiovasculair risico.49 Dit was bijvoorbeeld het geval in een populatie-gebaseerd prospectief onderzoek, waarin perifere microvasculaire endotheliale disfunctie, maar niet FMD-gemedieerde endotheliale functieanalyse van conduitarteriën - gecorreleerd met cardiovasculaire gebeurtenissen (myocardinfarct, beroerte of overlijden) bij oudere patiënten gedurende 5 jaar follow-up, zelfs buiten de belangrijkste cardiovasculaire risicofactoren van de Framingham-risicoscore.44 Langs dezelfde lijn voorspelde perifere microvasculaire endotheliale disfunctie ischemische hartziekte ziekte en presteerden zelfs beter in toekomstige cardiovasculaire risicovoorspelling bij niet-obstructieve coronaire hartziekte in vergelijking met andere risicoscores.50 Ook voorspelde retinale arteriolaire endotheliale disfunctie onafhankelijk MACE bij patiënten met of met een hoog risico op coronaire hartziekte.51

Ook over hartfalen, zowel patiënten met hartfalen met verminderde linkerventrikelejectiefractie als patiënten met hartfalen met behouden ejectiefractie aanwezig met microvasculaire disfunctie. Bij falen met een verminderde ejectiefractie van het linker ventrikel, werd analyse van de perifere microvasculaire endotheliale functie geassocieerd met een verhoogd aantal HF-gerelateerde events.52 Patiënten met hartfalen met behouden ejectiefractie vertonen zowel grote vaten als microvasculaire disfunctie.53 Bovendien vertonen een verlaging van de cardiale microvasculaire dichtheid54 evenals een toename van markers van endotheelceldisfunctie in myocardiale biopsieën, waaronder de opwaartse regulatie van endotheliale adhesiemoleculen (E-selectin, ICAM-1), pro-oxidatieve regulatoren (NOX{{ 7}}) en eNOS-ontkoppeling.55 Er is voorgesteld dat coronaire microvasculaire disfunctie bijdraagt ​​aan verstijving van de hartwand en diastolische disfunctie bij hartfalen met patiënten met behouden ejectiefractie. Of dit echter een echt causaal verband betreft of eerder een niet-causaal verband tussen coronaire microvasculaire disfunctie en hartfalen met bewaarde ejectiefractie, blijft ter discussie staan.56,57 Merk op dat coronaire microvasculaire disfunctie ook een pathofysiologische en prognostische rol kan spelen bij andere typen van CVD, waarvoor we verwijzen naar een uitstekende recente review door Del Buono et al.46

Herba Cistanche en Cistanche-extract

5. Dysfunctie van endotheelcellen en vasculaire veroudering

Endotheliale celdisfunctie met verminderde endotheliale vasodilatatiecapaciteit verhoogde ontsteking en permeabiliteit en verbeterde protrombotische eigenschappen, allemaal hierboven beschreven, is een belangrijk kenmerk van vasculaire veroudering. Endotheelceldisfunctie wordt niet alleen waargenomen in de macrocirculatie, maar draagt ​​ook bij aan microvasculaire disfunctie bij veroudering. Vaatveroudering wordt verder gekenmerkt door functionele en structurele veranderingen van de vaatwand en adventitia door processen van bijvoorbeeld ontsteking, vasculaire verkalking en ECM-remodellering, die verder bijdragen aan verhoogde vasculaire stijfheid en cardiovasculair risico.58

REFERENTIES

1. Inker LA, Astor BC, Fox CH, Isakova T, Lash JP, Peralta CA, Kurella Tamura M, Feldman HI. KDOQI US commentaar op de KDIGO klinische praktijkrichtlijn uit 2012 voor de evaluatie en het beheer van CKD. Ben J Kidney Dis. 2014;63:713-735. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.01.416

2. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, Hirst JA, O-Callaghan CA, Lasserson DS, Hobbs FDR. De wereldwijde prevalentie van chronische nierziekte - een systematische review en meta-analyse. PLoS Een. 2016;11:e0158765. doi: 10.1371/journal.pone.0158765

3. Thompson S, James M, Wiebe N, Hemmelgarn B, Manns B, Klarenbach S, Tonelli M; Alberta nierziekte netwerk. Doodsoorzaak bij patiënten met een verminderde nierfunctie. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2504–2511. doi: 10.1681/ASN.2014070714

4. Roberts MA, Polkinghorne KR, McDonald SP, Ierino FL. Seculiere trends in cardiovasculaire sterftecijfers van patiënten die dialyse ondergaan in vergelijking met de algemene bevolking. Ben J Kidney Dis. 2011; 58: 64-72. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.01.024

5. van der Velde M, Matsushita K, Coresh J, Astor BC, Woodward M, Levey A, de Jong P, Gansevoort RT, Matsushita K, Coresh J, et al; Prognoseconsortium voor chronische nierziekte. Lagere geschatte glomerulaire filtratiesnelheid en hogere albuminurie zijn geassocieerd met mortaliteit door alle oorzaken en cardiovasculaire mortaliteit. Een collaboratieve meta-analyse van populatiecohorten met een hoog risico. Nier Int. 2011;79:1341-1352. doi 10.1038/ki.2010.536

6. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Bohm M, Marx N. Hart- en vaatziekten bij chronische nierziekte: pathofysiologische inzichten en therapeutische opties. Circulatie. 2021;143:1157-1172. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.050686

7. Weber C, Noels H. Atherosclerose: huidige pathogenese en therapeutische opties. Nat Med. 2011;17:1410-1422. doi: 10.1038/nm.2538

8. Quillard T, Franck G, Mawson T, Folco E, Libby P. Mechanismen van erosie van atherosclerotische plaques. Curr Opin Lipidol. 2017;28:434-441. doi: 10.1097/MOL.0000000000000440

9. Betrui A, Martinez-Alonso M, Arcidiacono MV, Cannata-Andia J, Pascual J, Valdivielso JM, Fernández E; Onderzoekers van de NEFRONA-studie. Prevalentie van subklinische atheromatose en bijbehorende risicofactoren bij chronische nierziekte: de NEFRONA-studie. Nephrol-kiezertransplantatie. 2014;29:1415-1422. doi 10.1093/ndt/gfu038

10. Valdivielso JM, Rodríguez-Puyol D, Pascual J, Barrios C, BermúdezLópez M, Sánchez-Niño MD, Pérez-Fernández M, Ortiz A. Atherosclerose bij chronische nierziekte: meer, minder of gewoon anders?. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2019;39:1938–1966. doi: 10.1161/ATVBAHA.119.312705

11. Gracia M, Betrui A, Martinez-Alonso M, Arroyo D, Abajo M, Fernández E, Valdivielso JM; NEFRONA-onderzoekers. Voorspellers van progressie van subklinische atheromatose gedurende 2 jaar bij patiënten met verschillende stadia van CKD. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:287–296. doi: 10.2215/CJN.01240215

12. Anavekar NS, McMurray JJV, Velazquez EJ, Solomon SD, Kober L, Rouleau JL, White HD, Nordlander R, Maggioni A, Dickstein K, et al. Relatie tussen nierdisfunctie en cardiovasculaire uitkomsten na een hartinfarct. N Engl J Med. 2004;351:1285-1295. doi: 10.1056/NEJMoa041365

13. Myerburg RJ, Junttila MJ. Plotselinge hartdood veroorzaakt door coronaire hartziekte. Circulatie. 2012;125:1043-1052. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.023846

14. Haider AW, Larson MG, Benjamin EJ, Levy D. Verhoogde linkerventrikelmassa en hypertrofie gaan gepaard met een verhoogd risico op plotseling overlijden. J Am Coll Cardiool. 1998;32:1454-1459. doi: 10.1016/s0735-1097(98)00407-0

15. Glassock RJ, Pecoits-Filho R, Barberato SH. Linkerventrikelmassa bij chronische nierziekte en ESRD. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:S79-S91. doi: 10.2215/CJN.04860709

16. Middleton R, Parfrey PS, Foley RN. Linkerventrikelhypertrofie bij de nierpatiënt. J Am Soc Nephrol. 2001;12:1079-1084. doi 10.1681/ASN.V1251079

17. Gimbrone MA Jr, Garcia-Cardena G. Endotheelceldisfunctie en de pathobiologie van atherosclerose. Circ Res. 2016;118:620–636. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306301

18. Meza D, Musmacker B, Steadman E, Stransky T, Rubenstein DA, Yin W. Biomechanische responsen van endotheelcellen zijn afhankelijk van zowel vloeistofschuifspanning als trekspanning. Cel Mol Bioeng. 2019;12:311–325. doi 10.1007/s12195-019-00585-0

19. Evrard SM, Lecce L, Michelis KC, Nomura-Kitabayashi A, Pandey G, Purushothaman KR, d'Escamard V, Li JR, Hadri L, Fujitani K, et al. Endotheliale naar mesenchymale overgang is gebruikelijk bij atherosclerotische laesies en wordt geassocieerd met plaque-instabiliteit. Nat gemeenschappelijk. 2016;7:11853. doi: 10.1038/ncomms11853

20. Chen PY, Qin L, Baeyens N, Li G, Afolabi T, Budatha M, Tellides G, Schwartz MA, Simons M. Endotheel-naar-mesenchymale overgang stimuleert de progressie van atherosclerose. J Clin Invest. 2015;125:4514–4528. doi: 10.1172/JCI82719

21. Bostrom KI, Yao J, Guihard PJ, Blazquez-Medela AM, Yao Y. Endotheliale mesenchymale overgang bij verkalking van atherosclerotische laesies. Atherosclerose. 2016;253:124–127. doi 10.1016/j.atherosclerose.2016.08.046

22. Souilhol C, Harmsen MC, Evans PC, Krenning G. Endotheel-mesenchymale overgang bij atherosclerose. Cardiovasc Res. 2018;114:565–577. doi: 10.1093/cvr/cvx253

23. Mitchell JA, Ali F, Bailey L, Moreno L, Harrington LS. De rol van stikstofmonoxide en prostacycline als vasoactieve hormonen die worden afgegeven door het endotheel. Exp Fysiol. 2008;93:141-147. doi: 10.1113/expphysiol.2007.038588

24. Johnston-Cox HA, Ravid K. Adenosine en bloedplaatjes. Purinerge signaal. 2011;7:357-365. doi: 10.1007/s11302-011-9220-4

25. Born GV, Palinski W. Ongebruikelijk hoge concentraties siaalzuren op het oppervlak van vasculair endotheel. Br J Exp Pathol. 1985;66:543-549.

26. Reitsma S, Slaaf DW, Vink H, van Zandvoort MAMJ, oude Egbrink MGA. De endotheliale glycocalyx: samenstelling, functies en visualisatie. Pfugers Arch. 2007; 454: 345-359. doi 10.1007/s00424-007-0212-8

27. Yau JW, Teoh H, Verma S. Endotheelcelcontrole van trombose. BMC cardiovasculaire stoornis. 2015;15:130. doi: 10.1186/s12872-015-0124-z

28. Döring Y, Soehnlein O, Weber C. Neutrofiele extracellulaire vallen bij atherosclerose en atherotrombose. Circ Res. 2017;120:736-743. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309692

29. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Mechanismen, pathofysiologie en therapie van arteriële stijfheid. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2005;25:932-943. doi 10.1161/01.ATV.0000160548.78317.29

30. Flammer AJ, Anderson T, Celermajer DS, Creager MA, Deanfield J, Ganz P, Hamburg NM, Lüscher TF, Shechter M, Taddei S, et al. De beoordeling van de endotheliale functie: van onderzoek naar de klinische praktijk. Circulatie. 2012;126:753-767. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.093245

31. Alexander Y, Osto E, Schmidt-Trucksass A, Shechter M, Trifunovic D, Duncker DJ, Aboyans V, Back M, Badimon L, Cosentino F, et al. Endotheliale functie in de cardiovasculaire geneeskunde: een consensusdocument van de European Society of Cardiology Working Groups on Atherosclerosis and Vascular Biology, Aorta and Peripheral Vascular Diseases, Coronary Pathophysiology and Microcirculation, and Thrombosis. Cardiovasc Res. 2021;117:29-42. doi: 10.1093/cvr/cvaa085

32. Lerman A, Zeiher AM. Endotheliale functie: cardiale gebeurtenissen. Circulatie. 2005; 111: 363-368. doi 10.1161/01.CIR.0000153339.27064.14

33. Schnabel RB, Schulz A, Wild PS, Sinning CR, Wilde S, Eleftheriadis M, Herkenhoff S, Zeller T, Lubos E, Lackner KJ, et al. Niet-invasieve vasculaire functiemeting in de gemeenschap: transversale relaties en vergelijking van methoden. Circ Cardiovasc-beeldvorming. 2011;4:371-380. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.110.961557

34. Perrault R, Omelchenko A, Taylor CG, Zahradka P. Vaststelling van de uitwisselbaarheid van arteriële stijfheid maar niet endotheliale functieparameters bij gezonde personen. BMC cardiovasculaire stoornis. 2019;19:190. doi: 10.1186/s12872-019-1167-3

35. Bonarjee VVS. Arteriële stijfheid: een prognostische marker bij coronaire hartziekten. Beschikbare methoden en klinische toepassing. Front Cardiovasc Med. 2018;5:64. doi: 10.3389/fcvm.2018.00064

36. Van Beusecum JP, Barbaro NR, Smart CD, Patrick DM, Loperena R, Zhao S, de la Visitacion N, Ao M, Xiao L, Shibao CA, et al. Groeistopspecifiek-6 en Axl coördineren ontsteking en hypertensie. Circ Res. 2021;129:975-991. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.319643

37. Chen W, Van Beusecum JP, Xiao L, Patrick DM, Ao M, Zhao S, Lopez MG, Billings FT, Cavinato C, Caulk AW, et al. De rol van Axl bij ontsteking en schade aan doelorganen als gevolg van hypertensieve aorta-remodellering. Am J Physiol Hart Circ Physiol. 2022;323:H917–H933. doi: 10.1152/ajpheart.00253.2022

38. Huang AL, Silver AE, Shvenke E, Schopfer DW, Jahangir E, Titas MA, Shpilman A, Menzoian JO, Watkins MT, Raffetto JD, et al. Voorspellende waarde van reactieve hyperemie voor cardiovasculaire gebeurtenissen bij patiënten met perifere arteriële ziekte die vasculaire chirurgie ondergaan. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2007;27:2113-2119. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.147322

39. Fischer D, Rossa S, Landmesser U, Spiekermann S, Engberding N, Hornig B, Drexler H. Endotheeldisfunctie bij patiënten met chronisch hartfalen is onafhankelijk geassocieerd met een verhoogde incidentie van ziekenhuisopname, harttransplantatie of overlijden. Eur Hart J. 2005;26:65-69. doi: 10.1093/eurheartj/ehi001

40. Meyer B, Mörtl D, Strecker K, Hülsmann M, Kulemann V, Neunteufl T, Pacher R, Berger R. Flow-gemedieerde vasodilatatie voorspelt uitkomst bij patiënten met chronisch hartfalen: vergelijking met B-type natriuretisch peptide. J Am Coll Cardiool. 2005;46:1011–1018. doi 10.1016/j.jacc.2005.04.060

41. Katz SD, Hryniewicz K, Hriljac I, Balidemaj K, Dimayuga C, Hudaihed A, Yasskiy A. Vasculaire endotheliale disfunctie en mortaliteitsrisico bij een patiënt met chronisch hartfalen. Circulatie. 2005; 111: 310-314. doi 10.1161/01.CIR.0000153349.77489.CF

42. Yeboah J, Crouse JR, Hsu FC, Burke GL, Herrington DM. Brachiale flow-gemedieerde dilatatie voorspelt incidentele cardiovasculaire gebeurtenissen bij oudere volwassenen: de Cardiovascular Health Study. Circulatie. 2007;115:2390-2397. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.678276

43. Yeboah J, Folsom AR, Burke GL, Johnson C, Polak JF, Post W, Lima JA, Crouse JR, Herrington DM. Voorspellende waarde van brachiale flow-gemedieerde dilatatie voor incidentele cardiovasculaire gebeurtenissen in een populatie-gebaseerde studie: de multi-etnische studie van atherosclerose. Circulatie. 2009; 120: 502-509. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.864801

44. Lind L, Berglund L, Larsson A, Sundström J. Endotheelfunctie in weerstands- en leidingslagaders en 5-jaarlijks risico op hart- en vaatziekten. Circulatie. 2011; 123: 1545-1551. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.984047

45. Vancheri F, Longo G, Vancheri S, Henein M. Coronaire microvasculaire disfunctie. J Clin Med. 2020;9:2880. doi: 10.3390/jcm9092880

46. ​​Del Buono MG, Montone RA, Camili M, Carbone S, Narula J, Lavie CJ, Niccoli G, Crea F. Coronaire microvasculaire disfunctie over het hele spectrum van hart- en vaatziekten: JACC State-of-the-Art review. J Am Coll Cardiool. 2021;78:1352–1371. doi 10.1016/j.jacc.2021.07.042

47. Ehling J, Babickova J, Gremse F, Klinkhammer BM, Baetke S, Knuechel R, Kiessling F, Floege J, Lammers T, Boor P. Kwantitatieve micro-computertomografie beeldvorming van vasculaire disfunctie bij progressieve nierziekten. J Am Soc Nephrol. 2016;27:520-532. doi 10.1681/ASN.2015020204

48. Prommer HU, Maurer J, von Websky K, Freise C, Sommer K, Nasser H, Samapati R, Reglin B, Guimaraes P, Pries AR, et al. Chronische nierziekte veroorzaakt systemische microangiopathie, weefselhypoxie en disfunctionele angiogenese. Wetenschappelijk Rep. 2018;8:5317. doi: 10.1038/s41598-018-23663-1

49. Querfeld U, Mak RH, Pries AR. Microvasculaire ziekte bij chronische nierziekte: de basis van de ijsberg bij cardiovasculaire comorbiditeit. Clin Sci (Londen). 2020;134:1333–1356. doi 10.1042/CS20200279

50. Matsuzawa Y, Sugiyama S, Sugamura K, Nozaki T, Ohba K, Konishi M, Matsubara J, Sumida H, Kaikita K, Kojima S, et al. Digitale beoordeling van de endotheliale functie en ischemische hartziekte bij vrouwen. J Am Coll Cardiool. 2010;55:1688-1696. doi 10.1016/j.jacc.2009.10.073

51. Daar JD, Al-Fiadh AH, Amirul Islam FM, Patel SK, Burrell LM, Wong TY, Farouque O. Verminderde retinale microvasculaire functie voorspelt bijwerkingen op de lange termijn bij patiënten met hart- en vaatziekten. Cardiovasc Res. 2021;117:1949–1957. doi: 10.1093/cvr/cvaa245

52. Fujisue K, Sugiyama S, Matsuzawa Y, Akiyama E, Sugamura K, Matsubara J, Kurokawa H, Maeda H, Hirata Y, Kusaka H, ​​et al. Prognostische betekenis van perifere microvasculaire endotheliale disfunctie bij hartfalen met verminderde linkerventrikelejectiefractie. Circ J. 2015;79:2623–2631. doi: 10.1253/circa.CJ-15-0671

53. Maréchaux S, Samson R, van Belle E, Breyne J, de Monte J, Dédrie C, Chebai N, Menet A, Banfi C, Bouabdallaoui N, et al. Vasculaire en microvasculaire endotheliale functie bij hartfalen met behouden ejectiefractie. J-kaart mislukt. 2016;22:3–11. doi: 10.1016/j.cardfail.2015.09.003

54. Mohammed SF, Hussain S, Mirzoyev SA, Edwards WD, Maleszewski JJ, Redfield MM. Coronaire microvasculaire verdunning en myocardiale fibrose bij hartfalen met behouden ejectiefractie. Circulatie. 2015;131:550-559. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.009625

55. Franssen C, Chen S, Unger A, Korkmaz HI, De Keulenaer GW, Tschöpe C, Leite-Moreira AF, Musters R, Niessen HWM, Linke WA, et al. Myocardiale microvasculaire inflammatoire endotheliale activering bij hartfalen met behouden ejectiefractie. JACC Hartfalen. 2016;4:312-324. doi: 10.1016/j.jchf.2015.10.007

56. D'Amario D, Migliaro S, Borovac JA, Restivo A, Vergallo R, Galli M, Leone AM, Montone RA, Niccoli G, Aspromonte N, et al. Microvasculaire disfunctie bij hartfalen met behouden ejectiefractie. Front Physiol. 2019;10:1347. doi: 10.3389/Phys.2019.01347

57. Cornuault L, Rouault P, Duplàa C, Couffinhal T, Renault MA. Endotheliale disfunctie bij hartfalen met behouden ejectiefractie: wat zijn de experimentele bewijzen? Front Physiol. 2022;13:906272. doi: 10.3389/Phys.2022.906272

58. Harvey A, Montezano AC, Alves Lopes R, Rios F, Touyz RM. Vasculaire fibrose bij veroudering en hypertensie: moleculaire mechanismen en klinische implicaties. Kan J Cardiol. 2016;32:659–668. doi 10.1016/j.cjca.2016.02.070

Constance CFMJ Baaten, Sonja Vondenhoff, Heidi Noels